急性白血病概述.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,急性白血病的分型和诊断,教学要求,1.,掌握急性白血病的概念。,2.,掌握急性白血病的临床特点。,3.,掌握急性白血病的分类。,4.,掌握急性白血病的,WHO,分型。,5.,熟悉急性白血病的疗效判断标准。,6.,熟悉微量残留白血病的概念。,什么是白血病？,它是怎样发生的？,在临床上有什么共同的表现？,如何分类？,如何诊断？,如何判断治疗效果？,急性白血病概述,一、白血病的定义,是起源于骨髓造血干,(,祖,),细胞恶性变的,一组高度,异质性,疾病。,白血病细胞,自我更新,增强、,增殖,失控、,分化,障碍、,凋亡,受阻，停滞于细胞发育,不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大,量增生累积。,What,Is,Leukemia?,Cancer,of,the,white,blood,cells,Acute,or,Chronic,Affects,ability,to,produce,normal,blood,cells,Bone,marrow,makes,abnormally,large,number,of,immature,white,blood,cells,called,blasts,History,Means,“white,blood”,in,Greek,Discovered,by,Dr.,Alfred,Velpeau,in,France,1827,Named,by,pathologist,Rudolf,Virchow,in,Germany,1845,二、白血病的流行病学,我国发病率,2.67/10,万，目前仍在上升,在儿童及,35,岁以下人群中死亡率居,第一,位,Demographics,of,Leukemia,Patients,(2001,Data),CLL,26%,ALL,11%,others,17%,CML,15%,Total,Reported,Cases,=,31,500,Sources,from,Leukemia,Lyphoma,Myeloma,Facts,2001,CLL=Chronic,Lymphocytic,ALL=Acute,Lymphocytic,CML=Chronic,Mylogenous,AML=Acute,Mylogenous,III.,Causes,High,level,radiation/toxin,exposure,Viruses,Genes,Chemicals,Mostly,unknown,Cant,be,caught,三、发病机制,白血病干细胞：,被认为是白血病发生、发展,及治疗后复发的,根源,，具有其特异的性状特,征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目,前已报道的表型标志包括：,CD96,、,CD117,、,CD123,、,C,型外源凝集素样分子,1,（,CLL-1,）等,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用：,在急性白血病中约,50%,以上,的患者可发现特,征性的非随机染色体易位,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用：,第一类突变累及酪氨酸激酶,如,FLT3,突变、,C-KIT,突变及,CML,中的,BCR-,ABL,融合基因,第二类突变累及造血调控相关转录因子,如,APL,中的,PML/RAR,融合基因、,AML1-,ETO,融合基因和,C/EBP,突变,“,多次打击,”,学说（阶梯式发病机制）,上述两类基因突变单独发生时可分别引起,CML,样或骨髓增生异常综合症样（,MDS-,like,）的造血异常,两者合并作用方可导致白血病的发生。,三、发病机制,“,多次打击,”,学说（阶梯式发病机制）,在,CML,中，,GATA-2,突变可能与,BCR-ABL,共同作,用导致,CML,“,急变,”,在,M2b,性急性髓性白血病中，,C-KIT,突变可能是在,AML1-ETO,基础上的再次遗传学异常,在,TEL-AML1,相关的儿童急性淋巴细胞白血病由,正常,TEL,基因丢失作为第二次打击而致病。,三、发病机制,总之，遗传学的不稳定性、药物和化,学物质以及环境因素等都可以成为白,血病的发病因素。,白血病的发生是一个多步骤的过程,三、发病机制,IV.,Symptoms,When,there,are,excessive,white,blood,cells,-,Infections,When,there,are,few,red,blood,cells:,Paleness,-,Anemia,When,there,are,few,platelets,-,Excessive,bleeding,When,there,are,too,many,leukemia,cells,-,Leukemic,infiltration,贫血,红系受抑制所致,为正细胞正色素性贫血,常为进行性贫血,出血,血小板减少和功能异常所致,常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起,颅内出血导致死亡。,M3,易导致,DIC,感染,白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞,的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下,降,可引致机体发热,急性白血病患者口腔真菌感染,浸润,白血病细胞侵入局部组织所致,常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛,急粒可见绿色瘤,急单可见牙龈肿胀,急单患者牙龈侵润,1.,按白血病细胞分化程度和自然病程,急性白血病,慢性白血病,五、白血病的分类,五、白血病的分类,2.,按白血病细胞不同,来源和系列,（,1,）髓细胞白血病,（,2,）淋巴细胞白血病,3.,临床分类,将上述两种方法结合,六、白血病的分型,FAB,分型,WHO,分型,MICM,分型,M,orphology,细胞形态学,I,mmunology,免,疫,学,C,ytogenetics,细胞遗传学,M,olecular,分子遗传学,（一）急性白血病,FAB,分型,1976,年由法国（,F,）、美国（,A,）、英国,（,B,）三国组成,FAB,协助组,根据,细胞形态、原始细胞数及细胞化学染,色,提出了,FAB,分型,，将它分为,ALL,和,AML(A,N,LL),（一）急性白血病,FAB,分型,白血病细胞,30,原始细胞包括,I,型和,II,型,ANC,：,all,nucleate,cell,(,有核细胞百分比,),NEC,：,non-erythroblastic,cell(,非红系计数,),是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，,肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数,(,即仅包括粒,+,单）,（二）急性白血病,WHO,分型,2000,年正式提出,主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型,Steven,H.Swerdlow,Elias,Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类,（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011,巨噬细胞,/,组织细胞肿瘤,造,血,和,淋,巴,组,织,肿,瘤,造血和淋巴组织肿瘤,WHO,分类,(2008),AML,和相关的前驱细胞肿瘤,骨髓增殖性肿瘤,(MPN),髓系,淋系,骨髓增生异常综合征,(MDS),MDS-MPN,髓系和淋系伴嗜酸,C,增多和,PDGFRA,等基因异常,前驱淋巴细胞肿瘤（白血病,/,淋巴瘤）,成熟,B,细胞肿瘤,成熟,T,和,NK,细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤,移植后淋巴增殖性病变,组织细胞和,树突细胞,树突细胞肿瘤,成人,AML,中国诊疗指南,(2011,年版,),诊断标准参照,WHO,造血和淋巴组织肿瘤分类标准,(2008,年版,),诊断,AML,的外周血或骨髓原始细胞,20%,原始细胞,20%,，但有克隆性重现性细胞遗传学异常,t(8;21)(,q22,;,q22,),inv,(16,),(,p13,;q22),或,t(16;16),(p13;q22),以及,t(15;17),(q22;q12),AML,诊断还应满足,:2,个髓系免疫表型阳性，且淋系标记,2,个或髓过氧化物酶,(MPO,+),或非特异性酷酶,(+),或丁酸,盐,(+),采纳外周血或骨髓原始细胞,20%,，也可用,FAB,分型名,称,描述诊断,淋系肿瘤的,WHO,分型,前驱淋巴细胞肿瘤,成熟,B,细胞肿瘤,成熟,T,细胞和,NK,细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤,移植后淋巴增殖性疾病,(PTLD),七、实验室检查,.,形态学,是诊断白血病的主要依据,“,白血病裂孔,”,现象,细胞化学染色,“,白血病裂孔,”,现象,cluster,of,differentiation,(CD):1982,年起，人们应用以单克隆抗体,鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统,一分化抗原归为一个分化群（,cluster,of,differentiation),。人们的,CD,的序号已经从,CD1,命名到,CD339,，它们广泛参与细胞的分化、,发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病,理损伤的发生发展有关。,免疫表型是指用已知的单克隆抗体,(,单抗,),鉴定细胞表面或细胞内,的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病,(acuteleukemia,AL),重要的生物学特征,成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某,些抗原表达只见于,特定系列,的,不同发育阶段,细胞上,利用,一系列,CD(,.,),对细胞系列、细胞发育阶,段做出判断,即为细胞免疫分型,七、实验室检查,.,免疫学,七、实验室检查,.,免疫学,辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判,断预后,不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判,断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度,细胞免疫分型单抗的选择,单抗两大类分类,一线,用于筛选急性白血病细胞,系列,二线,单抗用于判断系内,亚型,一组单抗中，至少包含,一种,高敏感,的标志,一种,高特异性,的标志,一线、二线单抗,CD34,HLA-DR,TdT*,非系列,B淋巴系,CD10,CD19,CyCD,CD20,CD24,Cy,SmIg,22,CyD79a,CD1,CD4,CD5,CD8,T淋巴系,CD2,CyCD3,CD7,CD13,CD117,MPO,CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A,髓细胞,二线单抗,一线单抗,系列,2008,版,WHO,对系列确认的新标准,髓细胞系,MPO+,或,单核分化,(2,个标志,:,NSE,、,CD11c,、,CD64,、,CD14,、溶,菌,酶,),T,细胞系,cCD3,或,m,CD3,(,很少表达,),B,细胞系,强,CD19,+,CD79a,、,cCD22,、,CD10,(,至少一个标志强表达,),或,弱,CD19,+,CD79a,、,cCD22,、,CD10,(,至少两个标志强表,达,),ALL,免疫学分型,T,细胞系：早,T,前体,-ALL,T,细胞,-ALL,B,细胞系：早,B,前体,-ALL,普通型,-ALL,前,B-ALL,B,细胞,-ALL,L1L2,L1L2,L1,L3,L1L2,L1L2,76,11,51,10,4,24,7,17,88,5,65,15,3,12,1,11,CD19,+,HLA-DR,+,CD10,+,CyIg,+,CyCD3,+,，,CD7,+,CD2,-,CD1a,-,sCD3,CD2,+,CD5,CD8,CD4,B-,系,早前,-,B-ALL,CD10,-,普通,-,B-ALL,CD10,+,前,-,B-ALL,成熟,-,B-ALL,CD10,SIg,+,T-,系,前,T-ALL,T-ALL,儿童,成人,FAB,免疫表型,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,AML,免疫学分型,CD34,：,干细胞标志，低分化,M0,、,M1,、,M2a,、,M5a,型表达率较高。,CD13,、,CD15,、,CD33,：,较高分化,M2b,、,M3,CD14,：,与单核细胞白血病相关,M4,、,M5,MPO,：,为,AML,特有,抗血型糖蛋白,A,或,H,单抗：,M6,抗血小板,GP,单抗：,M7,AML,免疫学分型,CD34:,阳性病人缓解率低于阴性病人。,CD13:,阳性预后差,AML,白血病细胞表达淋系抗原,(CD2,、,CD4,、,CD7,、,CD10):,预后差,七、实验室检查,.,细胞遗传学分型,研究发现，多数急性白血病有染色体异常,AML,异常核型检出率可高达,93,ALL,检出率大于,90,多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位,等,遗传学改变与预后相关,七、实验室检查,.,细胞遗传学分型,AML,平衡型畸形，染色体易位,/,倒位,不平衡型畸形，染色体数目异常,ALL,克隆性核型异常,七、实验室检查,.,细胞遗传学分型,髓系白血病,预后较好,:t(8;21),inv(16),t(15;17),预后不良,:,5q-;,7q,-;,inv(3);,t(3;3);,t(6;9);,t(9;22);,11q23,；儿童,AML,t(1;22),七、实验室检查,.,分子生物学分型,与白血病发病机制有关的基因重排及各种,融合基因,分子标志,(molecular,marker),可能对白血病危险程度及预后评估提供重,要信息,七、实验室检查,.,生化检验,血清溶菌酶,急粒,-,单或急单,急粒,急淋,N,末端脱氧核苷酸转移酶：急,淋,急非淋,电解质与酸碱平衡检测,:,酸中毒,八、急性白血病诊断流程,有白血病临床表现,血象检查,不明原因血象异常,骨髓细胞形态学检查,+,同时送血片,急性白血病骨髓象,确诊急性白,血病，提示,亚型,临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型,确诊急淋,/,急,非淋，提示,亚型,报告检测,结果,报告染色体,核型,报告检测,结果,细胞化学染色,细胞免疫学分型,其他检查,细胞遗传学分型,分子生物学分型,其他疾病骨髓象,IX.,Treatment,Chemotherapy,Immunotherapy,Radiation,Bone,marrow,transplant,十、疗效观察,缓解标准（临床和血液学）,完全缓解,(complete,remission,，,CR),骨髓象,(ALL,、,M1,、,M2a,、,M5,）,原粒细胞,(,原单,+,幼单或原淋,+,幼淋,),5,%,红细胞及巨核细胞系正常,M2b,型,原粒,5,，中性中幼粒细胞比例在正,常范围,M3,型,M4,型,M6,型,M7,型,原粒十早幼粒,5,原粒、原单十幼稚单核,5,原粒,5,，原红十幼红以及红系细胞,比例基本正常,粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核,细胞基本消失,血象,男性血红蛋白,100g/L,女性及儿童血红蛋白,90g/L,中性粒细胞绝对值,1,.,5,10,9,/L,血小板,100,10,9,/L,外周血分类中无白血病细胞,临床,无白血病浸润所致的症状和体征，生活,正常或接近正常。,部分缓解,(partial,remission,，,PR),骨髓原粒细胞,(,原单十幼单或原淋十幼淋,),5,又,20,或临床、血象,2,项中有一项末达完全缓,解标准者。,未缓解,(non-remission,，,NR),骨髓象、血象及临床,3,项均未达上述标,准者。,复发标准,有下列三者之一者称为复发,(relapse),骨髓原粒细胞,(,原单十幼单或原淋十,幼淋,),5,且,20,，,经过有效抗白血,病治疗一个疗程仍未达骨髓完全缓解,骨髓原粒细胞,(,原单十幼单或原淋十,幼淋,),20,骨髓外白血病细胞浸润,持续完全缓解,(continuous,complete,remission,，,CCR),指从治疗后完全缓解之日起计算，其,间无白血病复发达,3-5,年者。,4.,长期存活,白血病自确诊之日起，存活时间,(,包括无,病或带病生存,),达,5,年或,5,年以上,者。,临床治愈,指停止化学治疗,5,年或无病生存,（,disease,free,survival,，,DFS,）达,10,年,者。,十一、,微量残留白血病诊断,minimal,residual,leukemia,，,MRL,白血病患者经过化疗或骨髓移植后，达,到临床和血液学完全缓解，但体内仍残,留微量白血病细胞（估计约,10,6,-10,8,个）,的状态。,常用,MRL,的检测方法,高度敏感,定量,有假阴性或假阳,可自动分析,性,10,-4,-10,-6,分子生物学方法,(PCR,RT-PCR,实时,PCR),需特殊探针，有,时与正常细胞难,以区分,快速、定量、,较敏感,-3,-10,-4,流式细胞仪法,10,可用于间期细,受分裂象影响，,胞较敏感,本底高,10,-2,-10,-3,FISH,可发现异常核,不敏感且受分裂,型,期影响,1,-5,细胞遗传学,主要缺点,主要优点,灵敏度,方法,常用于检测,MRL,的标志物,PML-RARa,融合基因,AML1-ETO,融合基因,CBF,-MYH11,融合基因,IgH,、,TCR,基因重排,