药剂学药物制剂设计.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,面向,21,世纪课程教材,药剂学,第八章,药物制剂的设计,概述,设计原则,处方前研究,药物制剂设计,的主要内容,主要内容,第一节,概,述,药物有多种给药途径：,口腔及消化道,腔道,血管组织,呼吸道,皮肤给药等,药物有多种给药剂型：,气雾剂,滴鼻剂,滴眼剂,含漱剂,灌肠剂,搽剂,Which one?,药物制剂设计的目的：,根据临床用药的需要及药物理化性质,确定合适的给药途径和药物剂型,选择辅料、处方、工艺、包装,制备适合生产和临床应用的制剂产品,制剂产品,:,安全,有效,可控,药物制剂设计、开发过程,药物制剂设计的主要内容,处方前研究,(preformulation study,),1,初步配伍与稳定性研究,辅料与药物,2,处方设计与工艺优化,3,4,第二节,处方前研究,处方前研究,药物理化性质,生物药剂学性质,药理毒理学性质,一、药物的理化性质,1.,溶解度和解离常数,2.,分配系数,3.,熔点和晶型,4.,吸湿性,5.,粉体学性质,6.,稳定性,7.,辅料的相容性研究,一、药物的理化性质,1.,溶解度和解离常数,溶解度（,solubility,）,药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。,按溶解性分类药物：,高溶解性药物,低溶解性药物,剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题,一、药物的理化性质,解离常数,(pKa),弱电解质药物在溶液中的解离程度,非解离分子状态药物,易吸收,离子态药物,难吸收,Handerson-Hasselbalch,公式,弱性药物（,20%),弱酸性药物,(75%),药物制剂设计：,确定适宜的,pH,2.,分配系数,_,分配系数（,partition coefficient,，,P,）,K=Co/Cw,表观油水分配系数,P,大,易吸收（易透过生物膜）,但与吸收率不成简单的线性关系。,P,太大,不易转运（与生物膜结合较紧）,分配系数的测定,（摇瓶法）,？,常测定正辛醇油,/,水分配系数,?,正辛醇溶度参数与生物膜溶解度参数接近,21.07(J/cm,3,）,1/2,bioavailability classification system,BCS,第一类,高溶解性,高透过性,第四类,低溶解性,低透过性,第三类,高溶解性,低透过性,第二类,低溶解性,高透过性,溶解性,透过性,3.,晶型和熔点,多晶型（,polymorphism,）：,物质在结晶时受各种因素（溶剂、温度）影响，,造成分子内或分子间键合方式发生改变。,是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。,3.,晶型和熔点,药物：,稳定晶型,亚稳定晶型,无定形？,同一种物质晶型不同：,溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、,光学性质、电学性质、蒸汽压不同,多晶型确定方法：,熔点测定法,X,射线粉末衍射,红外光谱,差热分析、差热扫描热量法,核磁共振法,显微镜观察法,磁性异向仪法,拉曼光谱,熔点测定法,晶型不同引起熔点的差异。,是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。,例如无味氯霉素：,A,型,:mp91,92,；,B,型,:mp87,88,，,无定型,:mp87,88,。,熔点较高的是稳定的晶型,热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一,热分析法,测定待测物的相变（熔融、升华、晶型转变等）,和化学反应产生的特征吸热和放热峰,。,方法：,差热分析（,DTA,）：温差温度图,差示扫描量热法（,DSC),：维持能量变化,dQ/dt,对温度绘图,多晶型研究中,DTA,比,DSC,法更多用于定性。,吡二丙胺两种晶型的,DTA,热谱图,型熔点是,86,II,型熔点是,97,100,40,温度,/,温差,乐疾宁药物的晶型检测，,市售药物为,I,型，具有两个吸热峰，,经处理后的,II,型只有一个吸热峰,扑热息痛的,DSC,曲线，测得熔点为,170.5,，,170.5,扑热息痛的,DSC,曲线,无味氯霉素的,DSC,曲线,358K,(B,型,),363K,(A,型,),例题：,无味氯霉素,(,氯霉素棕榈酸酯,),，,有两种多晶型，在,DSC,曲线中可见二个吸热峰,第一个熔化吸热峰在,358K(,为,B,型,),第二个熔化吸热峰在,363K(,为,A,型,),熔化物冷却后所得结晶再测定，,仅有,358K,一个熔化吸热峰，,请说明加热熔化过程中发生的变化？,红外光谱法,用于药物多晶型的定性、定量分析,晶体结构的改变会引起红外吸收光谱的改变,吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异,测定采用石蜡糊法,避免晶型在研磨压片中发生变化。,乌拉地尔多晶型红外光谱图,X,射线衍射法,X,线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法,有单晶或粉末,X,线衍射两种。,用途：用于区别晶态与非晶态，,鉴别晶体的品种,区别混合物与化合物。,用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数，,如：原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等，,可用于不同晶型的比较,X,线粉末衍射定性分析的主要参数：,晶面间距,d,值,-,从衍射线位置测量,2,值,再经计算得出,d,值；,衍射强度比,I/I,。,图谱内相应,d,值的衍射线强度,I,与最强衍射线的,强度,I,。,(,习惯以,100,计,),的比值。,替莫唑胺多晶型,X,射线衍射图谱,无定型,显微镜观察法,能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶,等热力学动态过程。,偏光热台显微镜,（,2,）晶型转变的条件,多晶型转变因素有：,结晶药物浓度；,温度,(,骤冷、缓冷、加热,),；,压力；,溶剂,(,极性、非极性等,),；,pH,；搅拌等。,药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型：,压片、混悬剂长期存放,研磨和压缩（,咖啡因,AB,）,粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化,（阿司匹林）,药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义,（,1,）多晶型现象与药物的生物利用度,药物的多晶型不同，其生物利用度不同,.,(2,）多晶现象与剂型的物理化学稳定性,主要表现在固液分散体系，混悬剂,即多晶型药物可通过溶剂做媒介进行相转变的缘故。,（,3,）药物的多晶型与化学稳定性,如无定型青霉素,G,钾比结晶型的稳定性差得多；,维生素,B,有三种晶型，其中一种对光稳定。,（,4,）多晶型现象与粉末压片成型的性能,药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。稳定型抗张强度大。,例如将不同晶型的巴比妥,(,、,、,型,),和磺胺噻唑：,抗拉强度：巴比妥,型,型,型,磺胺噻唑,型,型,4.,吸湿性,水溶性药物和水不溶性药物？,测定,CRH,的意义？,吸湿性和药物的稳定性,5,粉体学性质,粒子形态,大小、分布、,密度、,附着性、,流动性、,润湿性和吸湿性等,测定方法？,6,.,稳定性,物理化学稳定性,影响药物稳定性的因素测定,7.,辅料的相容性,固体制剂的配伍,pH-,反应速率图,水溶液配伍研究,参见相关章节,二、药物的生物学性质,ADME,过程,二、药物的生物学性质,ADME,过程,吸收过程,决定药物进入体循环的速度和量,（延缓吸收：缓释、长效）。,分布过程,影响药物是否及时到达与疾病有关的组织器官,（特异性分布：靶向）,代谢与排泄过程,关系到药物在体内的存在时间。,（延长半衰期）,吸收的影响因素：,药物理化性质,(,溶解度、分配系数、,pKa,、晶型、粒度等）,促进难溶性药物吸收方法,（微粉化、固体分散技术、环糊精包合等）,分布速度,取决于组织器官的血液灌速度和药物与组织,器官的亲和力。,药物的代谢,肝脏的代谢和肾脏的排泄,加速药物清除,(,半衰期,),首过效应强的药物（口服生物利用度低）,制成前体药物,采用注射、舌下、直肠下部给药、经皮给药等,避免首过效应的给药途径,酶参与下完成代谢的药物,利用酶的代谢饱和现象（提高药物浓度，非线性药代动力学）,抑制肝微粒体中酶作用的药物,使其他药物代谢速率减慢，增加药理活性。,2.,药物生物利用度与药动学参数,生物利用度：速度和程度,药物动力学参数：,ka,、,t,max,，,C,max,，,AUC,绝对生物利用度：,绝,(AUC,po,AUC,iv,),100%,相对生物利用度：,相对,AUC,po,（样）,/AUC,po,（标）,100%,三、药物的药理毒理学性质,1.,毒理学资料的获得,毒理学与剂型选择,急性毒性、慢性毒性,致畸、致突变,胃刺激性药物,？,皮肤刺激性药物,？,2.,药效学,药理特性,药效特性,文献检索,期刊：,Journal of Controlled Release,International Journal of Pharmaceutics,Pharmaceutical Reaserch,Journal of Pharmaceutical Science,Eur.J Pharm.Sci.,Eur.J.Pharm.Biopharm.,Advance Drug Delivery Review,ELSEVIER,、,Springer,Internet:,1.ScienceFinder,2.ScienceDirect,3.Pubmed,4.Rxlist-the Internet Drug Index,5.Pharmacokinetcs/pharmacodynamics and,Biopharmaceutics homepage,6.Virtual Library,国内：,Cnki,vip,