从指南解析看肺真菌感染的诊治2017.ppt

欢迎大家,从指南看,肺真菌感染的诊治,-,2,-,侵袭性真菌感染已越来越常见,发病率增加：易感人群增加,骨髓和实体器官移植,肿瘤化疗,侵袭性技术如各种留置导管,肠外应用,广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂,支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活,HIV/AIDS,流行,检测或诊断技术提高,肺真菌感染：,CT,、支气管镜与肺活检,血清抗原，,PCR,接触真菌机会增加？,中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）,-,3,-,定义：侵袭性肺部真菌感染,侵袭性肺部真菌感染,（,invasive pulmonary fungal infections,IPFI,）,不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染,分,2,种类型：原发性和继发性,引起,IPFI,常见的真菌主要是,:,念珠菌属,曲霉属,隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）,肺孢子菌等,-,4,-,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则,(,草案,)2006,肺真菌病,(pulmonary mycosis/fungal disease of the lung),由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。,由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。,侵袭性肺真菌病,(invasion pulmonary mycosis),指真菌直接侵犯,(,非寄生、过敏或毒素中毒,),肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,侵袭性肺部真菌感染,侵袭性肺部真菌感染,（,invasive pulmonary fungal infections,IPFI,）,不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染,分,2,种类型：原发性和继发性,引起,IPFI,常见的真菌主要是,:,念珠菌属,曲霉属,隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）,肺孢子菌等,肺真菌病,(pulmonary mycosis/fungal disease of the lung),由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。,由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。,侵袭性肺真菌病,(invasion pulmonary mycosis),指真菌直接侵犯,(,非寄生、过敏或毒素中毒,),肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,肺部真菌感染疾病的,3,种定义,侵袭性肺部真菌感染,（,invasive pulmonary fungal infections,IPFI,）,不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染,-,分,2,种类型：,原发性和继发性,-,引起,IPFI,常见的真菌主要是,:,念珠菌属,曲霉属,隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）,肺孢子菌等,肺真菌病,(pulmonary mycosis/fungal disease of the lung),由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变。,广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。,由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。,侵袭性肺真菌病,(invasion pulmonary mycosis),指真菌,直接侵犯,(,非寄生、过敏或毒素中毒,),肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,-,5,-,主要致病性下呼吸道真菌分类,-,6,-,肺真菌病诊断和治疗专家共识,.,中华结核和呼吸杂志,2007;30(11):821-34,中国肺真菌病前五位病原菌,-,7,-,中华结核和呼吸杂志,2011;34(2):86-90.,研究组织者：,中华医学会呼吸病学分会组织,研究设计：,多中心回顾性研究,研究目的：,旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等,研究对象：,1998,年,1,月,-2007,年,12,月期间，我国,10,个城市,16,个中心所有满足诊断标准的,474,名肺真菌病患者,我国十年肺真菌病多中心回顾性研究,10,年来肺念珠菌病的发病率有所上升,诊断因素,-,8,-,宿主,/,危险因素,临 床,特 征,微生物学,检查,组织,病理学,宿主,(,危险,),因素,外周血中性粒细胞,减少,中性粒细胞计数,0.510,9,/L,，且,持续,10 d,；,体温,38,或,36,，并伴有以下情况之一：,之前,60d,内出现过持续的中性粒细胞减少,（,10d,）；,之前,30d,内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；,有侵袭性真菌感染病史；,患有艾滋病；,存在移植物抗宿主病的症状和体征；,持续应用类固醇激素,3,周以上；,有慢性基础,疾病；,创伤、大手术、长期,住,ICU,，,长时间使用,机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,-,9,-,肺真菌病诊断和治疗专家共识,.,中华结核和呼吸杂志,2007;30(11):821-34,肺真菌病诊断,诊 断,级 别,宿 主,因 素,a,临 床,证 据,微 生 物 学 证 据,组 织,病理学证 据,有临床诊断意义,有确诊意义,确 诊,b,临床诊断,拟 诊,-,10,-,注：,a,原发感染者可无宿主因素，,b,为必要条件,肺真菌病诊断和治疗专家共识,.,中华结核和呼吸杂志,2007;30(11):821-34,Wison LS,et al.Value in Health.2005;5:26-34,抗真菌感染防治策略,-,11,-,念珠菌属的敏感性,-,12,-,菌属,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,氟胞嘧啶,两性霉素,B,棘白菌素,白色念珠菌,S,S,S,S,S,S,S,热带念珠菌,S,S,S,S,S,S,S,近平滑念珠菌,S,S,S,S,S,S,SR,a,光滑念珠菌,S-DDR,S-DDR,S-DDR,S-DDR,S,SI,S,克柔念珠菌,R,S-DDR,S,S,IR,SI,S,葡萄牙念珠菌,S,S,S,S,S,SR,S,I:,中间敏感；,R:,耐药；,S:,敏感；,S-DD:,剂量依赖敏感,;,a,棘白菌素在近平滑念珠菌中的耐药是不常见的,Thomas J.Walsh,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,2009 IDSA,指南,棘白菌素类地位显著提升,念珠菌血症,经验性治疗,非中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,非中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,首选,AmB,、氟康唑或卡泊芬净,首选,AmB,或,LFAmB,或卡泊芬净,AmB,或氟康唑,AmB,或伊曲康唑,（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）,首选棘白菌素,类或氟康唑,首选棘白菌素类,或,LFAmB,首选棘白菌素类,或氟康唑,卡泊芬净,、,LFAmB,或伏立康唑,-,13,-,棘白菌素类推荐力度加大的原因：,20042009,年间发表的研究显示,1.,棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性,2.,棘白菌素类,念珠菌血症治疗成功率约为,75%,3.,卡泊芬净经验性治疗疗效与,AmB,相当,4.,棘白菌素类安全性良好，药物间相互作用少,2004,2009,Clinical Infectious Disease 2004;38:161-89,指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗,及确诊,IFI,治疗毒性最小的选择,-,14,-,British Committee for Standards in Hematology,.,Date for guideline review,.2010,各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐,英国血液学标准委员会,(BCSH,2010),卡泊芬净,是经验性治疗及确诊,IFI,的治疗，毒性最小的选择,。,第一届欧洲白血病感染会议,(ECIL,2007),对于得到病原学确诊前的侵袭性念珠菌感染患者，,卡泊芬净,是经验性治疗的一线选择（所有人群，,AI,；恶性肿瘤及粒缺患者，,BII,；,亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南,2005,发热持续至,5-7d,而粒减预计近期仍不会改善者，建议经验性应用二性霉素,B,、伏立康唑或,卡泊芬净,。,IDSA,侵袭性念珠菌病管理指南,2009,对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如,卡泊芬净,或氟康唑；对于中性粒细胞减少者首选,卡泊芬净,、脂质体两性霉素,B,或伏立康唑。,美国,热病,抗微生物治疗指南,2010,对于持续发热伴粒缺,5,天患者的经验性抗菌治疗，推荐加用,卡泊芬净,(70mg,第,1,天，之后,50mg/,天，,IV),或伏立康唑。,肺真菌病诊断和治疗专家共识,.,中华结核和呼吸杂志,2007;30(11):821-34,2007,中国,肺真菌病诊断和治疗专家共识,-,15,-,侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法,2007,中国,肺真菌病诊断和治疗专家共识,-,16,-,念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率,肺真菌病诊断和治疗专家共识,.,中华结核和呼吸杂志,2007;30(11):821-34,2009,中国儿童,侵袭性肺部真菌感染诊治指南,肺念珠菌病：,对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选,卡泊芬净,、伏立康唑、两性霉素,B,、伊曲康唑。,侵袭性肺曲霉病：,可选择伏立康唑、伊曲康唑、,卡泊芬净,、两性霉素,B,，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗,卡泊芬净,适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。,肺孢子菌肺炎：,TMP-SMZ,是首选药物，疗程,2-3,周。,卡泊芬净,对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于,TMP-SMZ,耐药或重症患者,。,-,17,-,中华医学信息导报,2009;24(12):21-2.,2009,中国儿童,侵袭性肺部真菌感染诊治指南,卡泊芬净：,适应证为念珠菌属和曲霉属的感染，对隐球菌属、镰刀霉菌属以及接合菌属无活性。,儿童第,1,天,3 mg/(,kgd,),，之后,1mg/(,kgd,),，必要时，可增加剂量至,2 mg/(,kgd,),，静脉滴注。,-,18,-,中华医学信息导报,2009;24(12):21-2.,2011 ATS,肺部真菌感染治疗指南,-,19,-,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,2011 ATS,肺部真菌感染治疗指南,-,20,-,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,棘白菌素类,ICU,患者初始抗真菌治疗,的指南推荐之理想选择,-,21,-,ICU,抗真菌经验治疗的药物,-,22,-,类别,药物,作用机制,特点,多烯类,两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素,与细胞膜上麦角甾醇结合，引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡,通过肾脏代谢,副作用：对肾脏代谢毒性大，低钾,/,镁血症,棘白菌素,卡泊芬净、,米卡芬净、安尼芬净、,aminocandin,非竞争性抑制大多数真菌细胞壁中重要物质,(1,3)-D-,葡聚糖的合成，导致细胞壁脆弱后细胞膨胀致死,肝脏代谢，但是不通过,CYP450,途径副作用小，药物安全性高,唑类,克霉唑、咪康唑、酮康唑,/,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑,完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶,P450,酶中,14,脱甲基酶的功能，导致真菌细胞死亡,肝代谢副作用：药物间相互作用对肝代谢的影响,Flckiger U,et al.Swiss Med Wkly 2006;136:447,2006,瑞士指南,ICU,侵袭性念珠菌血症,-,23,-,2007,中国指南,重症,侵袭性真菌感染,棘白菌素类,，如,卡泊芬净,与米卡芬净，用于,IFI,的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为,50mg/d,。,对于拟诊,IFI,重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。,应用唑类、,棘白菌素类,及多烯类药物，临床症状改善明显,。,目标治疗：,念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可选择其他唑类、,棘白菌素,类等药物；,光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、,卡泊芬净,、两性霉素,B,及其含脂质体等。,-,24,-,中华内科杂志,2007;46(11):960-6,Guery BP,et al.Intensive Care Med 2009,(35):206214.,2009,德国,指南,ICU,侵袭性念珠菌血症,-,25,-,侵袭性念珠菌病,血流动力学稳定,?,是,否,棘白菌素类,替代：,LFAB,是,否,棘白菌素,替代：,LFAB,氟康唑,替代：,棘白菌素类,伏立康唑,两性霉素,B,根据分离的念珠菌菌种调整用药（氟康唑或替代药物）,唑类药物耐药可能性大？（本地流行病学，氟康唑耐药菌株定植，或近期接受过吡咯类药物治疗）,治疗侵袭性念珠菌病：,氟康唑、两性霉素或,棘白菌素类,?,-,26,-,-,27,-,Golan Y,et al.Ann Intern Med.2005;143:857-69.,抗念珠菌药物的疗效对照：,荟萃分析,-,28,-,0.5,1.0,2.0,5.0,10.0,Favors Fluconazole,Favors Comparator,研究,年份,(,出处,),患者,n,Rex et al.,1994(59),206,Rex et al.,2003(68),219,Phillips et al.,1997(60),103,Abele-Horn et al.,1996(61),55,Overall,583,0.2,0.1,Odds Ratio(95%CI),Golan Y,et al.Ann Intern Med.2005;143:857-69.,抗念珠菌药物的疗效对照：,荟萃分析,荟萃分析：假设,棘白菌素前通常的治疗方案是两性霉素预治疗和氟康唑,研究方案为对照研究,棘白菌素类药物具有相似的疗效,-,29,-,基线特征,Reboli et al,1,Kuse et al,2,Mora-Duarte et al,3,平均年龄,(,岁,),58,55,55,男性,(%),51,62,56,中性白细胞减少症,(,不能,%),3,12,11,癌症,(%),22,17,29,移植,(%),5,6,*,糖尿病,(%),30,12,20,透析,(%),17,3,23*,APACHE 20(%),19,26,20,部位,:,仅血流感染,(%),89,90,81,-,30,-,Reboli AC,et al.NEJM 2007;356:2472-82.,Kuse ER,et al.,Lancet 2007;369:151927,Mora-Duarte J,et al.NEJM 2002;347:2020-9,治疗侵袭性念珠菌的疗效,棘白菌素类,vs.,对照组,作者,/,对照,n,OR,95%CI,Mora-Duarte,卡泊芬净,vs,两性霉素,224,1.71,0.97,3.02,Kuse,米卡芬净,vs,卡泊芬净,392,1.01,0.53,1.94,Reboli,阿尼芬净,vs,氟康唑,220,1.74,0.98,3.07,总计,836,1.46,1.10,1.94,-,31,-,5.0,Favors Echinocandin,Favors Comparator,Odds Ratio(95%CI),0,1.0,0.5,2.0,3.0,4.0,5.0,念珠菌血流感染成功治疗,:mITT,-,32,-,抑制,-(1,3)-,葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。,(1,3)-D-,葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中。,(1,3)-D-,葡聚糖合成酶,真菌细胞膜,磷脂双层,真菌细胞壁,(1,3)-D-,葡聚糖,(1,6)-D-,葡聚糖,麦角固醇,棘白菌素类药物的作用机制,-,33,-,甘露糖蛋白,卡泊芬净提高,免疫系统对念珠菌的敏感性,-,34,-,甘露糖蛋白外衣隐藏了,-,葡聚糖并预防诱发免疫反应,低剂量卡泊芬净去除其外衣，使,-,葡聚糖暴露,Wheeler et al.PLOS Pathogens 2006 328-399,抗念珠菌疗效对照：,是否都相当呢,?,-,35,-,棘白菌素,氟康唑,作用机制,抑制葡聚糖合成酶,抑制麦角固醇合成酶,抗念珠菌活性,杀菌,抑菌,耐药,罕见,新兴发现,肾功能不全剂量调整,无需调整,需调整,侵袭性念珠菌病,:mITT,限于白色念珠菌,-,36,-,美国棘白菌素类的适应症及剂量,-,37,-,1,卡泊芬净与阿尼芬净尚无关于念珠菌引起的心内膜炎、骨髓炎和脑膜炎的研究,卡泊芬净,米卡芬净,食道念珠菌病的治疗,50 mg QD,150 mg QD,念珠菌血症及继发性念珠菌感染的治疗,:,1,腹内脓肿,腹膜炎,负荷量,70 mg,继以,50 mg QD,也指胸膜腔念珠菌感染的治疗,100 mg QD,中性粒细胞减少性发热患者拟诊为真菌感染的经验性治疗,负荷量,70 mg;,继以,50 mg QD,难治性或对其他治疗药物,(,即两性霉素,B,、两性霉素,B,脂质体、,/,或伊曲康唑,),不耐受的侵袭性曲霉病患者的治疗,负荷量,70 mg;,继以,50 mg QD,尚无作为侵袭性曲霉病首选治疗的研究,HSCT,患者念珠菌感染的预防性治疗,50 mg QD,米卡芬净,vs.,卡泊芬净的,MICs 2,656,念珠菌株,-,38,-,Pfaller et al.J Clin Micro Oct 2006 2533-3538,毒性：卡泊芬净,vs.,米卡芬净,-,39,-,Tomoko N et al.International J Hematology 1/17/09,卡泊芬净,米卡芬净,急性溶血,-,+,过敏,+(,罕见,),+(,罕见,),肝酶升高,+/-,+,肝腺瘤及癌,(,大鼠,),-,+,泌尿道粘膜增生,-,+,曲精管萎缩,(,狗,),-,+,米卡芬净：在欧洲的现状,-,40,-,.,.,侵袭性念珠菌病治疗：,IDSA,指南,2009,经验性治疗应考虑用于存在侵袭性念珠菌病危险因素及,伴无已知原因所致发热,的,ICU,患者,非中性粒细胞缺乏患者疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊念珠菌病的治疗相似,念珠菌血流感染中，氟康唑或棘白菌素类被推荐为多数成人患者的初始治疗,氟康唑被推荐用于轻中度感染或近期未使用过三唑类药物的患者。,-,41,-,Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.,侵袭性念珠菌病治疗：,IDSA,指南,2009,-,42,-,光滑念珠菌：首选棘白菌素,对于初始接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者，临床症状改善，且随访培养结果为阴性，继续使用三唑类药物结束治疗是合理的,近平滑念珠菌：推荐使用氟康唑,对于初始接受棘白菌素治疗的患者，临床症状改善，且随访培养结果为阴性，继续使用棘白菌素类药物结束治疗是合理的,如果无法耐受其他抗真菌药物或病原体对其他药物活性有限，可选,择,脱氧胆酸两性霉素,B,或,脂质体两性霉素,B,替代治疗,Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.,侵袭性念珠菌病治疗：,IDSA,指南,2009,-,43,-,Pappas PG et al.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35.,伏立康唑可有效治疗念珠菌血症，但,伏立康唑对氟康唑,的,优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗,推荐,的,无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗,2,周,