医学免疫学B淋巴细胞介导的特异性免疫应答.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上页,退出,下页,返回,退出,B淋巴细胞介导的特异性免疫应答,第十三章,nhimmun,主讲人：陆春雪,南华大学医学免疫学教研室,一、B细胞对TD抗原的识别,（一）B细胞经由BCR识别抗原,第一节,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,BCR功能：,B细胞作为抗体产生细胞，其BCR特异性结合抗原，为,B细胞活化的第一信号,；,B细胞作为APC，其BCR特异性结合抗原，B细胞将加工处理的pMHC提呈给,Th细胞,使其活化，,表达CD40L,，与B细胞的CD40结合，提供B细胞的活化第二信号(协同刺激信号),BCR,对抗原的识别特点：,（,1,）不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；,（,2,）可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象；,（,3,）识别的抗原无需经,APC,的加工和处理，也无,MHC,限制性。,二、,B,细胞活化需要的信号,B,细胞活化需双信号,*BCR直接识别抗原，由Ig和Ig传递特异性识别信号,(活化信号1),*多种粘附分子对作为活化信号2（CD40-CD40L）,*CD19/CD21/CD81辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高,（一）,B,细胞活化的第一信号,1、第一活化信号由Ig/Ig传入胞内,1受体交联膜表面BCR位置及构象改变,*,Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化,*ITAM中的,酪氨酸磷酸化,*,募集活化Syk（类似ZAP-70）,BCR,复合物,2、胞内信号转导途径（同TCR）,*,磷酯酶C-(PLC-)途径,*,丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途径,3,、激活转录因子,(NF-B,、,AP-1,和,NFAT,等,),的表达,参与并调控,B,细胞激活、增殖相关基因的表达,2,、,B,细胞活化共受体的作用,CD19/CD21/CD81,以非共价键组成,B,细胞活化辅助受体,作用：,增强信号1的转导；增强,B,细胞对,Ag,刺激的敏感性1001000倍,CD19/CD21/CD81,复合物,（二）,B,细胞活化的第二信号,多种黏附分子对,其中最重要的是,CD40/CD40L,注：静息,T,细胞不表达,CD40L,，活化,T,细胞迅速表达,CD40L,（三）细胞因子的作用,IL-4,，,IL-5,IL-21,（四）,T,、,B,细胞相互作用,一方面：,B,细胞作为,APC,活化,T,细胞；,另一方面：,活化,T,细胞可提供,B,细胞活化必需的第二信号，并分泌多种,CKs,（,IL-4,，,IL-5,IL-21,等）协助,B,细胞进一步活化、增殖、分化。,三、,B,细胞的增殖和终末分化,（一）,Th,对,B,细胞的辅助方式：,TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与,Th,细胞为,B,细胞的活化提供第二活化信号,三、,B,细胞的增殖和终末分化,活化,Th-CD40L,CD40-B,（一）,B,细胞分化的抗原依赖期,B细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期,Th,与,B,细胞直接接触、,Th2,和,Tfh,释放细胞因子，促进,B,细胞增殖、分化,Th1,分泌,IL-2、IFN-,；,Th2,分泌,IL-4、5、6，,；分泌的,IL-21,促进,B,细胞增殖、分化。（主要为分泌的,CKs,辅助,B,细胞活化）,Th,辅助,B,细胞的部位：,外周淋巴器官的,T,细胞区、,生发中心,（,二）,B,细胞增殖形成生化中心：,Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制,TD-Ag,被APC捕获,（抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面）,迁至T细胞区,特异性B细胞BCR识别 特异性T细胞TCR识别,抗原构象决定基 APC表面的肽/MHC-II,T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活,Tfh,FDC,滤泡树突状细胞（follicular DC,FDC),非骨髓来源，不表达MHCII类分子，高表达Fc受体和补体受体（CR）,作用：捕获浓缩聚集抗原-B细胞识别结合,滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell,Tfh),CD4+,产生IL-21和少量IL-4,IFN-Y,作用：促进B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换。,三、B细胞在分化中心的分化成熟,1、抗原受体的,修正：,在生发中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，对BCR作修正，称为受体修正(receptor revision)。,以此消除自身应答性B细胞。,2、体细胞高频突变,(,somatic hypermutation):,次级淋巴器官生发中心的母细胞,在每次分裂中，其,IgV,区基因中大约,每1000,bp,中就有一对发生突变,，突变频率远高于其它已知体细胞（约为10,-10,bp）。,体细胞高频突变只发生在抗原刺激后，且只发生在成熟,B,细胞重排过的,V,基因上，它是造成,BCR,或抗体多样性的机制之一,。这种突变多为点突变且并非完全随机。,即：只有那些表达高亲和力抗原受体的,B,细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的,Th,辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。,3、Ig,亲和力成熟（,affinity maturation,）,4、Ig类别转换（class switching),B,细胞在,IgV,基因重排完成后，其子代,B,细胞均表达同一个,IgV,基因；但,IgC,基因的表达，在子代,B,细胞受抗原刺激增殖、成熟的过程中是可变的。可变区相同，而,Ig,类别发生变化的过程就称为,Ig,类别转换,.,很多情况下,B,细胞在增殖的同时也发生分化；,活化,B,细胞：体积增大，,mIgD,消失,（静息,B,细胞同时表达,mIgM,和,mIgD）,；,表达,IL-2、4、5,等新的细胞因子受体。,增殖中的,B,细胞又表达,IL-6、IL-10,和,IFN-,等细胞因子受体。,浆细胞的形成,浆细胞:抗体形成细胞(antibody forming cell,AFC),不表达BCR和MHCII类分子,作用：分泌特异性抗体,记忆B细胞的产生,记忆B细胞（memory B cell,Bm),作用：参与再次应答,（四）,B,细胞的终末分化,TD,抗原,APC,摄取、处理、提呈抗原,BCR,识别抗原,B,细胞表位,B/Th,间,协同刺激分子作用,Th,细胞活化,分泌,IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,、,IL-21,B,细胞活化、增殖、分化,记忆,B cell,浆细胞,IgM、IgG,类抗体,活化信号1,活化信号2,B细胞对TD抗原的初次应答,B,细胞对,TD,抗原的再次应答,TD,抗原,记忆,B cell,B cell,充当,APC,TCR-,抗原肽：,MHC-II,B7/CD28,细胞因子,活化信号1,活化信号2,活化信号1,活化信号2,Th2,细胞活化,CD40L/CD40,BCR-,抗原肽复合物,细胞因子,记忆,B cell,浆细胞,IgG、A、E,类抗体,记忆,B,细胞活化、增殖、分化,Tfh,细胞活化,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答,TI抗原分为TI-1和TI-2抗原,TI-1抗原被称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度可特异性地与BCR结合,TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应答的细胞主要是B1细胞,(一）B细胞对TI-1 Ag的应答,TI-1 Ag既与BCR结合，也与丝裂原受体结合,B细胞是否成熟均可被激活，产生低亲和力IgM型抗体,无需Th细胞辅助,无Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成,(二）B细胞对TI-2 Ag的应答,TI-2Ag多为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复表位。,适宜的mIg广泛交联激活成熟B细胞，且主要是,B1细胞,T细胞分泌细胞因子有增强B1细胞免疫应答作用,有Ig类别转换，可产生IgM、IgG抗体.,第三节 体液免疫应答的一般规律,一、初次应答：,初次用适量,Ag,免疫动物，需经一定潜伏期才会在血中出现,Ab，,其含量低，持续时间短，很快下降，该现象称初次应答。,潜伏期,：抗原刺激后、血清中能测到特异性抗体之前的一段时间。,对数期,：抗体量呈指数增长。,平台期,：血清中抗体浓度既不增高，也不减少。,下降期,：抗体合成速率小于降解速率，血清中抗体浓度慢慢下降。,抗体产生的四个阶段,潜伏期,对数生长期,平台期,下降期,二、再次应答（二次应答，免疫记忆）,若在,Ab,下降期再次以相同,Ag,免疫时，抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短，抗体含量上升，维持时间长，该现象称再次应答。,再次应答与初次应答的不同之处(,p117)：,潜伏期短：大约为初次应答的一半；,抗体浓度增加快；到达平台期快，平台高、时间长；,抗体维持时间长，下降期持久（抗体可持续存在数月或数年）；,诱发二次应答所需抗原量较少；,产生的抗体主要为,IgG;,抗体的亲和力高，且较均一（初次应答主要为低亲和力,IgM),。,再次应答需用相同抗原再次刺激,初次应答和再次应答示意图,再次应答发生的条件,TD-Ag,Bm,的存在,临床应用：,*死疫苗、类毒素等,多次接种,*制备免疫血清（多次免疫）,第四节 B细胞介导的体液免疫应答效应,效应分子：特异性抗体,正常应答效应：,1.中和作用,2.激活补体作用,3.调理作用,4.ADCC,5.局部黏膜抗感染,6.分泌细胞因子参与免疫调节,病理性免疫应答：,1.超敏反应；2.自身免疫性疾病；3.促肿瘤生长,思 考 题,1、概念：,Ig,同种型转换、,Ig/Ab,亲和力成熟、抗原受体修正、初次应答、再次应答,2、,B,细胞对,TD-Ag,和,TI-Ag,免疫应答的异同/特点？,3、试述抗体产生的一般规律及其临床应用,4、,B,细胞活化的信号1和信号2是什么？,5、,Th,辅助,B,细胞免疫应答的方式？,