透明质酸的研究进展.ppt

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A,非动物源性透明质酸，相比之下,:,动物源性透明质酸纯度不够，含有动物性抗原，容易引起过敏反应或变态反应,动物源性的透明质酸需要通过高热消毒，会影响透明质酸的活性,7,膀胱粘膜表面有一层氨基葡萄糖保护层（,GAG,层），其成分包括,透明质酸,、,肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白。,GAG,层已被认为是移行上皮抵抗尿中刺激物的主要防护机制。,膀胱粘膜保护层,氨基葡萄糖（,GAG,）层,多聚体与膀胱上皮的结合示意图,正常状态,疾病状态,膀胱上皮,结合点,多聚体,9,正常状态,疾病状态,修复缺损,的,GAG,层,重建膀胱粘,膜防御功能,避免潜在的炎症,物质对膀胱的侵害,临时替代缺损的,GAG,层,减轻膀胱炎症过程,缓解膀胱刺激征,透明质酸,作用机理,GAG layer（GAG层）,缺损,Interstitial Cystitis(PBS/IC)（间质性膀胱炎）,Radiation induced Cystitis（放射引起的膀胱炎）,Recurrent Bacterial Cystitis（复发性细菌性膀胱炎）,Hemorrhagic Cystitis（出血性膀胱炎）,Overactive Bladder?（膀胱过度活动征）,Chronic Non Bacterial Prostatitis?（慢性非细菌性前列腺炎）,Chronic Pelvic Pain?（慢性盆底疼痛）,临 床 应 用,一、难治性非细菌性膀胱炎,膀胱内灌注透明质酸钠治疗难治性非细菌性膀胱炎的多中心试验,20,例顽固性非细菌性膀胱炎，男,1,例，女,19,例。年龄,22-68,岁，平均,47,岁。病程,1,个月,-30,年。其中大于,1,年的,16,例。治疗方法,1,周,1,次*,4,次，然后,4,周,1,次*,2,次，随访,16,周。,除,1,例患者中途退出外，共,19,例患者完成了,16,周随访。,中华泌尿外科杂志，,2006,，,27,（,7,）：,483-485,结果,P,0.001,结论,膀胱内灌注透明质酸对顽固性非细菌性膀胱炎患者的尿路刺激症状有明显的改善作用。,临 床 应 用,二、慢性复发性细菌性膀胱炎,细菌性膀胱炎约占尿路感染（,UTI,）总数的,50%,70%,。大约有,1/3,的成年女性在其一生中曾患过尿路感染,1,。大约有,25%,的急性膀胱炎可发展为复发性感染，其中,1/3,在,3,个月内复发或再感染，,75%,80%,在第,1,次感染,2,月内有复发,2,传统上,RBC,用间歇或长期抗菌药物治疗，但抗感染治疗仅能控制某次感染，而使效果有限且短暂，仍然不能很好的控制复发。长期使用容易产生耐药菌，部份妇女的细菌性膀胱炎会一直复发，导致持续依赖抗生素治疗。,疾病基础,1,、,Valiquette L,Urinary tract infections in womenJ,Can J Urol,，,2001,，,8(1),：,6-12,2,、,RonaldA,The etiologyof urinary tractinfection,：,traditional and emerging pathogensJ,Dis Mon,，,2003,，,49(2),：,71-82,各种原因损伤,膀胱粘膜,附着在粘膜表层的,GAG,层也受到破坏,细菌等有害物质通,过缺损的,GAG,层进,入膀胱内壁,慢性复发性细菌性膀胱炎,膀胱内灌注透明质酸治疗慢性复发性细菌性膀胱炎的效果,27-40,岁女性,20,名均有复发性泌尿道感染病史，接受透明质酸膀胱内灌注，每次,40mg,，,1,周,1,次，,4,周后改为,1,个月,1,次，直至,4,个月。,第一次灌注前,15,名有广泛的损伤和黏膜上皮纤维化，,5,名显示中度增生，治疗,4,周后再次活检，显示,14,名（,70%,）膀胱黏膜愈合加速，膀胱纤维化受抑。,6,名患者没有相关的组织学增生。所有患者在治疗结束时均无复发。,Lianos E.et al.Journal of Endourology Jul 2005,结 论,透明质酸可以有效促进膀胱黏膜上皮愈合及抑制纤维化,实验方案：,40,例患者，接受膀胱灌注西施泰治疗（,40mg/50ml,），每周一次，,4,周后改为每月一次，直至,4,个月。,结论：能显著改善患者症状，延长复发间隔时间，减少复发次数。,Constantinides,et al,.,Preliminary results from the use of HA as a preventative agent for recurrent cystitis in female.BJU Intern.,93:1262-1266,2004.,膀胱内灌注透明质酸预防复发性细菌性膀胱炎的研究,P,0.001,In the treatment of RBC,（治疗,RBC,的研究）,Study of M.Lipovac&M.Imhof,，,2007:,实验方案：,20,例有,UTI,史女性患者，接受膀胱灌注西施泰疗每周一次，,4,周后改为每月一次，直至,5,个月。,P,0.001,治疗前,36.2+-6.2,周内，,20,名患者泌尿道感染的总次数,67,次，治疗后,47,周内感染次数为,10,次。,P,0.001,P,0.001,临床应用,三、透明质酸钠在放射性膀胱炎中的应用,2.Kanai A,Epperly M,Pearce L,et al.Differing roles of mitochondrial nitric oxide synthase in cardiomyocytes and urothelial cells.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2004 Jan;286(1):H13-21,动物实验表明放射线可使线粒体的一氧化氮合酶含量增加，产生的一氧化氮导致膀胱上皮粘膜细胞脱落，失去了上皮的保护和渗透性屏障，大量水分和尿素渗入膀胱平滑肌层，使神经过度兴奋，逼尿肌功能紊乱，从而产生突发性、无痛性血尿，并可伴膀胱刺激症状,2,。,放射对膀胱的损伤主要表现在膀胱粘膜的改变,1,疾病基础,当放射线照射子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌等盆腔脏器恶性肿瘤时，膀胱不可避免的会受到放射性损伤。其中宫颈癌放疗患者最常见。,现有治疗针对已出现的放射性膀胱炎进行对症治疗，治疗方法无统一标准，临床治疗难以彻底治愈。,疾病基础,Treatment of Post-hematopoietic Stem Cell Transplantation Hemorrhagic Cystitis with Intravesical Sodium Hyaluronate,膀胱内灌注透明质酸钠治疗造血干细胞移植后,出血性膀胱炎,Miodosky,2006,HC Definition（出血性膀胱炎的定义）,Hemorrhagic Cystitis（出血性膀胱炎）:,（除外妇科相关的出血，肾病和/或细菌或下尿路的真菌感染导致等其他原因出现的肉眼血尿）,Hemorrhagic Cystitis（出血性膀胱炎）,Complication observed after high-dose chemoradiotherapy,mainly in hematopoietc stem cell transplantation(HSCT).,（大剂量化放疗后，主要是造血干细胞移植后出现的并发症）,Early-onset 1w.（早发型 1 w.（晚发型1周）,Viral reactivation+Difuse bladder mucosa inflammation,（病毒再激活+弥漫性膀胱粘膜炎症）,I:Microscopic Hematuria,（镜下血尿）,II:Macroscopic Hematuria,（肉眼血尿）,III:Macro Hem+Presence of clots and/or necessity of blood transfusions,（肉眼血尿+出现血块和/或必要时输血）,IV:Life-threatening bleeding requiring surgical intervention,（出血威胁到生命，需要外科手术介入来止血）,HC Severity（HC根据严重程度分级）,Study（研究）,123 patients who underwent HSCT,7 developed clinically significant HC (6%),【123位患者接受造血干细胞移植，7位发展为临床上严重的HC（6%）】,Median Time:30 d.after transplantation,（平均发病时间：移植后30天）,1 Early transplantation（1例移植早期发病）,7,6 Late-onset（6例晚期发病）,Grade III,（为III 级）,HC Treatment（HC治疗）,Cystistat 1 Vial,（西施泰）（1瓶）,Slow instillation through a Foley catheter,（通过气囊导尿管缓慢灌注）,Minimum time in bladder:20 min,（保持在膀胱内最少20分钟）,When no response 7 d.later,another instillation,（如果7天内没有任何反应，之后再次灌注）,All patients received hyperhydration and transfusion support,（所有患者接受水疗和输血支持）,Results（结果）,4 patients improved W1 （4位患者1周后得到改善）,2 patients improved W2 （2位患者2周后得到改善）,1 patient did not improve （,1,位患者未得到改善）,Treatment with Cystistat initiated 3 d.after the development of symptoms,（症状出现后开始的3天接受西施泰治疗）,结果：,治疗结束时，西施泰组病人的放射毒性水平降低了,46%,治疗结束时（第,7,周），西施泰组病人的最大放射毒性水平为级，而常规治疗组仍有,24%,的病人为,2,级（,p 30%,方法,HA,剂量：,40mg/50ml,，,qW,灌注时间：,2h,抗生素应用，预防插管引起的膀胱炎,疗效评估,IC,相关症状问卷调查：时间为上次灌注结束到此次问卷结束,VAS(visual analogue scale),症状评分,Qol(,quality of life,),评分,结果,VAS,评分,结论,HA,可以明显改善,IC/PBS,患者症状,经验,灌注时间,2h,预防性抗生素应用,阳性改良钾离子试验应用以了解膀胱壁表面是否有,GAG,缺陷，从而选择敏感性高的患者，以提高疗效,麻醉下持续性水扩张和膀胱内灌注,HA,治疗难治性,IC,Ahmad,I.,N.Sarath Krishna,et al.(2008).Sequential hydrodistension and intravesical instillation of hyaluronic acid under general anaesthesia for treatment of refractory interstitial cystitis:a pilot study.,Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct,19,(4):543-6,患者人数：,23,（男性,4,，女性,19,）,平均年龄：,53.4,诊断方法：症状、膀胱镜检、组织学,所有患者,IC,症状持续时间均,12,个月,至少,3,种以上其它保守方案治疗无效,方法,麻醉：全麻,膀胱水扩张灌注压：,80cm,水柱,持续时间：,5min,水扩张后,HA,膀胱灌注,HA,剂量：,40mg/50ml,平均灌注时间：,3.4h,结果,溃疡愈合和炎症消退,有效率：,74%,平均随访时间：,15.8m,两次治疗平均间隔时间：,3.1m,平均治疗次数：,6.6,膀胱容量：治疗前：,492ml,，治疗后：,776ml,伴有溃疡的反应性好于无溃疡,结论,膀胱水扩张和,HA,灌注联合应用治疗难治性,IC,效果良好,临床应用,五、神经源性膀胱泌尿系感染,实现正常的膀胱功能，需要中枢神经、外周神经及肌肉的相互协调,神经源性膀胱,膀胱功,能障碍,神经源性膀胱,控制排尿的中枢神经或外周神经受损,膀胱,粘膜,防御,功能,受损,粘附于,膀胱粘,膜表面,的,GAG,层受损,加重,神经,源性,膀胱,神经源性膀胱对膀胱粘膜防御功能的影响,排尿障碍,膀胱压力,导尿术,残余尿内的尿结晶、,沉渣、盐类及脓性物,质等不断刺激膀胱壁,【6】,膀胱内压增加及过度,充盈膨胀可引起膀胱,粘膜的血流减少,【8】,留置导尿可损伤尿路,黏膜，破坏机体防御,屏障，同时增加了逆,行感染的机会。研究,表明留置导尿,14,天以,上,100,感染,【7】【9】,膀胱对细菌的“机械”,性冲刷作用减弱,【7】,透明质酸预防和治疗神经源性,膀胱患者泌尿道感染的保护机制,膀胱内灌注透明质酸，,可以有效地形成,GAG,层的临时替代，避免,细菌粘附于膀胱移行,上皮表面，最大限度,地减少了功能受损的,膀胱中细菌的入侵。,阻隔细菌的,侵袭,促进膀胱自,身防御功能,的修复,膀胱内灌注透明质酸,可以隔绝结晶，沉渣,等刺激物对膀胱粘膜,的刺激作用，从而促,进膀胱粘膜自身防御,功能的修复。,预防和治疗泌尿道感染,透明质酸,临时替,代缺损,的,GAG,层,【,试验结论,】,对于脊髓损伤患者留置导尿引起的尿路感染，接受膀胱内透明质酸灌注治疗能使其发病率比对照组显著下降,5.7,倍，是传统抗生素治疗的有效替代方法，并认为该方法可用于任何原因需要长期插导尿管的患者染。,【,实验方案,】,常规治疗组：,34,例患者，常规治疗,西施泰组：,37,例患者，常规治疗基础上，每周膀胱灌注西施泰,40mg/50ml,一次所有患者住院期间均留置导尿管,作者,:,ANA MAAS,M.D,等,作者单位：,西班牙，马德里,Servicio de Oncologia Radioterapica,Hospital Universitario Doce de Octubre,两组间感染发生率和抗生素使用率比较,试验,1,：透明质酸预防脊柱转移和脊髓 压迫者放疗时泌尿系感染,治疗前后感染发生率和抗生素使用率比较,【,实验结论,】,治疗后泌尿道感染有明显减少，且每月需要使用抗生素治疗的天数显著减少。,【,入组患者,】,20,例脊髓损伤后神经源性膀胱患者,【,给药方案,】,透明质酸,40ml/50mg,，膀胱灌注，第一个月每周灌注一次，此后每月一次，直至,5,个月。,作者,:,Rapidi C-A,Petropoulou K,等,作者单位：,希腊雅典国家康复中心,试验报道,2,：对脊髓损伤患者应用膀胱内灌注透明质酸治疗,作者,:,J.Searles,&A.E.Mackinnon,作者单位：,英国谢菲尔德儿童医院泌尿科,【,实验方法,】,入组名有耐药性泌尿道感染的儿童，均有由各种潜在原因引起的神经源性膀胱，,50ml,透明质酸,(,西施泰,),膀胱灌注，每次留置一小时，最初每周一次，后每月一次。,【,实验结论,】,初步试验结果显示，神经源性膀胱障碍的患者，对膀胱内灌注透明质酸治疗有应答。无论何种原因导致的伴随痛也可以得到缓解。治疗持续时间仍有待建立。,试验报道,3,：膀胱灌注透明质酸对神经源性,膀胱障碍的有效性研究,人们在临床上预防创伤、手术后粘连、软组,织的修复、肿瘤治疗中已广泛使用,HA,纯制,品。,在骨科中的应用,在眼科中的应用,在口腔疾病应用,与抗肿瘤药物的作用,HA,在其他临床中的应用,THE END!,THANK YOU!,