药品质量标准的制订.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十五章,药品质量标准的制订,第一节 概述,一、,制定药品质量标准的目的意义,1.,药品：,药品是指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能，并规定有适应证或者功能主治的物质。,2.,目的与意义：,全面控制药品质量，保障人民用药的安全、合理、有效。,3.,药品质量标准：,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类,（一）国家药品质量标准,1.,中华人民共和国药典,ChP,由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局（,SFDA,）颁布执行。,2.,局颁标准,由国家药典委员会编纂，由国家食品药品监督管理局并颁布执行。,（二）临床研究用药品标准（新药）,（三）暂行和试行药品标准（新药）,（四）企业标准,又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,（研究阶段）,临床研究用药品标准,新药,仿制,（试生产）,（正式生产）,暂行药品标准,试行药品标准,局颁标准,两年,两年,三、药品质量标准制定的基础,（一）文献资料的查阅及整理,（二）有关研究资料的了解,四、制订与起草说明的原则,坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则,1.,安全有效性,安全,:,毒副作用小,;,有效,:,疗效肯定,2.,先进性,赶超世界先进水平,同一药品不同标准，取高标准,符合国情,反映新技术的应用和发展,3.,针对性,注射用药,麻醉用药,4.,规范性,按国家新药审评的基本原则和要求,内服用药外用药,五、药品质量标准制订工作的长期性,1.,质量标准将伴随产品终身,2.,质量标准要不断完善和提高,3.,药品的质量标准仅在某一历史,阶段有效，而不是固定不变。,第二节 药品质量标准的 主要内容,名称、性状、鉴别、检查、含量测定,乙 酰 唑 胺,Yixian Zuo,an,Acetazolamide,C,4,H,6,N,4,O,3,S,2,222.25,名称,分子量,结构式,分子式,本品为,N-5-,（氨磺酰基）,-1,，,3,，,4-,噻二唑,-2-,基,乙酰胺。按干燥品计算，含,C,4,H,6,N,4,O,3,S,2,应为,98.0%102.0%,。,【,性状,】,本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。,本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。,熔点,本品的熔点（附录,VI,C,）为,256 261,，熔融时同时分解。,【,鉴别,】（,1,）（,2,）（,3,）,【,检查,】,【,含量测定,】,【,类别,】碳酰酐酶抑制剂,【,贮藏,】遮光，密封保存。,【,制剂,】乙酰唑胺片,一、名称,我国药典委员会和,新药审批办法,对新药命名原则规定：,1.,药品的名称,应科学、明确、简短，同类药物应用已确定的词干。不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。,2.,避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵等。,3.,药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按,WHO,编订的,国际非专利药名,（,INN,）命名的原则。,4.,中文名应与外文名相对应，音、意应对应。确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。,如：苯巴比妥（,Phenyl,barbital,或,pheno,barbital,）,多巴胺（,dopamine,）,4.,仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：,音译 如：,Morphine,吗啡,意译,音意合译 如：,Chloro,quine,氯喹,5.,对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。,如：头孢类使用统一的词干,“,cef,-,”,，,cefradine,（头孢拉定）、,cefalexin,（头孢氨苄）；,呋喃类使用统一的词干,“,Nitro,furan,-,”,，,Nitro,furan,toin,（呋喃妥因）、呋喃西林、呋喃唑酮,6.,对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的,罂粟碱,。,7.,复方制剂中含有,2,个或,2,个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。,如：氨酚待因片,8.,制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸,阿司匹林,乙酰水杨酸片,阿司匹林片,9.,某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚,通过灭菌者，应标明,。如：灭菌结晶磺胺,10.,对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。,【,性状,】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。,本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。,熔点,本品的熔点（附录,VI,C,）为,256 261,，熔融时同时分解。,二、性状,1,、外观、嗅味,（,1,）聚集状态,药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。,（,2,）色泽,药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。,（,3,）嗅味,嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。,2,、物理常数,药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。,用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。,(1),溶解度：,溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。,外观、嗅味,溶解度,允许有一定的差异，,无法定意义,（,2,）熔点,定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自,初熔,至,全熔,的一段温度。,法定测定方法：毛细管测定法，,分三种：,第一法：测定易粉碎的固体药品,第二法：测定不易粉碎的固体药品,第三法：测定凡士林或其他类似物质,3,）影响熔点测定的主要因素,a.,传温液,mp.,在,80,以下的，用水,mp.,在,80,以上的，用硅油或液体 石蜡,b.,毛细管,中性硬质玻璃管，长：,9cm,内径：,0.91.1mm,壁厚：,0.100.15mm,c.,升温速度,11.5/min,熔融同时分解,2.5 3/min,d.,温度计,0.5,刻度，且经校正,（,3,）比旋度,比旋度 具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为,左旋体、右旋体和消旋体,。在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。,（,4,）晶型,不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异，红外光谱、,X-,射线衍射,（,5,）吸收系数,吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度,摩尔吸收系数 溶液浓度,液层厚度,百分吸收系数 溶液浓度,液层厚度,（,6,）相对密度,20,液体药物密度,/,水密度,比重瓶法：供试品用量少，较常用韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体,（,7,）馏程（液体）,在标准压力下，由第,5,滴,剩,3,4ml,温度范围,纯度高的药品馏程短,纯度低的药品馏程长,（,8,）凝点,液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度,（,9,）折光率,对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。,三、鉴别,（一）一般鉴别试验,一些具有,特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子,可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。,如：,丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。,钠盐鉴别试验,（二）专属鉴别试验,某种具体药物具有的专属性反应,如：维生素,B,1,，中国药典（,2005,年版）将其专属性反应,硫色素反应作为鉴别试验。,（三）药典常用的鉴别方法,1,、化学法,包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。,优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广,缺点：专属性差,生成气体法：,尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。,呈色反应：,三氯化铁呈色反应,异羟肟酸铁反应,2,、理化常数测定法,3,、仪器分析法,UV,、,IR,、,TLC,、,HPLC,、,GC,、,PC,放射性药物 谱仪法,NMR,、,MS,、,AA,、,X-,衍射法、热分析 法、氨基酸分析法,(1)UV,法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种：,P,27,（,1,）,（,5,）,(2)IR,法,ChP,采用标准图谱对照法,USP,采用对照品法,JP,两种方法都用,BP,主要用标准图谱对照法,IR,法只能用于原料药的鉴别,(3),色谱法,四、检查,有效性,以临床疗效评价,均一性,溶出度、装量差异、,含量均匀度、生物利度等,纯度要求,杂质检查,安全性,异常毒性、降压物质、,热源、细菌内毒素、,无菌等,（一）杂质检查的内容,1,、一般杂质,2,、特殊杂质（有关物质检查）,应首选色谱法，如：,TLC,、,HPLC,、,GC,、电泳法等,（二）杂质检查方法的基本要求,方法的基本原理,专属性,灵敏度,（三）确定杂质检查及其限度的基本原则：,1,、针对性：,要检查影响药物质量的,杂质如：甲苯咪唑（,A,，,B,，,C,晶型）,2,、合理性,如：重金属、砷盐,3,、从安全有效的角度来确定杂质限度,五、含量测定,（一）常用的测定方法及其特点,1,、重量分析法,原料,2,、容量分析法,原料,3,、光谱法,制剂,UV,法 荧光法,AAS,法,4,、色谱法,原料、制剂,HPLC GC TLC,5,、其他方法：微生物检定法、酶分析法,（二）选择方法的基本原则,1,、化学原料药首选,容量分析法,2,、制剂首选,色谱法,3,、酶类药物首选,酶法,4,、一类新药应选用,原理不同的两种方法,进行对照测定。,（三）含量测定中分析方法的验证,1,、容量分析法验证的考察,（,1,）精密度：精制原料,5,份，,RSD0.2%,(2),准确度,:,精制原料一般要求回收率在,99.7,100.3%(n=5),2,、,UV,法验证的考察,（,1,）精制品,:,配成适当浓度,RSD1%(n=5),。,（,2,）制剂：回收率在,98%,102%,；高、中、低,3,种不同浓度,(80%,120%),。,（,3,）线性关系：,要求精制品的一系列浓度的,A,=0.3,0.7(n=5),r,=0.9999(n=5),方程的截距应近于零,.,3,、,HPLC,法验证的考察,（,1,）精密度：,要求,RSD,2,。,（,2,）准确度：,回收率,98,102,。,（,3,）线性范围：,n,5,7,，,r,0.999,（,4,）专属性：,考察辅料、有关物质或降解产物的干扰。,（,5,）灵敏度：,即检测限，,S/N,3,时的检测限或最小检出量。,（四）含量限度的制定,1,、根据不同的剂型,如：,VB,1,、双氯芬酸钠（双氯灭痛）,原料药,99.0%,片 剂,90.0%110.0%,注射液,93.0%107.0%,对乙酰氨基酚,注射液,95.0%,105.5%,丹皮酚磺酸钠,注射液,90.0%,110.0%,2,、根据生产的实际水平,如：盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于,99.0%,，注射液应为标示量的,95.0%105.0%,。,基因工程药物生白能（粉针）为占标示量的,85%110%,。,3,、根据主药含量的多少,主药含量大，分布均匀，要求严些,主药含量少，难以分布均匀，要求宽些,4,、根据所选方法,容量分析法,99.0%101.0%,UV,法,97.0%103.0%,HPLC 96.0%104.0%,氧瓶燃烧法,93.0%107.0%,药物稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,六、贮藏,药品稳定性试验的分类,一、影响因素试验,高温、高湿、光照环境下，考察药品各指标的变化情况。,二、加速试验,药品按上市包装，在高温、高湿度的条件下贮藏，考察各项指标的变化。于,1,，,2,，,3,，,6,月取样检测，无明显改变可进行临床研究。,三、长期试验,3,个批号连续考察,3,年，以考察药品的使用期限（有效期）。,（一）影响因素试验,此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。,供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），应摊成,5mm,厚的薄层，疏松原料药摊成,10mm,厚薄层，进行以下实验。,1.,高温试验,供试品开口置适宜的密封洁净容器中，,60,温度下放置,10,天，于第,5,天,和第,10,天,取样，按稳定性重点考察项目进行检测。,若供试品,有明显变化（如含量下降,5%,），则在,40,条件下同法进行试验。若,60,无明显变化，不再进行,40,试验。,2.,高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在,25,分别于相对湿度,90%,5%,条件下放置,10,天，于第,5,天和第,10,天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。,若吸湿增重,5%,以上，则在相对湿度,75%,5%,条件下，同法进行试验；,若吸湿增重,5%,以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。,恒湿条件,可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求：,选择,NaCl,饱和溶液,（,15.5,60,，相对湿度,75%,1%,）或,KNO,3,饱和溶液,（,25,，相对湿度,92.5%,）。,3.,强光照射试验,供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为,4500lx,500lx,的条件下放置,10,天，于第,5,天和第,10,天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。,（二）加速试验,此项试验是在,超常的条件下,进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。,供试品要求,3,批，按市售包装，在温度,40,2,、相对湿度,75%,5%,的条件下放置,6,个月。所用设备应能控制温度,2,，相对湿度,5,，并能对真实温度与湿度进行监测。,在试验期间第,1,个月、,2,个月、,3,个月、,6,个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。,在上述条件下，如,6,个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度,30,2,，相对湿度,60%,5%,的情况下（可用,NaNO,2,饱和溶液，,25,40,相对湿度,64%,61.5%,）进行加速试验，时间仍为,6,个月。,（三）长期试验,长期试验,是在接近药物的实际贮存条件,25,2,进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。,供试品要求,3,批，市售包装，在温度,25,2,、相对湿度,60%,10%,的条件下放置,12,个月,，每,3,个月取样一次，分别于,0,、,3,、,6,、,9,、,12,个月，按稳定性重点考察项目要求检测。,12,个月以后，分别于,18,个月、,24,个月、,36,个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与,0,月比较，以确定药物的有效期。,由于实测数据的分散性，一般应按,95%,可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够的数据（例如只有,18,个月），也可用统计分析以确定药物的有效期。,