耐药结核病诊治与管理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,耐药结核病诊治与管理,湖南省胸科,(,结核病）医院,杨坤云,2015.4,内容,概述,相关概念,耐药结核病的诊断,耐药结核病的治疗,耐药结核病人的管理,一、概 述,什么是结核病？,耐多药结核病,“,蓄势待发的流行病,”,“,不受边界限制的致命性传染病,”,全球大约,85%,的,MDR-TB,患者,分布在,27,个国家,全球,MDR-TB,高负担国家,全球大约,85%,的,MDR-TB,患者分布在,27,个国家,WHO/IUATLD,最新监测估计：在新病人中，,10.2%,对一种抗结核耐药，,MDR-TB,耐药率,1.1%,；复治病人中,18.4%,对一种抗结核耐药，,MDR-TB,耐药率,7.0%.,估计全球每年新出现,50,多万,MDR-TB,病人。,中国疫情,2007,年全国耐药基线调查结果：,我国新涂阳病人中耐多药率为,5.71%,，广泛耐多药率为,0.47,复治涂阳病人中耐多药率为,25.64%,，广泛耐多药率为,2.06,总耐多药率为,8.32%,，广泛耐多药率为,0.68%,国家级耐药监测中总的耐药率,新病例,（,N=3037,）,复治病例,（,N=892,）,合计,（,N=3929,）,耐药率,（,%,）,耐药率,（,%,）,耐药率,（,%,）,任何对INH耐药,16.0,38.5,19.0,任何对RFP耐药,6.7,29.4,9.6,任何对EMB耐药,4.9,17.2,6.5,任何对SM耐药,27.7,37.2,28.9,任何对OFX耐药,2.7,8.7,3.5,任何对KM耐药,2.0,4.8,2.3,MDR-TB,中的耐药状况,在 新病例的 MDR-TB 病例中：,SM 耐药率为78%,，,EMB 耐药率为54%,OFX 耐药率为27%,，,Km 耐药率为10%,在复治病例的 MDR-TB 病例中:,SM 耐药率为 69%,EMB 耐药率为 57%,OFX 耐药率为 28%,Km 耐药率为 16%,耐药性肺结核,耐药率,总耐药率,42.1%,，新患者,42.7%,复治患者,38.5%,耐多药率,6.8%,，新患者,5.4%,复治患者,15.4%,广泛耐药率,2.1%,，新患者,1.2%,复治患者,7.7%,*,2010,年全国结核病流行病学抽样调查资料,我国目前估计有,12,万,MDR-TB,病人，,WHO,估计我国,MDR-TB,病人约占全球的,1/4,。,WHO,已将我国作为全球,27,个耐多药结核病高负担国家之一,。,耐多药结核病例中仍有四分之三的人没有得到诊断。,WHO.Global tuberculosis report 2012,由于耐多药结核病难以治愈，其治疗费用大大增加，耐药结核病的治疗费用比一般结核病要高,100-200,倍，医疗负担十分沉重。同时患者流动求医的现象也比比皆是，增大耐药菌传播机会，加大传播范围，增强传播力度。导致耐药结核病波及人群更加广泛，其中青壮年占据较大比例，耐药结核病长久得不到治愈直接影响我国社会的稳定和经济的持续发展，生产受损、家庭生活受到威胁。,二、耐药结核病相关概念,单耐药,（,DR,TB,）,：,结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。,多耐药（,PDR,TB,）,：,结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。,耐多药（,MDR,TB,）,：,结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平这两种主要一线抗结核药物同时产生了耐药。,严重耐多药,（,XDR,TB,）,：,结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何一种氟喹诺酮类抗生素产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物中的至少一种耐药。,耐利福平结核病（,RR,TB,）：,结核病患者感染的结核杆菌在体外被证实对利福平耐药。,提 示,TB-(,轻，重,),无论耐药或不耐药,，当有气短、呼吸困难、喘息症状时或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解,呼吸系统疾病症状体征大同小异、无特异性，耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别,-,及时鉴别出耐药非常重要,。,最具效力的鉴别手段是,痰结核菌培养和耐药性的测定。,筛查对象,耐多药肺结核的筛查对象主要包括以下,5,类高危人群：,1.,慢性排菌患者,/,复治失败患者；,2.,密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者；,3.,初治失败患者；,4.,复发与返回的患者；,5.,治疗,3,月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。,具备最高耐药概率人群,类治疗方案失败,的患者和,慢性结核病,患者,这些病人通常具有两次以上失败的经历，具有最高的耐多药结核病发病率，经常超过,80,。,方案不合理：接受,类方案治疗时实际单一用药,初始,MDR-TB,（密切接触者）,医院，诊所，实验室卫生工作人员。,耐药结核病高流行区的居民（新患者中耐药比例非常高）,频繁出入于收容所的人员，监狱羁押犯，,均具有较高的耐药风险,耐药结核病的诊断步骤和方法,耐药结核病是实验室诊断,DR-TB,，,P,DR-TB,MDR-TB,，,XDR-TB,R,R-TB,实际上都是实验室细菌学的定义。,临床医师在什么环节考虑到患者产生了耐药？,通过了解患者的既往病史，治疗史与当前的临床表现（关联性）考虑其有否耐药可能性,耐药结核病早期诊断的重要性：,-,减少在人群中的传播,MDR-TB,依靠细菌学检查获得结果,临床医师应警惕或及时发现,MDR-TB,患者，特别对风险群体（,HIV/AIDS,，矽肺，糖尿病，免疫功能低下疾病）；,MDR-TB,密切接触者。,耐药结核病的诊断步骤,MDR,结核病,可疑者根据经验初,步判定,确定结核病,S C,菌种鉴定,药敏结果,诊断,耐药结核病,培养，药敏试验的方法,抗酸菌,涂片,结核分枝杆菌,培养,固体培养基,液体培养基 菌种鉴定,药敏,试验,药物敏感试验,改良罗氏 含抗结核药,物培基,分离培养基结核分枝杆菌,（比例法）,（绝对浓度法）,获得药敏结果,(,敏感，耐药,),分枝杆菌分离培养,1.,固体培养法,全球应用最广泛的结核菌培养技术是基于罗氏培养基的固体培养,2.,液体培养法,(,通常也称为,“,快培,”,）,常用的液体培养技术多基于,Middle brook,培养基。,细菌学诊断方法,固体培养法（改良罗氏培养基）,生长缓慢，在一般培养基上分裂一代需要,18-20,小,时，根据接种菌量的多少，一般,2-8,周,肉眼可见菌落生长。,结核分枝杆菌生长缓慢是一系列的遗传基因决定，具有疏水性外层使营养物质不易吸收是生长缓慢的原因之一,。,优 点：,快速,7-14,天培养阳性，药敏只需,5-7,天,培养阳性率高于,L-J,法,注：（阴性结果,42,天报告）,缺 点：,污染率略高于,L-J,法，产品依赖进口，价格较贵。,BD BACTEC MGIT 960,药敏试验的方法（基于表型）,绝对浓度法,比例法,液体培养法,基于固体培养基；时间：,4,周,基于液体培养基，时间：,1,周,INH/RFP/SM/EMB/PZA,多种药物,实时荧光定量,PCR,（,Xpert MTB/RIF,）,线性探针杂交法(LiPA),基因芯片（,Gene Chip,）,分子生物学方法,Gene-Xpert,美国,Cepheid,公司,Xpert MTB/RIF,检测试剂盒，采用,GeneXpert,检测系统,能直接从病人新鲜痰液里同时检测,MTB,及对,RIF,的药物敏感性。,一种巢式实时荧光定量,PCR,体外诊断技术，针对,rpoB,基因,81bp,利福平耐药,RRDR,区间设计引物、探针，检测其是否发生突变，进而用于诊断患者是否结核以及是否对利福平耐药（,rpoB,序列存在突变）。,快速、准确。检测时间为,2h,，不需要手动操作，敏感性和特异性都高于现有的检测方法,Xpert,检测法,Xpert,技术是集痰标本处理、,DNA,提取、核酸扩增、,Mtb,特异核酸检测、利福平耐药基因,rpoB,突变检测于一体的结核病和耐药结核病,2010,年,12,月，,WHO,批准了,Xpert,的应用。该技术也被,WHO,誉为结核病诊断中革命性的突破。,分子线性探针测定法,2008,年，分子线性探针测定法（,LPA,）已得到了,WHO,的认可与推荐，该方法用于诊断,RFP,耐药具有极高的精确度；而对于诊断,INH,耐药特异度也很好，但敏感度稍差。该方法优点为，其诊断,MDR-TB,仅需,2448 h,，且可直接检测涂片阳性痰标本，方法较为简单。,基因芯片法,基因芯片法可快速检测结核临床分离株,RFP,和,INH,的耐药性以及多种分枝杆菌的菌种鉴定，但其特异度较低。,耐药结核病的治疗,化学治疗仍是控制,耐药结核病的主要手段,耐药成因,人为因素是,耐药结核病,流行,的主要原因,67%,不规则,18%,不合理,既往用药史,药敏试验,交叉耐药性,依从性与耐受性,选择用,药要素,选择用药时需关注的几大要素,抗结核药物分组,一线口服,抗结核药物,H,R,Z,E,注射用抗结核药物,SM,KM,AMK,CM,氟喹诺酮类药物,OFX,氧氟沙星,LFX,左氧氟沙星,MFX,莫西沙星,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PAS,对氨水杨酸钠,CS,环丝氨酸,Eto,乙硫异烟胺,/,P,to,丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药,(,氨苄青霉素,/,克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素,),、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼,单耐药，多耐药和耐多药结核病化疗方案汇总表,已耐药物,方案,耐,1,种药,H,3 R.Z.S.EOfx(Lfx)/6 R.Z.EOfx(Lfx),R,3 H.Z.S.E.Ofx(Lfx)/9 E.H.Z.Ofx(Lfx),耐,2,种药,含,H,耐药,3 R.Ofx(Lfx).Am(Km).,ZE/9 R.Ofx(Lfx).ZE,含,R,耐药,3 H.Ofx(Lfx).Am(Km).,ZE/9 H.Ofx(Lfx).ZE,耐,3,，,4,种药,6 R(H).Ofx(Lfx).Am(Km)ZP/12 R(H).Ofx(Lfx).ZP,耐多药,至少耐,RH,6Am(Km,Cm).Ofx(Lfx).P.(Cs).Z.Pto(E),/18Ofx(Lfx).P.(Cs)Z.Pto(E),注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用,Pa,加入组成方案。,组成有效方案有困难而对,R,低浓度耐药时可考虑,Rft,（,Rfb,）加入方案。,方案设计原则,建立在既往用药史上,本地区耐药株流行情况,依据药物敏感试验结果,至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物,每日用药,根据体重计算药量,注射剂至少使用六个月,痰菌阴转后至少,18,个月治疗,全程应用,PZA,全程使用,DOTs,，并监测及积极处理不良反应,MDR-TB,时可选择的 第一组药物,-,Z,E,吡嗪酰胺,-Pyrazinamide,PZA,特点,：,酸性环境中对,TBB,有杀灭作用。,MDR,经常伴感染。,与其它抗结核药无交叉耐药。,主要经尿液排出,能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症，促进痛风发作，引起关节疼痛。,吡嗪酰胺,-Pyrazinamide,PZA,应用：,MDR-TB-,可全疗程使用（药敏，用药历史）,需要注意,及时发现和处理,长期应用中的不良反应,乙胺丁醇,-Ethambutol,，,EMB,特点：,抑菌药，对静止期细菌几乎无影响。耐药发生的速度非常缓慢,体外试验显示与阿莫西林,/,克拉维酸协同（即使,E,耐药）,与,H,R,Z,S,联合,可延缓耐药的发生,，与其它抗结核药无交叉耐药,穿透细胞膜，促进主要药物穿透,乙胺丁醇,-Ethambutol,，,EMB,应用：,MDR-TB,可全疗程使用（药敏，用药历史）,可用于,XDR-TB,（与,AMC/Clv,协同）,眼底动脉硬化或视网膜病变者，禁用,EMB,尿常规或肾功能检查异常者应避免使用,EMB,。,儿童不适宜使用，必须应用须十分慎重。,大剂量异烟肼,当异烟肼出现低度耐药时，可用大剂量异烟肼替代应用。,异烟肼高度耐药时不可应用大剂量异烟肼,16-20mg/kg/d,MDR-TB,时可选择的 第三组药物,氟喹诺酮类药,特点：,通过阻止,DNA,的复制、转录而杀菌。,FQ,与其他抗结核药无交叉耐药性,Ofx,Lfx,Mfx,对,TBB,的杀菌活性依次增强。适用于各类型,TB,（复治，耐药及,NTB,病）的治疗。需与其他抗结核药物联用，产生相加效应。,18,岁以下不适宜应用。,氟喹诺酮类药,应用：,妊娠，哺乳，儿童，慎用该类药物。,适用于老年人患者。,Mfx,被认为对肾功能的损害较小，因此、肾功能不全者可以选用,是肝功能异常者的优先选择，,有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,MDR-TB,时可选择的 第四组药物,环丝胺酸,抑菌药,.,阻碍细胞壁合成。分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。,用于复治、耐药，,MDR-TB,XDR-TB,治疗。,与其他抗结核药物配伍，可延缓其耐药性的产生，,与,H,或,Pto,联合应用时，加重,CNS,毒性作用，如嗜睡，旋晕，步态不稳。,每日,500mg,环丝胺酸,应用,:,妊娠，哺乳，儿童，不宜使用该类药物。,有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,丙硫异烟胺,Pto,通过阻碍细胞壁的合成而抑菌。服后迅速吸收,分布广，可透过血脑屏障,.,经肾排出体外。治疗各类型的结核病。适用于复治、耐药结核病或用于不能耐受其他药物初治,TB,及,NTB,病的治疗。不适宜间歇疗法，每日用量：,600mg,因胃肠反应不能耐受者，可采用逐步递增用量。定期检测肝功能,丙硫异烟胺,应用：,慎用于慢性肝病，禁用于精神障碍、妊娠者和,12,岁以下儿童。,乙硫异烟胺会加剧孕妇恶心呕吐，动物试验结果显示可能有致畸作用故避免使用。,哺乳期避免选择（影响婴儿健康,生长发育）,儿童,MDR-TB,可以选用,。,对氨基水杨酸钠,PAS,通过干扰,TBB,的代谢、影响蛋白质合成,对,TBB,有抑菌作用。口服极易吸收，分布全身经肾脏排出。与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用。适用于复治、耐药结核病。肝、肾功能减退者慎用。发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治疗 不适宜采用间歇疗法 定期做肝，肾功能，血常规，电解质检查。,MDR-TB,时可选择的 第五组药物,氯苯酚嗪,具有抗炎，具有抗,TB,活性，与,TBB,的,DNA,结合抑制其复制和生长。半衰期约,70,天，对,TBB,的,MIC(mg/L)0.06-2.0,，细胞内杀菌，与,B,E,CLr,与,AK,协同,.,不良反应：,皮肤红染，胃肠道不适（严重者恶心，呕吐，腹泻）,对耐药结核病可能有效。,克拉霉素,特点：,影响,mRNA,干扰蛋白质合成有良好的药代动力学特征，达峰时间,23,小时，表观分布容积,226L,（口服,250mg,）、,256L,（口服,500mg,）不能透过血脑屏障，肾脏排泄,。,对,TBB,的,MIC,为,1.3-10mg/L,与,E,B,AK,有协同作用,联合应用获较好疗效,毒性低主要表现肝毒性。,应用：,适宜妊娠，糖尿病，肾功能异常者选择用药,利奈唑胺（,Linezolid,）,噁唑烷酮类抗生素，阻碍核糖体核糖核酸合成，以及,70S,亚单位的合成杀菌。服药后广泛分布（胸膜，脑膜），经肾排出。,不良反应：消化道，骨髓抑制，肝损害，视力障碍，,较少见：末梢,N,炎，头痛，感觉缺失，继发真菌感染。,600mg/,日,4,周,药 物 的 选 择,组：实验室药敏显示敏感就可以选择,-H,低耐时，可用大剂量,H,（作用有限）,组：首选,KM,AK,其一耐药,CPM,组：药效,MOFX=GTFX,LVFX,OFLX,组：考虑成本首选,Pto,，否则选,P,。需加用,2,药选,CS+Pto,，,CS+P,或,3,药,Cs,，,Pto,，,P,组：,1-4,不能组成方案时选择应用，以选择,2,种药物为宜。,治疗原则和治疗方案,WHO,在,MDR-TB,化疗方案的制订上推荐了,3,种基本治疗策略,化疗方案制订的基本策略,1,标准化,治疗,2,经验性,治疗,3,个体化,治疗,MDR-TB,标准化治疗方案,6,Z km,(Am,、,Cm),Lfx,(Mfx),Cs,(PAS),Pto,/,18,Z,Lfx,(Mfx),Cs,(PAS),Pto,治疗时间：,24,月,XDR-TB,标准化治疗方案,12,Cm Mfx PAS Cs Clr Amx/Clv,/,18,-,24,Mfx PAS Cs Clr Amx/Clv,Mfx,，,Cm-,-,是方案的主要用药，保障,Mfx,全疗程应用，以及,Cm12,个月的注射时间。,治疗时间：,30-36,月,用药量和用药方法,Lfx,和注射剂,1,次,/,每日；,PZA,、,Pto 3,次,/,日；,Pto,应从小剂量（每日,250mg,）开始，,3,5,天后逐渐加大至足量（,750mg/,日）,有精神病史或癫痫史的患者，禁用,Cs,治疗，可直接采用,PAS,组成治疗方案,无法组成有效方案时，可根据地市级专家小组讨论结果，采用第五组药品中,CLr,或,AMX/CLV,（个体化治疗）,药物替代原则和方法,原则：,不良反应经处理不能缓解或出现新的药物耐药，需更换标准方案,药物的替代需经地市专家小组讨论确定,;,方法,Z,及,PTO,均无法使用，可用,E,替代,Cs,无法使用时，用,PAS,替代,;,Km,、,Am,需替代时，使用,Cm;,Lfx,需替代时，使用,Mfx,耐药结核病人的管理,耐药结核病病人的全程管理是能否达到一个好的治疗效果的关键所在。也是我们结核病控制工作面临的最大难题之一。,因为耐多药结核病治疗疗程长达,24,个月，患者因身体状况差、经济状况差、药物不良反应大，路费贵以及社会歧视等，患者很难完成所必须的治疗疗程。其中,6,个月的注射期（肌肉注射或静脉注射）是患者比较难以坚持的治疗方法，目前又没有更好的方法替代。,目前患者管理是由全省结核病防治网络（省、市、县、乡和村）共同执行，各级有相应的职责和任务。县、乡级主要负责患者追踪、督导患者及时复诊，村级为指定的治疗点（,DOT,点）为患者行长达,22,23,个月的后续诊疗和服药管理。,住院期间的管理,明确诊断的耐多药物肺结核病人由定点医院负责收治。,治疗方案由专家小组制定。,主管医师或护士每日督导患者服药。,按治疗检测要求对患者进行痰涂片，痰培养肝功能,、,肾功能,、,血常规等检查。,检测药物不良反应的发生情况，做到早期发现、及时,处理,。,密切注意患者的心理,健康,状态，对患者进行关于耐多药肺结核相关知识的健康,教育,健康,教育,入院时护士对新入院的患者进行肺结核疾病基本知识的宣传教育。,住院后主管医师和责任护士再次进行耐多药肺结核病基本知识的宣传教育。,住院期间参加一次集体的心理支持会。,心理支持会议,要,点,语言要通俗易通。,要采取互动的形式，让患者提一些问题。,让一些来复查的治疗效果较好的耐多药患者谈治疗体会。,心理支持会内容,1,告知耐多药肺结核病的危害性,2,要治疗多长时间才能达到治愈,3,有哪些优惠的政策支持,4,服药期间要注意的事项,5,在家里治疗时要注意的事项,对家属同样做好健康教育工作：,1,告知耐多药肺结核病的危害性。,2,应多劝道治疗好转就想停药的患者坚持完成疗程。,3,多关爱、理解患者，给患者治愈的信心。,4,告知家里如何做好感染控制。,5,督促患者按时来医院复查。,患者出院后及时与当地,CDC,结核病防治科联系，进行患者信息传递。,患者出院后注射期的注射点需要当地,CDC,结核病防治科协调。,利用社区医院、乡镇卫生院、乡村卫生点进行耐多药肺结核病人治疗的督导。,来复查的耐多药肺结核病人我们继续进行心理支持，同时询问一些基本的卫生问题，要求患者回答，并且送小礼物,.,出院患者后期的电话随访，有责任护士每月进行电话随访。,随访的内容：病情的变化,规律服药的情况,不良反应情况,复查的时间提醒,感染控制情况,结束语,MDR-TB,的治疗至今仍处于投入与产出明显不成比例的状态，主要表现在高治疗费用、高毒副反应、长程治疗和低疗效，需要进一步积累经验和研究新的药物。,结束语,化学治疗仍是控制这类难治性结核病的主要手段。,掌握抗结核药物的选择和方案的制定是最大限度提高,MDR-TB,治愈率的关键环节之一，尤其要注意保证足够数量的有效化疗药物联合和足够长的疗程,结束语,MDRTB,的出现与人为因素有关。为此，普及,MDRTB,的预防知识，使病人和医护人员更好地理解,MDRTB,是怎样发生的。若医患双方重视，才能有效地预防,MDRTB,发生。,结束语,DOTS-Plus,是保障,MDR-TB,最有效的治疗管理措施。,在没有更有效的抗结核新药问世以,XDR-TB,已成为不治之症。,所以当前的关键措施在于阻断,TB MDR-TBXDR-TB,谢谢！,