房室模型(药物代谢动力学).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章房室模型,药物动力学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（,absorption,）、分布（,distribution,）、代谢（,metabolism,）和排泄（,excretion,）过程的处置（如图,4-1,所示），自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。,药物的体内处置过程,为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定的,数学模型,，求得相应的,药动学参数,，通过这些参数来描述药物体内过程的,动态变化规律性,。掌握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。,第一节 房室模型及其基本原理,一,.,房室模型,(compartment model),及其动力学特征,1,房室模型的基本概念,为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（,compartment,），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（,compartment model,）。,图,4-2,房室模型,图,4-3,一房室和二房室模型示意图,一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。,二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（,central compartment,）和外周室（,peripheral compartment,）。,2,房室模型的动力学特征,在药物动力学里把,N,级速率过程简称为,N,级动力学，,k,为,N,级速率常数。在房室模型的理论中假设药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速率均符合一级反应动力学，因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。,图,4-4,静注给药后的血药浓度,-,时间曲线,(A),一室模型；（,B,）二室模型,按一房室模型和二房室模型处置的药物静注给药后的血药浓度,-,时间曲线如图所示。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度,-,时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度,-,时间曲线呈直线关系；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度,-,时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度,-,时间曲线呈 双指数曲线，这是我们判别一室模型和二室模型的重要的动力学特征。,二,.,拉普拉氏变换（,Laplace transform,）,在药物动力学的研究中，速度过程多数是一级过程，即线性过程，数学模型给出线性微分方程，通常用拉普拉氏变换法求解，拉普拉氏变换把上述线性微分方程化为象函数的代数方程，再求出象函数,F(s),，然后经逆变换求得原微分方程的解。其过程如下：,其定义为：将原函数乘以,e,-st,（,s,为拉氏算子）然后从,0,积分即得象函数，象函数再经拉氏逆变换求得原微分方程的解。,1,常系数,A,的拉氏变换,2,指数函数,e,-st,的拉氏变换,3,导数函数,df(t)/dt,的拉氏变换,4,和的拉氏变换,三,.,房室模型的判别和选择,在进行药动学分析时应首先确定所研究的药物属于几室模型，一般可先用半对数图进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以进一步的判断。在用计算机进行药动学分析时常用的判别标准有三个,一是残差平方和（Re）,:,其中,Ci,为实测浓度,为拟合浓度,二是拟合度,r,2,其三是,AIC,（,Akaike,s Information Criterion,）值：,AIC=NlnRe+2P,式中,N,为实验数据的个数，,P,是所选模型参数的个数，,Re,为加权残差平方和，,P,和,Re,按下式计算,四,.,药动学参数的生理及临床意义,药动学参数,(pharmacokinetic parameter),是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。,1,药峰时间,(tmax),和药峰浓度,(Cmax),药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间。,图,4-5,血管外给药的血药浓度,-,时间曲线,图,4-6,制剂,A,、,B,和,C,后的药,-,时曲线。,2,表观分布容积,(apparent volume of distribution,Vd),表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为,L,或,L/kg,。,对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量,X,和血药浓度,C,之间存在下列关系：,药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。,我们可以根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况,如一个药物的,Vd,为,35,升左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的,Vd,为,1020,升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等；如一个药物的分布容积为,40,升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林；有些药物的,Vd,非常大，可以达到,100,升以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织，而,I,131,可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。由此可见我们可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。,3,消除速率常数,(elimination rate constant,k),和消除半衰期（,half life time,t,1/2,）,K,是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用,t,1/2,来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。,按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：,4,血药浓度曲线下面积（,area under the curve,AUC,）,AUC,表示血药浓度,-,时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。,AUC,可用梯形面积法按下式进行估算：,5,生物利用度（,bioavailability,，,F,）,生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式表示：,式中,AUCiv,和,AUCext,分别为静注给药和血管外给药后的血药曲线下面积，,D,iv,和,D,ext,分别为静注和血管外给药后的剂量。,式中,AUC,T,和,AUC,R,分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲线下面积，,D,T,和,D,R,分别为受试制剂和参比制剂的剂量。,6.,清除率,(clearance,，,Cl),是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为,L/h,或,L/h/kg,，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。,清除率,Cl,与消除速率常数,k,和分布容积之间的关系可用下式表示：,第二节 一房室模型,一房室模型是一种最简单的房室模型，它把整个机体视为一个房室，药物进入体内后迅速分布于体液和全身各组织，并在体内各组织之间迅速达到动态平衡，药物在各组织之间的转运速率相同，但达到动态平衡后各组织部位的药量不一定相等，药物从体内按一级过程消除。静注给药后血药浓度,-,时间曲线呈现出典型的单指数函数的特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系。这是一房室模型的重要的动力学特征。,一房室模型静注给药模型示意图,一,.,单剂量给药动力学,（一）,.,静注给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,一房室模型静注给血药浓度,-,时间曲线,拉氏变换,逆拉氏变换,X=VC,2,药动学参数的估算,表观分布容积,消除半衰期,清除率,(,二,).,静脉滴注给药的动力学,拉氏变换,逆拉氏变换,X=VC,药物以恒定速度静脉滴注给药后，达稳态前任一时间的血药农度均小于,Css,因此任一时间点的,C,值可用,Css,的某一分数来表示，即达坪分数，以,fss,表示，则：,t,=nt,一房室模型静脉滴注给药血药浓度,-,时间曲线,(1),血药浓度随时间递增，当,t,时，,e,-kt,0,，血药浓度达到稳态，稳态血药浓度,Css,可按下式估算。,动力学特性,(2),稳态水平高低取决于滴注速率，,Css,与,k,0,正比关系。,(3),达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速率无关，当,t=3.32t,1/2,时，,C=0.9Css,，当,t=6.64t,1/2,时，,C=0.99Css,，即经,3.32t,1/2,即可达到坪水平的,90%,；经,6.64t,1/2,即可达到坪水平的,99%,。,（,4,）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定,（三）静脉注射加静脉滴注给药的动力学,由前式可知C,ss,V=k/k,0,，故负荷剂量可按下式计算,（四）,.,血管外途径给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,一房室模型血管外给药后的血药浓度,-,时间曲线,血管外给药的动力学特性：,（,1,）血药浓度,-,时间曲线为一条双指数曲线，这条双指数曲线可以看成是由两条具有相同截距的直线相减而成,C=Ie,-kt,-Ie,-kat,，其中,（,2,）在这条双指数曲线中因为,k,a,k,，当,t,充分大时,e,-kat,先趋于零，即,e,-kat,0,。,（,3,）,.,血药浓度,-,时间曲线可分为三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。,2.,血管外给药的药动学参数估算,(1),消除速率常数,根据前述的血管外给药的动力学特性，其药物动力学参数可采用残数法（,method of residual,）估算，当,t,充分大时,e,-kat,先趋于零即：,e,-kat,0,，故当,t,充分大时：,(2),吸收速率常数,上述方程经线性回归即可从其斜率求得吸收速率常数,ka,和,I,2,。,（,3,）分布容积,（,4,）滞后时间（,lag time,）,t,0,从理论上讲,I,1,=I,2,，但实际上常常出现,I,1,I,2,的现象，这是因为药物吸收前有一释放过程，然后才能被吸收，存在一个滞后时间，造成,I,位移，使,I,1,I,2,，使,I,1,和,I,2,在,t,0,处相交。因为,I,1,e,-kt,和,I,2,e,-kat,在,t,0,处相交，故,（,5,）药峰时间（,t,max,）和药峰浓度（,C,max,）,1,）药峰时间,2,）药峰浓度,二,.,多剂量给药动力学,临床上有些药物如镇痛药、催眠药及止吐药等只需应用单剂量后即可获得期望的疗效，一般不必再次给药来维持其疗效时，这类药物常采用单剂量给药。但在临床实践中，许多疾病的药物治疗必须经重复多次给药方能达到预期的疗效。这类药物需按照一定的剂量、一定的给药间隔，经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。,1.,静注多剂量给药动力学,体内的最大药量为,(X1)max,，经时间,（给药间隔时间），给予第二次静注前的瞬间体内药量即为第一次给药的最小药量,(X,1,)min,它们可用下列方程表示：,经时间间隔,，给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为,经时间间隔,，给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为,依次类推，至第,n,次，体内的最大和最小药量分别为,（,1,）多剂量函数,（,2,）稳态时最大血药浓度,(Cmax)ss,和最小血药浓度,(Cmin)ss,（,3,）稳态时的平均血药浓度,（,4,）稳态水平分数,（,5,）负荷剂量,对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量,(loading dose),法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量，可用下式估算之：,（,6,）积累系数,R,经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其积累程度用积累系数,R,表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比：,2.,血管外途径多剂量给药动力学 具有一级吸收单室模型特征药物，其重复多次给药后的血药浓度,-,时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度,-,时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数,r,，即可得到复多次给药的血药浓度,-,时间方程：,血管外重复多次给药后的药时曲线,（,1,）稳态时的血药浓度当,n,，血药浓度即可达到稳态，此时血药浓度与时间关系可用下列关系式表示：,（,2,）稳态达峰时间,(t,max,)ss,（,3,）稳态时最大血药浓度,(Cmax)ss,和最小血药浓度,(Cmin)ss,第三节 多室模型,按二房室模型处置的药物静注给药后，其半对数血药浓度,-,时间曲线呈现出双指数函数的特征。这是我们判别二房室模型的重要的动力学特征。静注给药后中央室血药浓度,-,时间曲线前段血浓,-,时间曲线迅速衰减，表示药物迅速由中央室向外周室分布，后段血药浓度,-,时间曲线以单指数形式衰减。外周室血浓,-,时间曲线前段药物从中央室转运至外周室，外周室药物浓度逐渐递升直至达到动态平衡，后段与中央室一样呈单指数衰减。,一,.,单剂量给药动力学,（一）,.,静注给药动力学,1,模型的建立及其动力学特征,二房室模型静注给血药浓度,-,时间曲线,按二房室模型处置的药物静注给药后动力学特征：,（,1,）血药浓度,-,时间曲线为一条双指数函数曲线，该曲线由两条直线叠加而成，通常,。,（,2,）,logC-t,曲线可以被分解成两条直线，其截距分别为,logA,和,logB,斜率分别为,-/2.303,和,-/2.303,。,（,3,）由于,，当,t,充分大时,e,-t,先趋于零,2,药动学参数估算,根据前述的二房室模型静脉注射给药的动力学特性，其药物动力学参数可采用残数法（,method of residual,）估算，当,t,充分大时,e,-t,先趋于零。,（,1,）消除相速率常数,当,t,充分大时,e,-t,先趋于零，,4-123,式变为,C1=Be,-t,两边取对数得,由上式的斜率可以求得消除相速率常数,和,B,，消除相半衰期,t,1/2,可按下式计算：,t,1/2,=0.693/,(2),分布相速率常数,用,4-124,式减去,4-126,式得到剩余浓度,Cr,Cr=Ae,-t,（,4-128,）,两边取对数得,由上式的斜率可以求得分布相速率常数,和,A,，分布相半衰期,t,1/2,可按下式计算：,t,1/2,=0.693/,(3),中央室分布容积,V1,（,4,）房室间转运速率常数,（二）,.,静脉滴注给药动力学,1,Benet,公式,2,静脉滴注给药动力学,药物经血管外给药后，首先要从吸收部位如胃肠道或肌肉按一级过程吸收之后才能进入中央室，然后药物由中央室按一级过程向外周室转运并按一级过程从中央室消除，其模型如图,4-17,所示，血药浓度,-,时间曲线如图,4-18,所示。,图,4-17,二房室模型静脉滴注给药模型示意图,图,4-18,二房室模型静脉滴注给药血药浓度,-,时间曲线,（三）,.,血管外途径给药动力学,药物以恒速静脉滴注给药，血药浓度,C,随时间的增加而递增，直至达到稳态,Csso,药物首先进入中央室，血液中的药物迅速与中央室中的药物达到动态平衡，同时药物由中央室按一级过程向外周室转运并按一级过程从中央室消除，其模型如图,4-19,所示，血药浓度,-,时间曲线如图,4-20,所示。,图,4-19,二房室模型血管外给药模型示意图,图,4-20,二房室模型血管外给药血药浓度,-,时间曲线,二,.,多剂量给药动力学,具有二室模型特征药物，其重复多次给药后的血药浓度,-,时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度,-,时间方程式中，将每项指数项乘以多剂量函数,r,，即可得到复多次给药的血药浓度,-,时间方程。,1,静注给药动力学,达稳态后，其血药浓度,-,时间方程变为：,2,血管外给药动力学,达稳态后，其血药浓度,-,时间方程变为,：,