解热镇痛抗炎药6学习教案.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,会计学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,会计学,1,解热(ji r)镇痛抗炎药6,第一页，共35页。,环,氧,酶,花生(hu shn)四烯酸(AA),膜磷脂(ln zh),血栓素,前列腺素合成(hchng)过程,第2页/共34页,第二页，共35页。,环氧化酶,COX-1,COX-2,生成,结构型,自然存在,诱导型,通过,IL-1,、,TNF,等细胞因子,来源,血管、胃、肾等,炎症细胞,主要生理功能,病理作用,血管舒缩,血小板聚集,胃粘膜血流和分泌,肾血流调节,细胞间信号传递,骨骼肌细胞生长,分娩,炎症反应,阿司匹林,166,、吲哚美辛,60,、吡罗昔康,250,、舒林酸,100,COX-2,抑制药：,塞来昔布,0.003,、尼美舒利,0.007,、依托度酸、美洛昔康,0.08,无,/,低选择性抑制药,布洛芬,15,、对乙酰氨基酚,7.5,、双氯芬酸,0.7,、萘普生,0.6,、保泰松,环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物(yow)分类,IC50cox-,2,IC50cox-,1,第3页/共34页,第三页，共35页。,选择性：相对的,不可逆性抑制：阿司匹林,可逆性抑制：其他(qt)NSAIDs,不良反应,COX-1:较多,COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。,镇痛作用部位：外周为主要。也存在中枢直接作用,第4页/共34页,第四页，共35页。,解热(ji r)作用,COX,解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用(zuyng)，对直接注射PG引起的或调定点正常的发热无效，对正常者体温无影响,体温(twn)调定点,PLA,2,某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）,内热原增加（,IL-1/6,、,TNF,、,IFN,等细胞因子）,PG,（,PGE2,）,合成增多,花生四烯酸 膜磷脂,CNS,下丘脑,体温,调节,中枢,发热,cAMP,第5页/共34页,第五页，共35页。,镇痛(zhn tn)作用,组织损伤、炎症等,化学致痛物质 PG s 花生(hu shn)四烯酸 膜磷酯,（组胺、缓激肽等）,痛觉感受器（神经末梢）疼痛,COX,作用部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢,作用特点：强度比吗啡弱；对慢性钝痛有很好疗效，对各种创伤剧痛、内脏(nizng)绞痛无效；无欣快感，无成瘾性，无呼吸抑制,PLA,2,解热镇痛药,第6页/共34页,第六页，共35页。,抗炎作用(zuyng),炎症过程：,急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强。,其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集。,晚期炎症组织增生。,抗炎作用：,PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。,抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外(lwi)，如吲哚美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力，提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外，尚有其他机制。,第7页/共34页,第七页，共35页。,抗炎作用(zuyng),炎症(ynzhng)组织,PGs 花生四烯酸 膜磷酯,炎症(ynzhng)早期反应,COX,PLA,2,1.PGs是参与炎症反应的重要活性物质，NSAIDs抑制炎症局部(jb)的PGs 合成，减轻或消除炎症反应,2.抑制某些细胞黏附分子活性表达,致炎物质,（组胺,/,缓激肽,/5-HT/LTs,等）,NSAIDs,第8页/共34页,第八页，共35页。,水杨酸类 阿司匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚,吲哚乙酸(y sun)类 吲哚美辛、舒林酸,芳基烷酸类 布洛芬、萘普生,邻氨基苯甲酸类 双氯芬酸,烯醇酸类 吡罗昔康，美洛昔康,吡唑酮类 保泰松,烷酮类 萘丁美酮,二芳基吡唑类 塞来昔布,磺酰苯胺类 尼美舒利,非选择性COX抑制(yzh)药和选择性COX-2抑制(yzh)药,第9页/共34页,第九页，共35页。,概述(i sh),治疗(zhlio)作用,不良反应,第10页/共34页,第十页，共35页。,水杨酸类,（,salicylates,）,水杨酸钠，刺激性大，仅外用(wi yn)，抗真菌及溶解角质,阿司匹林(s p ln)，最常用,第11页/共34页,第十一页，共35页。,阿司匹林(s p ln)aspirin,（乙酰水杨酸acetylsalicylic acid）,吸收 口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解,分布 以水杨酸盐形式分布全身组织，包括关节、脑脊液。血浆蛋白结合率高,消除 氧化结合肾排泄，尿液pH影响排泄,小剂量(jling)（1g/日）,一级动力学消除,t1/2=23h,大剂量(jling)（1g/日）,零级动力学消除,t1/2=1530h,体内(t ni)过程,第12页/共34页,第十二页，共35页。,1.解热、镇痛,常用剂量（0.30.6g/日）适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛如头痛、牙痛(y tn)、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。,解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。,2.抗炎、抗风湿作用,用最大耐受量（46g/d）,适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，急性风湿热的诊断。,3.抗血栓形成作用（小剂量抑制血小板聚集）,小剂量（40325 mg/日）,适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。,较大剂量可抑制血管PGI2合成。,4.其他：抗白内障；抗老年性痴呆；防止妊娠高血压等。,药理作用及临床(ln chun)应用,第13页/共34页,第十三页，共35页。,-,+,花生(hu shn)四烯酸,阿司匹林(s p ln),血小板,花生(hu shn)四烯酸,血管内膜,COX,-1,COX,-1,PGH,2,PGH,2,TXA,2,合成酶,PGI,2,合成酶,TXA,2,PGI,2,血小板聚集,血栓形成,-,-,第14页/共34页,第十四页，共35页。,不良反应,1、胃肠道反应,临床表现：恶心、呕吐；较大剂量长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血。,胃粘膜损伤机制：,直接损伤：水杨酸刺激(cj)。,COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。,禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用,措施：饭后服；服肠溶片；合用抗酸药。,第15页/共34页,第十五页，共35页。,2、凝血障碍,小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用。,大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K。,禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前。,3、水杨酸反应,中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力(tngl)下降。,处理措施：停药，碱化尿液。,第16页/共34页,第十六页，共35页。,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及(yj)NSAIDs作用环节,COX-1,COX-2,NSAIDs,收缩(shu su)子宫,血栓素,环内过氧化物(u yn hu w),白三烯,第17页/共34页,第十七页，共35页。,4、过敏反应,少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。,“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多。,处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松。,5、瑞夷（Reys）综合征（急性肝脂肪变性-脑病综合征）,病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低。,6、对肾脏的影响：见于少数老年人或心、肝、肾功能不良(bling)者，出现水肿、多尿。,7、其他（呼吸系统、心血管系统）,禁忌症：胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,第18页/共34页,第十八页，共35页。,水杨酸盐血药浓度与药效(yo xio)及并发症的关系,第19页/共34页,第十九页，共35页。,药物(yow)的相互作用,竞争结合血浆蛋白：,阿斯匹林血浆蛋白结合率8090,与抗凝药双香豆素合用时，易出血,置换口服降糖药，可致低血糖反应,置换肾上腺皮质激素，可诱发溃疡加重,竞争肾小管分泌：,妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性,与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢(jin mn)，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液,第20页/共34页,第二十页，共35页。,苯胺(bn n)类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol）,常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠。,非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的。,体内过程,对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理(yol)活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,第21页/共34页,第二十一页，共35页。,对氨基(nj)乙醚,羟化代谢物,毒性(d xn)反应,20,30,70,80,60,35,5,高铁血红蛋白(xuhng dnbi)血症,溶血性贫血,羟化酶,第22页/共34页,第二十二页，共35页。,对乙酰氨基酚,药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱。,机制：对中枢的COX抑制强；对外周，尤其是对炎症组织(zzh)COX抑制作用弱。,临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者。,不良反应：轻，但长期应用可致肝损害，并有依赖性。过量中毒（1015g以上）可引起急性中毒性肝坏死。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,第23页/共34页,第二十三页，共35页。,其他解热(ji r)镇痛抗炎药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,药理作用 显著的抗炎、解热和镇痛作用，抗炎作用比阿司匹林强1040倍。,临床应用,因不良反应发生率高且重，主要用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别(tbi)是癌症发烧。,不良反应,常用量不良反应发生率达3050，胃肠道、造血系统、CNS反应，过敏反应。,同类药舒林酸：为前药，适应证同吲哚美辛，胃肠道反应及肾脏毒性较低。,第24页/共34页,第二十四页，共35页。,苯丙酸衍生物,口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜(hu m)腔保持高浓度。短效，常用控释剂。,非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿司匹林。,主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于解热镇痛。,长期应用病人耐受性较好，胃肠反应比阿司匹林少见。,同类药萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等,布洛芬,ibuprofen,第25页/共34页,第二十五页，共35页。,双氯酚酸,(diclofenac),抑制(yzh)环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强，药理作用比阿司匹林强2650倍。可在关节滑液中蓄积。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应较为严重，发生率高达20%，2%因不能耐受而停药。,第26页/共34页,第二十六页，共35页。,吡罗昔康,（,piroxicam,；炎痛喜康）,美洛昔康,（,meloxicam,）,稀醇酸类衍生物,抑制COX作用较强，半衰期长，日服一次。,主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚(yn du)美辛相同而不良反应少。,美洛昔康对COX-2的抑制作用比COX-1强10倍，胃肠反应较少。,第27页/共34页,第二十七页，共35页。,选择性环氧酶-2抑制(yzh)药,药物 塞来昔布（celecoxib）,罗非昔布（rofenxib）,尼美舒利（nimesulide）,相对选择性抑制(yzh)环氧酶-2活性，副作用少，抗炎作用强。,主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症，也用于慢性钝痛。,不良反应轻：胃肠反应小、出血少。,第28页/共34页,第二十八页，共35页。,2004年9月30日,美国默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌(wngpi)药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。,在一项临床试验中连续(linx)应用18个月时观察到心脑血管事件发生率明显高于对照组,第29页/共34页,第二十九页，共35页。,选择性COX-2抑制剂和心血管事件(shjin)的相关性,非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价越来越引起(ynq)重视，现在研究发现NSAIDs特别是选择性COX-2抑制剂可能增加心血管事件（血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病）的发病率。,美FDA要求21种NSAIDs的药品说明书应提示这类风险（不包括阿司匹林和对乙酰氨基酚）,第30页/共34页,第三十页，共35页。,解热作用(zuyng)比较,第31页/共34页,第三十一页，共35页。,解热(ji r)镇痛药与镇痛药镇痛作用比较,镇痛药,解热镇痛药,作用部位,中枢,外周（主）,作用机制,激动阿片受体,抑制环氧酶，,使,PG,合成减少,镇痛特点,强大，伴有镇静作用及欣快感,中等强度，无镇静作用,及欣快感,适应证,用其他药无效的急性锐痛,慢性钝痛,不良反应,易成瘾，抑制呼吸,无成瘾性及呼吸抑制,第32页/共34页,第三十二页，共35页。,肿瘤(zhngli)坏死因子抑制剂,肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-,TNF-）,与自身免疫性疾病发病,上市的制剂,作用环节,临床(ln chun)应用,评价,第33页/共34页,第三十三页，共35页。,感谢您的观看(gunkn)！,第34页/共34页,第三十四页，共35页。,内容(nirng)总结,会计学。第2页/共34页。对慢性钝痛有很好疗效，对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效(wxio)。/5-HT/LTs等）。COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于解热镇痛。抑制环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强，药理作用比阿司匹林强2650倍。炎痛喜康）美洛昔康（meloxicam）。主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症，也用于慢性钝痛。感谢您的观看,第三十五页，共35页。,