各细胞因子功能分析-.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十章,细 胞 因 子,1,本章教学大纲,【,目的要求,】,1,掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（,IL-1,、,IL-2,、,IL-3,、,IL-4,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-12,、,IFN,、,TNF,、,TGF-,、,CSF,和,EPO,）的主要分泌细胞和生物学活性。,2,熟悉,IL-8,、,IL-17,（,IL-25,）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。,3,了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。,2,【,教学内容,】,1.,细胞因子的概念和共同特性。,2.,细胞因子的种类和功能：,IL,（,IL-1,、,IL-2,，,IL-18,）、,IFN,、,TNF,、,CSF,、趋化因子生长因子等。,3.,细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体,的信号转导。,4.,细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治,疗。,3,细胞因子（,cytokine,，,CK,）,是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。,4,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点,1.,组成,（,1,）单体：大多数，如,IL-2,、,IL-3,、,IFN-,；,（,2,）二聚体：如：,IL-12,；,（,3,）三聚体：,TNF,。,2.,高亲和力，高效性（,10,-15,10,-9,M,的浓度范围内,即可发挥其生物学作用）。,5,二、作用方式,自分泌（,autocrine),：,作用的靶细胞是其产生细胞,（如：,T,细胞产生的,IL-2,刺激,T,细,胞本身生长）。,旁分泌（,paracrine),：,细胞因子的产生细胞和靶细胞非,同一细胞，但是二者临近，如,T,细胞产生的,IL-2,支持,B,细胞的增,殖和分化。,内分泌（,endocrine,）：,某些细胞因子，如,TGF-,、,TNF,等，通过血液循环对远距,离的细胞发挥作用。,6,三、作用的共同特点,多效性：,一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学,效应（如,IFN-,巨噬细胞,/Th2,细胞）,重叠性：,几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产,生相同或相似的生物学效应（如,IL-4,和,IL-6,均刺激,B,细胞增殖）,7,协同性：,两种或两种以上的细胞因子共同作用，并,且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功,能，两者表现为协同作用，如,IL-3,和,IL-11,共同刺激造血干细胞的分化成熟。,拮抗性：,一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功,能。（如,IL-4,IFN-,）,细胞因子调节网络（,cytokine network,）。,8,9,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,白细胞介素,interleukins,，,ILs,干扰素,interferon,，,IFN,肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor,，,TNF,集落刺激因子,colony-stimulating factor,，,CSF,趋化因子,chemokines,生长因子,growth factor,，,GF,按功能分六大类,10,一、白细胞介素（,interleukins,，,ILs,）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的,细胞因子。,（一）,IL-1,（又称淋巴细胞刺激因子）,1.,细胞来源,主要由活化的单核巨噬细胞产生。,2.,存在形式,IL-1,和,IL-1,。,11,3.,主要生物学功能,（,1,）局部低浓度,免疫调节：协同刺激,APC,和,T,细胞活化，促进,B,细胞增殖和分泌抗体。,（,2,）大量产生,内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋,白合成；引起发热和恶病质。,12,（二）,IL-2,（又称,T,细胞生长因子，,TCGF,）,1.,细胞来源,主要由,T,细胞产生。,2.,作用方式,以自分泌和旁分泌方式发挥效应。,3.,主要生物学功能,（,1,）活化,T,细胞，促进细胞因子产生；,（,2,）刺激,NK,细胞增殖，增强,NK,杀伤活性及产生,细胞因子，诱导,LAK,细胞产生；,（,3,）促进,B,细胞增殖和分泌抗体；,（,4,）激活巨噬细胞。,13,（三）,IL-4,1.,细胞来源,主要由,Th2,细胞、肥大细胞及嗜碱,性粒细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）促细胞增殖、分化；,（,2,）诱导,IgG1,和,IgE,产生；,（,3,）促进,Th0,细胞向,Th2,细胞分化；,（,4,）抑制,Th1,细胞活化及分泌细胞因子；,（,5,）协同,IL-3,刺激肥大细胞增殖等。,14,（四）,IL-6,1.,细胞来源,主要由单核巨噬细胞、,Th2,细胞、,血管内皮细胞、成纤维细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,（,2,）刺激细胞增殖及,CTL,活化；,（,3,）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反,应；,（,4,）促进血细胞发育。,15,（五）,IL-10,1.,细胞来源,主要,Th2,细胞和单核巨噬细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）抑制前炎症细胞因子产生；,（,2,）抑制,MHC-II,类分子和,B-7,分子的表达；,（,3,）抑制,T,细胞合成,IL-2,、,IFN-,等细胞因子；,（,4,）可促进,B,细胞分化增殖。,16,（六）,IL-12,1.,细胞来源 主要由单核,-,巨噬细胞、,B,细胞产生。,2.,主要功能,（,1,）激活和增强,NK,细胞杀伤活性及,IFN-,产生；,（,2,）促进,Th0,向,Th1,细胞分化，分泌,IL-2,、,IFN-,；,（,3,）增强,CD8,+,CTL,细胞杀伤活性；,（,4,）可协同,IL-2,诱生,LAK,细胞；,（,5,）抑制,Th0,细胞向,Th2,细胞分化和,IgE,合成。,17,二、干扰素（,interferon,IFN,）,（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）,1.I,型,IFN-,、,IFN-,（,1,）细胞来源,1,）,IFN-,：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；,2,）,IFN-,：成纤维细胞产生（二者结合相同受,体）；,（,2,）主要诱生剂,病毒、,polyI-C,（人工合成双股,RNA,）。,18,2.II,型,IFN-,（,1,）主要,细胞来源,活化的,Th1,细胞、,CD8,+,CTL,和,NK,细胞；,（,2,）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,19,（二）主要生物学活性,1.,型干扰素,（,1,）,抗病毒和抗肿瘤,1,）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；,2,）增强,NK,细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；,3,）促进,MHC-,类分子表达，增强,CTL,对病毒感染,细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。,（,2,）免疫调节：与,型干扰素类似。,20,2.,型干扰素,（,1,）免疫调节作用,（主要）,1,）活化巨噬细胞；,2,）促进,APC(s),表达,MHC-,类分子，提高抗原,提呈能力；,3,）促进,MHC-,类分子表达，增强,NK,细胞和,CTL,细胞的杀伤活性；,4,）促进,B,细胞分化、增殖；,5,）抑制,Th2,细胞分化及细胞因子合成。,（,2,）抗病毒和抗肿瘤作用（与,型干扰素类似）。,21,摘自,Microbiology and Immunology on-line,22,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,IFN-,143,CD119,T,细胞、,NK,细胞,激活巨噬细胞，促进,MHC,分子表达和抗原提呈，抑制,Th2,细胞,IFN-,166,CD118,白细胞,抗病毒，促进,MHC I,类分子的表达,IFN-,166,CD118,成纤维细胞,抗病毒，促进,MHCI,类分子的表达,干扰素,23,病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化,24,三、肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor,，,TNF,）,根据来源和结构不同，分为：,TNF-,、,TNF-,（一）,TNF-,1.,组成及分子量,:,同源三聚体,51 KD,。,2.,细胞来源,：单核巨噬细胞（主要）；,T,细胞、,NK,细胞和肥大细胞。,25,3.,主要功能,(1),低浓度,-,自分泌、旁分泌效应,1),诱导炎症反应：,使血管内皮细胞表达,ICAM-1,，促白细胞,聚集于炎症局部；,刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因,子,(,如,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、,TNF-,等,),，导,致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,26,2),促进,MHC-I,类分子表达，增强,CTL,对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。,3),杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,27,(2),高浓度,内分泌效应,1,）引起发热；,2,）协同,IL-1,、,IL-6,诱导肝细胞合成急性期蛋白；,3,）抑制骨髓造血干细胞的分裂；,4,）引起代谢紊乱，导致恶液质；,5,）介导内毒素致感染性休克。,28,（二）,TNF-,又称淋巴毒素（,lymphotoxin,，,LT,）与,TNF-,的氨基酸序列为,28%,同源性，二者结合同一受体。,1.,细胞来源：激活的,T,细胞。,2.,生物学功能：,（,1,）与,TNF-,相似，在局部发挥效应；,（,2,）与细胞表面,LT-,形成复合物发挥作用。,29,肿瘤坏死家族细胞因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,TNF-,157,CD120a,CD120b,巨噬细胞,NK,细胞,T,细胞,局部炎症,激活内皮细胞,TNF-,171,CD120a,CD120b,T,细胞,B,细胞,杀伤,激活内皮细胞,CD40L,261,CD40,T,细胞,肥大细胞,B,细胞激活,类别转换,FasL,278,CD95,T,细胞,诱导细胞凋亡,30,四、集落刺激因子,（,colony-stimulating factor,，,CSF,）,（一）总述,1.,概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成,某一细胞谱系的细胞因子的统称。,2.,包括：,SCF,、,Flt3L,、,GM-CSF,、,G-CSF,、,M-CSF,、,EPO,、,TPO,、,IL-3,（,multi-CSF,）、,IL-7,等。,31,（二）分述,1.,干细胞因子（,stem cell factor,，,SCF,，又称,c-Kit,配体）,（,1,）存在形式：跨膜型、分泌型,（,2,）细胞来源：骨髓基质细胞,（,3,）生物学功能：,1,）刺激多能造血干细胞发育；,2,）刺激肥大细胞增殖。,32,2.Flt3,配体（,Flt3 ligand,，,FL,）,（,1,）存在形式：跨膜型、分泌型,（,2,）细胞来源：基质细胞。,（,3,）生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖,和分化。,33,3.,粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,（,1,）细胞来源：活化的,T,细胞、单核,-,巨噬细胞、,内皮细胞、成纤维细胞等。,（,2,）生物学功能：,1,）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；,2,）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,34,4.,粒细胞集落刺激因子（,G-CSF,）,（,1,）细胞来源：活化的,T,细胞、单核,-,巨噬细胞、,内皮细胞、成纤维细胞等。,（,2,）生物学功能：,1,）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；,2,）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存,活间。,35,5.,巨噬细胞集落刺激因子（,M-CSF,）,(1),细胞来源：单核,-,巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。,(2),生物学功能：,1,）刺激单核,-,巨噬细胞增殖分化；,2,）延长单核,-,巨噬细胞存活时间，增强其功能。,36,6.,红细胞生成素（,erythropoietin,EPO,）,(1),细胞来源：肾小管周围间质细胞。,(2),生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红,细胞。,7.,血小板生成素（,thrombopoietin,TPO,）,(1),细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。,(2),生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血,小板。,37,集落刺激因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,GM,CSF,127,CD116,巨噬细胞,T,细胞,刺激髓样单核细胞（,esp,树突状细胞）的增殖分化,G,CSF,177/174,G-CSFR,成纤维细胞,单核细胞,刺激中性粒细胞的发育和分化,EPO,165,EPoR,肾细胞,肝细胞,刺激红细胞前体细胞的分化成熟,TPO,332,平滑肌细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,38,作者：,Dr Colin Hewitt,39,作者：,Dr Colin Hewitt,40,41,细胞因子在,B,细胞的生长与分化中的功能,43,44,45,五、趋化因子（,chemokines,）,（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。,（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：,1.CXC,亚族（,亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。,46,（,1,）白细胞介素,-8,（,IL-8,）,为主要代表。,1,）细胞来源：活化的单核,-,巨噬细胞、内皮细,胞、成纤维细胞和巨核细胞。,2),主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反,应。,47,48,2.CC,亚族（,亚族）,氨基端的两个半胱氨酸相邻,MCP-1,（单核细胞趋化蛋白,-1,）为主要代表,（,1,）细胞来源：活化的,T,细胞。,（,2,）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞,和,T,细胞）。,49,3.C,亚族（,亚族）,氨基端只含有一个半胱氨酸。,（,1,）成员：,lymphotactin-,和,lymphotactin-,。,（,2,）主要功能：趋化淋巴细胞。,4.CX3C,亚族（,亚族）,两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。,（,1,）成员：,Fractalkine,。,（,2,）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,50,趋化因子,类,名称,受体,产生细胞,功能,CXC,IL-8,CXCR1,CXCR2,巨噬细胞，单核细胞,角化细胞，内皮细胞,成纤维细胞,趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成,CC,MIP-1,CCR1,3,5,T,细胞，单核细胞,肥大细胞，成纤维细胞,抗病毒，与,HIV-1,竞争结合受体，促进,Th1,反应,MIP-1,CCR1,3,5,巨噬细胞，单核细胞,中性粒细胞，内皮细胞,与,HIV-1,竞争结合受体,MCP-1,CCR2B,巨噬细胞，单核细胞,成纤维细胞，角化细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,RANTS,CCR1,3,5,T,细胞，血小板,内皮细胞,刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活,T,细胞,C,Lymphotactin,T,细胞,淋巴细胞的移行,C3XC,Fanctalkine,单核细胞，内皮细胞,白细胞和内皮细胞的黏附,51,六、生长因子（,growth factor,，,GF,）,(,一,),包括,1.TGF-,（,transforming growth factor-,，,转化生长因子,-,）；,2.EGF,（,epithelial growth factor,，,表皮生长因子）；,3.FGF,（,fibroblast growth factor,，,成纤维细胞生长因子）；,52,4.NGF,（,nerve growth factor,，,神经生长因子）；,5.PDGF,（,platelet-derived growth factor,，,血小板源性生长因子）；,6.VEGF,（,vascular endothelial cell growth factor,，,血管内皮细胞生长因子）等。,53,（二）,TGF-,（,TGF-,1,、,TGF-,2,和,TGF-,3,）,1.,细胞来源：,T,、,B,细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等,2.,生物学功能（免疫抑制调节剂）：,(1),抑制,T,细胞增殖和细胞因子产生；,(2),抑制,B,细胞增殖和,T,细胞依赖性多克隆抗体的,产生；,54,(3),抑制,NK,细胞活化和,IL-2,的,LAK,细胞诱导作用；,(4),抑制,M,活化和前炎性细胞因子产生；,(5),抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平,滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈,合；,(6),某些肿瘤细胞分泌,TGF-,，可逃避免疫应答。,55,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）,跨膜区（富含疏水性氨基酸区）,胞质区（信号转导区）,细胞因子受体,（跨膜糖蛋白）,56,（一）细胞因子受体家族分五类,根据膜外区结构特征,1.,免疫球蛋白超家族,(1),结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。,(2),成员包括：,IL-1,、,IL-6,、,M-CSF,、,SCF,的受体。,57,2.,型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）,（,1,）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守,半胱氨酸残基（,C,），其羧基端 存,在,Trp-Ser-X-Trp-Ser,（,WSXWS,，,X,代表任一氨基酸）残基序列。,（,2,）成员包括：,IL-2,、,IL-3,、,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-7,、,IL-9,、,IL-11,、,IL-13,、,IL-,15,、,GM-CSF,、,G-CSF,的受体等。,58,3.,型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）,（,1,）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保,守半胱氨酸残基。,（,2,）成员包括：,I,型、,II,型,IFN,的受体。,59,4.,型细胞因子受体家族（,TNF/NGF,受体家族）,（,1,）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。,（,2,）成员包括：,TNF,受体、,NGF,受体、,Fas,蛋白,及,CD40,分子。,60,5.,趋化因子受体家族（,G,蛋白偶联受体家族）,（,1,）结构特点：含有,7,个疏水性跨膜区（,-,螺旋,结构），胞质区与,G,蛋白（结合,GTP,的蛋白）结合，将信号转导,入细胞内部。,（,2,）成员包括：,CXCR,结合,CXC,型趋化因子,（如：,IL-8,）,CCR,结合,CC,型,趋化因子（如,MCP-1,）。,61,62,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链,1.,肽链组成,(1),一条肽链,如,EPO,、,G-CSF,的受体及趋化因,子受体家族成员；,(2),二条肽链,如,IL-3,、,IL-5,、,GM-CS,的受体等；,(3),三条肽链,如,IL-2,及,IL-15,的受体。,63,2.,共同信号链（或共同亚单位）,(1),指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导,有关的肽链。,(2),目前发现有三种共同亚单位：,1),链（,c,）：,IL-2,、,IL-4,、,IL-7,、,IL-9,、,IL-15,的受体共有；,2),链：,IL-3,、,IL-5,、,GM-CSF,的受体共有；,3)gp130,：,IL-6,、,IL-12,的受体共有。,64,（三）可溶性细胞因子受体,1.,存在,:,血清、尿液等体液。,2.,包括：,sIL-1,、,sIL-2,、,sIL-4,、,sIL-5,、,sIL-6,、,sIL-7,、,sIL-8,、,sG-CSF,、,sGM-CSF,、,sIFN-,、,sTNF,受体等。,65,3.,可能作用,（,1,）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子,的作用。,（,2,）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加,局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,66,第四节 细胞因子在临床上的应用,一、参与感染引起的炎症反应,如,:TNF-,、,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,等。,二、促进肿瘤细胞生长和转移,如：,TGF-,、,IL-10,、,IL-6,等。,三、介导移植排斥反应,如：,IL-2,、,IFN-,等。,67,四、介导免疫性疾病,1.,免疫缺陷,如：,IL-2,受体,链基因（,X,染色体）突变,IL-2,、,IL-4,、,IL-7,、,IL-9,及,IL-15,等细胞因,子功能障碍。,2.,超敏反应,如：,IL-4,、,IFN-,等细胞因子。,3.,自身免疫性疾病,如：,IFN-,、,IL-2,等细胞因子。,68,二、细胞因子与疾病的诊断及治疗,69,诊断,指标,T,细胞活化及功能缺陷,IL-2,、,IL-4,、,IL-5,、,IFN-,等,类风湿关节炎、感染性休克,TNF-,（血清）,类风湿关节炎,IL-1,、,IL-6,及,TNF-,（关节囊滑液）,白血病、多发性硬化、,AIDS,、移植排斥反应等,sIL-2R,（血清）,慢性血清病、免疫复合物肾病,IL-1,（血清）,细胞因子与疾病的诊断,70,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,炎症反应,疱疹性角膜炎,乙型肝炎等,IFN-,类风湿性关节炎,IL-10,恶性肿瘤,肾细胞癌,黑色素瘤,IL-2,多种,肿瘤,IL-1,8,、,IL-10,、,IL-12,、,G-CSF,、,IFN-,、,IFN-,、,TNF-,等,(,转基因,),自身免疫性疾病,多发性硬化症,IFN-,SLE,抗,IL-6 McAb,类风湿性关节炎,IFN-,、,IL-1,抑制剂和抗,TNF-McAb,细胞因子与疾病的诊断,71,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,移植排斥,骨髓移植,IL-2,、,IL-3,、,IL-6,、,GM-CSF,等,移植排斥,IL-10,抗,IL-2,受体,链,McAb,造血系统疾病,造血功能异常,CSFs,肾性贫血,EPO,白细胞减少,M-CSF,细胞因子与疾病的诊断和治疗,72,思考题,1.,细胞因子的共同特性；,2.,细胞因子的分类及生物学活性。,73,74,作者：,Dr Colin Hewitt,IL-2,的细胞来源及生物学功能,75,TNF,的主要生物学功能,76,77,IL-2,诱导,T,细胞增殖,78,Th2,细胞对,B,细胞的辅助作用,79,IL-6,的主要生物学功能,80,活化,Th2,细胞分泌,TGF-,和,IL-10,的,Th1,的抑制作用,81,IL-12,的生物学功能,82,83,