ARB在治疗高血压中的器官保护作用.pptx

,#,高血压患者心血管事件危险性增高,弗明翰心脏研究,-,高血压与正常血压的心血管事件危险性,(,患者年龄,35-64,岁，随 访,36,年,),Risk Ratio2.02.23.82.62.03.74.03.0,Excess Risk22.711.89.13.84.95.310.44.2,冠脉疾病,中风,外周血管疾病,心衰,Biennial Age-Adjusted Rate per 1000,Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.,全球血压控制情况,美国,27%,(JNC VI,1997),英国,6%,(J.Hypertension 1998),中国,4.1%,(Chinese J.hypertension,1991),为什么高血压控制率低?,?,医 生,疗 效,耐受性,病 人,血压控制不佳的主要原因,1,、医师对降压需达靶目标值认识不足,（肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。,2,、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，,病人反复换药，影响到血压的控制。,3,、药品的价格。,4,、病人对长期降压的意义认识不足。,单药治疗的持续性,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,34.4,42.0,*,*,43.6,*,44.7,*,49.7,*,51.3,+,60.8,持续服用初始处方单药治疗的患者比例（,%,）,利 尿 剂,（,n=422),血管紧张素转换酶抑制剂,（,n=333,）,钙拮抗剂,（,n=466,）,氯沙坦,（,n=188,）,b,受体,阻滞剂,（,n=441,）,血管紧张素,II,受体拮抗剂,（,n=374,）,伊贝沙坦,（,n=380,）,单一变量分析,P=0.001,；,P=0.001,；,+P=0.009,与伊贝沙坦相比,除伊贝沙坦以外的血管紧张素,II,受体拮抗剂,包括氯沙坦,Data on file,Sanofi-Synthelabo.,不同的降压药不良反应的发生率,1,、,ACEI,：咳嗽的发生率约,20%,。,2,、,b,-,阻断剂：,无力的发生5-8%、心动,过缓发生18%、阳痿5%。,3、钙离子拮抗剂：,水肿的发生15-20%。,4、利尿剂：,低钾的发生5-20%、,痛风的发生5-20%,5、甲基多巴：,水肿的发生30%,6、莫索尼定：,嗜睡的发生20-30%,高血压治疗中改变方案的原因,50,40,30,20,10,0,病例,（,%,）,48.4,30.1,20.0,16.8,4.9,n=1603,例接受治疗的高血压患者（德国）,血压控制不佳,不良事件,患者不满意,依从性差,费用,D sing R et al.Blood Pressure.1998;7:313-315.,病人服药的顺应性,Bloom BS,Clin Ther,1998;20(4):671-681,利尿剂,(,n=5226),64%,58%,50%,43%,38%,b,-,阻断剂,(,n=4994),ARB,(n=1567),ACEI,(n=5842),CCB,(n=5094),P)168450=10080=160 30015075,DDBP,high dose84-54-56,(mm Hg),T/P-ratio(%)80-10060-7070 60-70,鉴于,ARB,的独特的病理生理机制,血管,紧张素,II,受体拮抗剂降压的同时能否有,较好的器官保护作用？是否带来益处？,心,(,肾,),血管疾病的发展的不同阶段,危险因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段,（中间终点）,高血压,左室肥厚 冠心病,(MI,、心绞痛,),心力衰竭,血脂紊乱,颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭,糖尿病,微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全,吸烟,血管斑块形成 性功能障碍,血管顺应性及,弹性降低,ARB,对心血管事件的影响,反映心血管事件的终点事件包括,2,类：,1,、中间终点：,cardiac hypertrophy,carotid hypertrophy,microalbuminuria,2、,终末终点：（以死亡率为代表的指标）,ARB,对,左室肥厚,的逆转作用,抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用,经治疗时间校正的均值和,95%,可信限。,*,p,0.01,不同类型药物之间。,p,0.10,不同类型药物之间。,Schmieder RE et al.,JAMA.,1996;275:1507?513.,左心室,重量指数的变化,(%),0,-5,-10,-15,-20,-25,利尿剂,b,-,阻滞剂,钙拮抗剂,ACE,抑制剂,*,7%,6%,9%,13%,伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降,*,p,0.05,与基线值相比,Kahan T et al.,J Am Coll Cardiol.,1998;31(suppl A):212A.,Kahan T.,J Hypertens.,1998;16(suppl 7):S23-S29.,左室重量指数,变化值,(g/m,2,),伊贝沙坦,周,12,n=49,周,24,n=49,周,48,n=45,阿替洛尔,周,12,n=56,周,24,n=56,周,48,n=50,*,*,*,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,-3.8%,-6.1%,-13.2%,-0.3%,-3.2%,-8.6%,ARB,在肾脏中的可能益处,2,型糖尿病,同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率,2,型糖尿病患者中高血压,(H),和蛋白尿,(P),情况,标准化,死亡率,1,000,500,0,P-H-,P-H+,P+H-,P+H+,P-H-,P-,H+,P+H-,P+,H+,男性,女性,Wang SL et al.,Diabetes Care,1996;19:305-312.,2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系,U-Prot,：,尿白蛋白浓度,Miettinen H et al.,Stroke.,1996;27:2033,2039.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中风,冠心病,P,0.001,发生率,(%),CV,生存曲线,月,A,B,C,Overall:,P,0.001,0,10,20,30,40,A:U-Prot 300 mg/L,ARB,降蛋白尿效应,*,p,0.01 vs Day 0.,p,0.05 vs Day 0.,Perico N et al.,J Am Soc Nephrol.,1998;9:2308-2317.,D,尿蛋白排泄,(Day-7),(%),140,120,100,80,60,40,20,0,0,14,28,天,0,14,28,天,依那普利,清洗,伊贝沙坦,清洗,*,*,伊贝沙坦在高血压并,2,型糖尿病患者肾脏保护中的作用,%REDUCTION,STUDY BP fall strokemortality,UKPDS,10/5,4418,HOT,4/4,3043,ABCD,6/8,51,SHEP,9/2,2226,SYST-EUR,8/3,8664,TRIALS IN DIABETICS,Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes,IRMA 2,IDNT,ESRD,Microalbuminuria,(PREVENTION),Proteinuria,(PROTECTION),Cardiovascular complications,Death,PRIME,PRIME PROGAM,目的,IRMA 2,伊贝沙坦能否阻止,2,型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？,IDNT,伊贝沙坦能否保护,2,型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？,双盲治疗,5,周,筛选,/,入选,Irbesartan 150 mg*,Irbesartan 300 mg*,随访,:2,年,Control group*,IRMA 2:,研究设计,590,名高血压患者,2,型糖尿病,微白蛋白,尿,(20,200,g/min),及肾功能正常,*,为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药,(ACEI,、,AT,1,RA,和钙拮抗剂除外,),Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,IRMA 2:,Blood Pressure Response,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,Control,Irbesartan,150mg,Baseline,On Treatment,84,153,153,145,143,142,90,84,90,84,91,153,Irbesartan,300mg,N=201,N=195,N=194,mmHg,Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,IRMA 2:,初级终点,14.9,9.7,5.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,临床蛋白尿百分比,Control,Irbesartan 150mg,Irbesartan 300mg,n=201,n=195,n=194,3,个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益,Parving:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,RRR=Relative risk reduction,39%,RRR,P=0.085,70%,RRR,P=0.0004,IDNT:,研究设计,1,715,名高血压患者,2,型糖尿病,及蛋白尿,900 mg/d,双盲治疗,5,周,筛查,/,入选,Control group*,Amlodipine*,最短随访约,2,年（平均,2.8,年,),Irbesartan*,*,为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药,(ACEI,、,AT,1,RA,和钙拮抗剂除外,),Collaborative Study Group,Rodby RA et al.,Nephrol Dial Transplant,.2000;15:487-497.,Collaboratory Study Group,IDNTChanges in proteinuria,-1.5,-1.3,-1.1,-0.9,-0.7,-0.5,-0.3,-0.1,Placebo,Irbesartan,Amlodipine,-1.1,2.7,-0.1,2.9,-0.3,4.3,P0.0001,P=NS,P0.0001,Proteinuria,g/24h),IDNT:,初级终点,20%,RRR,P=0.0237,23%,RRR,P=0.0062,初级终点,=,肌酐加倍,终末肾病 或各种原因的死亡,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%,%,Patients Reaching Primary,Endpoint,Control,Irbesartan,Amlodipine,N=569,N=579,N=567,Lewis:Oral Presentation,ASH,May 19,2001,RRR=Relative risk reduction,IDNT,血清肌酐倍增时间,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,Fraction failed,6,12,18,24,30,36,42,48,Month,0.0,Irbesartan,Amlodipine,Placebo,RRp value,I vs P 0.670.003,I vs A 0.630.001,A vs P 1.06ns,Lewis.Data presented at,ASH 2001,Collaboratory Study Group,PRIME:,结论,伊贝沙坦对,2,型糖尿病肾病患者,有肾脏保护作用,这种保护作用不依赖其降压作用,ARB,在脑卒中预防中的作用,随访期血压控制情况,月,0 61218243036424854,mm Hg,180,170,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,60,50,40,阿替洛尔,科素亚,收缩压,平均动脉压,舒张压,ARB,显著降低主要终点,阿替洛尔,科素亚,16,14,12,10,8,6,4,2,0,出现第一次事件的,患者人数百分比,(%),0612182430364248546066,校正后的危险减少,:13.0%,p=0.021,未校正的危险减少,:14.6%,p=0.009,ARB,显著降低脑卒中的发生危险,8,7,6,5,4,3,2,1,0,脑卒中,(,致死和非致死性,),校正后的危险减少,:24.9%,p=0.0010,未校正的危险减少,:25.8%,p=0.0006,出现第一次事件的,患者人数百分比,(%),ARB,在,心力衰竭,中的治疗作用,伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用：,12,周时左心室射血分数的变化,0,-1,1,2,3,4,5,左心室射血分数,的平均变化,12.5 mg,n=39,37.5 mg,n=32,75 mg,n=40,150 mg,n=40,剂量相关趋势,p,=0.088,。,Havranek EP et al.J Am Coll Cardiol.1999;33:1174-11811.,ELITEII,：,主要结果,ELITE I:,心脏的猝死的率明显下降,ELITE II:,对心衰患者与卡托普利比较,总死亡率无显著性,ELITEII,：,主要结果,3152,名充血性心力衰竭的老年患者随机分组，,服用氯沙坦,(50mg,每日,1,次）或卡托普利,(50mg,每日,3,次）,支持卡托普利,比数比,所有原因的死亡率,(15.9%,比,17.7%,p=0.16),猝死,/,复苏停搏,(7.3%,比,9.0%,p=0.08),所有原因的死亡率,/,住院率,(44.9%,比,47.7%,p=0.21),撤药率,(14.5%,比,9.4%,p0.001),支持氯沙坦,Lancet 2000;355:1582-87,0.5,1.0,1.25,Val-HeFT,：,一级终点,死亡率与病残率联合终点,事件,缬沙坦,(,N=2,511),安慰剂,(,N=2,499),P,值,723(28.8%),495(19.7%),0.009*,0.801,801(32.1%),484(19.4%),13.2%,RR,0.87(0.77,0.97),1.02(0.88,1.18),降低,所有原因的死亡率,Cohn et al.NEJM 2001;345:1667,*,Log-rank test.,Val-HeFT,病死率和病残率联合终点,随机分组的时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.6,危险,降低,13.3%,P=0.009,0,无事件发生率,缬沙坦,安慰剂,3,6,9,12,21,18,15,24,27,0.7,Val-HeFT,经治疗心衰住院危险降低,随机分组的时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,危险减少,27.5%,P=0.00001,缬沙坦,安慰剂,无事件发生率,3,6,9,12,21,18,15,24,27,0,Cohn et al.AHA Scientific Sessions 2000,*Censored for death,次级终点,:,第一次因心衰住院的时间,提出问题三：,如何认识,ACEI,和,ARB,在高血压治疗中的器官,保护作用？,1,、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？,2,、在心衰治疗中能否联合应用？,伊贝沙坦与双氢克尿噻单一用药和联合用药的剂量效应,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,谷值,坐位舒张压,(mm Hg),-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,-5.1,-8.2,-9.7,-12.0,-3.5,-6.2,-10.2,-15.0,n,=,120,例,/,组。,Weber M et al.,J Hypertens.,1998;16(suppl 2):S129.,n,40,例,/,组。,Kochar M et al.,Am J Hypertens.,1999;12:797-805.,安慰剂,双氢克尿噻,12.5 mg,伊贝沙坦,150 mg,伊贝沙坦,150 mg/,双氢克尿噻,12.5 mg,安慰剂,双氢克尿噻,12.5 mg,伊贝沙坦,300 mg,伊贝沙坦,300 mg/,双氢克尿噻,12.5mg,亚组病死率和病残率联合终点分析：基础治疗不包括,ACEI,组,随机分组的时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,危险,降低,44.5%,P=0.0002,无事件发生率,3,6,9,12,21,18,15,24,27,0,缬沙坦,(N=185),安慰剂,(N=181),ARB,与,ACEI,合用治疗心衰患者对心脏血流动力学参数的影响,用药,12,小时后,肺毛细血管楔压,(mmHg),用药当天与基础水平比较,安慰剂,+ACEI,缬沙坦,80mg Bid,+ACEI,缬沙坦,160mg Bid,+ACEI,安慰剂,+ACEI,缬沙坦,80mg Bid,+ACEI,缬沙坦,160mg Bid,+ACEI,Baruch et al.Circulation 1999;99:2658-2664,用药,4-8,小时后,*,P=0.05,比安慰剂,*,P=0.05,比安慰剂,-3.72,-5.62,*,-5.15,*,-2.16,-2.96,-2.77,ARB,与,ACEI,合用治疗心衰患者对神经激素的影响,去甲肾上腺素 醛固酮,第,0,天 第,28,天,第,0,天 第,28,天,Baruch et al.Circulation 1999;99:2658-2664,Val-HeFT,一级终点的相对危险度,Cox,回归模型,Cohn et al.NEJM 2001;345:1667,高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点,1,、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着,RAS,的激活及高表达，这是疾病发展的基础。,2,、,ACEI,及,ARB,在器官保护的保护方面，无论是,基础研究还是临床试验均证明具有良好的,疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。,3,、而,ARB,比,ACEI,更具有良好的耐受性及依从性,。,Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks,Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks Thanks,感谢,!,