药理学---肾上腺皮质激素类药物.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,肾上腺皮质激素类药物,目 的 要 求,掌握,熟悉,了解,糖皮质激素的构效关系、体内过程,糖皮质激素的作用机制、给药方法,糖皮质激素的药理作用、临床应用不良反应、禁忌症,概述,1.球状带,:,盐皮质激素，影响水、盐代谢；,受,RAS,系统调节,2.,束状带：糖皮质激素，影响糖、蛋白质、脂肪三大物质代谢；,受促皮质素,(ACTH）,调节,3.网状带：性激素，,（雄激素；少量雌激素）,受下丘脑-垂体前叶调节,肾上腺,球状帯,束状帯,网,状帯,髓质,正反馈,负反馈,昼夜节律性分泌,肾上腺皮质,下丘脑,CRH,+,-,垂体前叶,ACTH,-,皮质醇,应激,分泌与调节,-,GCs,分泌的昼夜节律性,给药时间？,生理特点,1.每日分泌总量10,mg,2.,昼夜节律性,3.生成与分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统调节,化学结构及构效关系,基本结构为,甾核；,C,3,的酮基,C,20,的羰基及,C,4-5,的双键为生理功能必需,盐皮质激素化学结构,C,17,上无-,OH，C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,相联,糖皮质激素化学结构,C,17,上有-,OH，C,11,上有=,O,或-,OH；,C,1-2,为双键：抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C,9,引入-,F，C,16,引入-,CH,3,或-,OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,glucocorticoids,【,吸收,】,口服、注射均可吸收；,【,分布,】,以氢化可的松为例，约,10,游离型，,90,以上结合型,80,与,皮质激素运载蛋白,（,CBG,）结合，,10,与白蛋白结合。,【,代谢,】,肝脏还原代谢，肾脏排泄，,合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。,Why,？,肝肾疾病时，游离型,GC,增加。,Why,？,【,体内过程,】,13,可的松 氢化可的松,泼尼松 泼尼松龙,问题：肝功能不全时应使用何种激素？,肝脏,生物效应,分 类,1.,短效类：,氢化可的松,t,1/2,1.5h,抗炎比值为,1.0,2.,中效类：,曲安西龙,t,1/2,3.3h,抗炎比值为,5.0,3.,长效类：,地塞米松,t,1/2,5h,抗炎比值为,30,药理作用,1.,对代谢的影响,2.,抗炎作用,3.,免疫抑制和抗过敏,4.,抗休克,5.,其他,对代谢的影响,脂肪代谢,向心性肥胖,水和电解质代谢,salt and water balance,water and sodium retention,hypokalemia,hypocalcemia and osteoporosis,糖代谢,增加血糖水平,蛋白质代谢,负氮平衡,METABOLIC,EFFECTS,1.,糖代谢,：,增加肝、肌糖原含量，,升高血糖,机制：,促进糖异生,;,减慢葡萄糖分解,;,减少组织对葡萄糖的利用,;,2.,蛋白质代谢,促进多种组织,蛋白质分解,负氮平衡；,大剂量：抑制蛋白质合成；,注：故用药后可引起胸腺萎缩，骨质形成障碍；,影响生长发育、伤口愈合；,皮肤变薄，淋巴组织萎缩；,长期治疗需合用蛋白质同化类激素；,3.,脂肪代谢：,短期无影响；,长期、大剂量：,激活四肢皮下酯酶，促使,脂肪分解，重新分布,，形成向心性肥胖,-“,满月脸，水牛背”,满月脸，水牛背，,青蛙肚子，仙鹤腿,4.,水和电解质代谢：,保钠，排钾,较弱,利尿作用,小肠对钙磷吸收，肾小管重吸收，,导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松,.,抗炎作用,（,anti-inflammatory effect,）,特点：,非特异性强，各种原因所致炎症反应均有效。,A:,初期,：减少各种炎症因子释放，抑制渗出，缓解红、肿、热、痛症状，改善全身状况。,B:,后期,：抑制毛细血管和成纤维细胞增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。,注意什么呢？,注：抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,对各种病原体无效，合用足量有效的抗生素；,停药时应先停激素后停抗生素；,抗炎机制：,基因效应,G+GR,复合物进入,C,核,G-GR+GRE mRNA,影响,Pr,合成,产生特定生物效应,HSP,90,GRE,抗炎作用机制,(1),对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,诱导脂皮素,1,合成，从而抑制,PLA2,，影响花生四烯酸代谢，抑制,LT3,、,PG,等生成；,抑制,NO,合成酶和,COX-2,的表达；,诱导,ACE,生成，以降解缓激肽。,(2),抑制细胞因子产生和粘附分子表达,抑制,IL-1,、,2,、,6,、,8 TNF,，抑制黏附分子如,:E-,选择素及,ICAM-1,的表达及其效应的发挥。,(3),诱导炎细胞凋亡,细胞增殖相关基因表达下调，特异性核酸内切酶表达增高,非经典作用原理,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）,与细胞膜类固醇受体有关，不通过核受体,生化效应,改变细胞膜离子通透性氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环（不减少细胞内,ATP,产生）,细胞质受体的受体外成分介导的信号通路（,HSP,90,）,特点,缓解过敏或变态反应症状,停药后常复发,抑制机体的防御能力：,小剂量,-,抑制细胞免疫,大剂量,-,抑制体液免疫,.,免疫抑制与抗过敏,(anti-immune and anti-hypersensitive effects),（,1,）免疫抑制作用,诱导淋巴细胞凋亡（,T,、,B,淋巴细胞）,;,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原,抑制核转录因子,NF-,B,活性（减少炎性细胞因子的生成）,;,NF-,B,过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关,（,2,）抗过敏作用,抑制抗原,-,抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、,5-,羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,【,机制,】,.,抗休克作用,(,anti-shock effect),休克代偿期,期,（休克早期）,休克进展期,期,（休克期）,休克难治期,期,（休克晚期）,休克刚开始时，由于交感,-,肾上腺髓质系统强烈兴奋，皮肤、内脏血管收缩明显，对整体有一定代偿作用，可减轻血压下降，心、脑血流量能维持正常。患者开始出现皮肤苍白、四肢发冷、心跳呼吸加快、尿量减少等症状。,休克没有得到及时治疗，微循环淤血，回心血量减少，进入可逆性失代偿期。表现：,1,、血压进行性下降，心脑血管失去自身调节或血液重新分布中的优先保证，冠脉和脑血管灌流不足，出现心脑功能障碍，心搏无力，患者神志淡漠甚至转入昏迷；,2,、肾血流量长时间严重不足，出现少尿甚至无尿；,3,、皮肤发凉加重、发绀，可出现瘀斑。,晚期阶段，不可逆性失代偿期。表现：,1,、血压进行性下降，给升压药仍难以恢复。脉搏细速中心静脉压降低，静脉塌陷，出现循环衰竭，可致患者死亡；,2,、毛细血管无复流；,3,、由于微循环淤血不断加重和,DIC,的发生，全身微循环灌流严重不足，细胞受损乃至死亡，心脑肺肾等脏器出现功能障碍甚至衰竭。,机理：,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,扩血管，改善微循环,;,稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放；,扩张痉挛收缩的血管，使心肌收缩力增加，心输出量增加,;,提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无防御作用。,注意：不能中和毒素；,内毒素对机体的损害,1.,允许作用（,permissive action,）,GCs,对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件,。,如：儿茶酚胺、胰高血糖素,.,其他作用,（,other effects,）,2.,退热作用：,用于严重的中毒型感染及晚期癌症的发热，常具有迅速而良好的退热作用。,机制：抑制体温调节中枢对致热源的反应；,稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放。,注意：？,诊断未明，不能应用；,3.,血液与造血系统的影响：,红细胞、血红蛋白,血小板，纤维蛋白原浓度，凝血酶原时间,提高中性粒细胞数量，但其,功能,淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量,4.,中枢神经系统：,中枢兴奋性,;,大脑电兴奋阈,欣快、激动、失眠、精神失常、癫痫发作,5.,骨骼：骨质疏松（脊椎骨最明显）,抑制成骨细胞活力骨胶原合成分解,骨质形成障碍,6.,心血管系统,心血管对活性物质的反应性,血管壁肾上腺受体表达,7.,消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化,大剂量可诱发或加重溃疡,临床应用,.,严重感染或炎症,1),严重急性感染,:,中毒性感染或伴休克,(,败血症、中毒性菌痢,),；,渗出为主的结核病急性期,注意 合用足量有效的抗生素,病毒感染一般不用,常采用大剂量突击疗法,?,.,严重感染或炎症,2),抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症,:,粘连和瘢痕,脑膜炎、心包炎、关节炎、虹膜炎等,用药原则：早期、小剂量、短程。,自身免疫性疾病：只缓解症状，综合疗法，多发性皮肌炎首选,过敏性疾病：一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。,器官移植排斥反应：环孢霉素,A,支气管哮喘：效果较好。,.,自身免疫性疾病、过敏性疾病、排斥反应,.,抗休克治疗,早、短、大量突击应用,中毒性：足量有效抗菌药合用；,过敏性：首选肾上腺素；,低血容量：补液、补血、纠正电解质紊乱,效果不佳时；,心源性：针对病因治疗。,血液病：,急淋、再障、粒细胞等,局部应用：,皮疹、湿疹、牛皮癣,替代疗法：,肾上腺皮质功能减退症、肾上腺次全切后,1.,医源性肾上腺皮质功能亢进症：,原因,表现,处理,不良反应,.,长期大剂量应用引起的不良反应,2.,诱发或加重感染：体内潜在病灶扩散,3.,消化系统并发症：,诱发加重溃疡、胰腺炎等,4.,心血管系统并发症：,HBP,、动粥等,5.,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟,6.,糖尿病,7.,其他：癫痫、精神失常等,.,停药反应,Withdrawal reactions,1.,医源性肾上腺皮质功能不全,病因、表现、机制、预防,不,良,反,应,2.,反跳现象,机制：长期大 剂量使用,GC,反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖,病情未完全控制,原病复发或恶化,停药,减量过快,表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克,防治：缓慢停药，连续应用,ACTH7,天,禁忌症,1.,肾上腺皮质功能亢进症,2.,抗菌药无效的感染,3.,消化性溃疡、角膜溃疡,4.,严重高血压、糖尿病、精神病、癫痫,5.,手术、创伤、骨折的修复期,6.,孕妇,用法及疗程,1.,大剂量突击疗法,适用于急性、重度、危及生命的疾病抢救；,氢化可的松 200300,mg,1g/d 3-5d,2.,一般剂量长期疗法,目前维持量用法有两种,依据：,昼夜节律性分泌,每日晨给药法：,每晨,7-8,时,1,次给药,隔日晨给药法：,每隔一日，早晨,7-8,时给药,1,次,意义：？,GCs,分泌的昼夜节律性,3.,小剂量替代疗法：,用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切术后,可的松12.5-25,mg/d,氢可10-20,mg/d,停药,1.,维持量减至生理剂量，长期稳定,2.,治疗效果差，宜改药者,3.,严重副作用或并发症,GCs,药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他,保钠排钾,脂肪分解,蛋白质分解升血糖,严重感染或炎症,局部应用,自身免疫性疾病,过敏性疾病,抗休克,血液病,替代疗法,稳定溶酶体膜,稳定肥大细胞,增血管敏感性,抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶,A,2,活性,干扰巨噬细胞,减少淋巴细胞,干扰补体作用,改善微循环,稳定溶酶体膜,允许作用,退热作用,造血改变,中枢兴奋,骨质脱钙,心血管系统,消化系统,GCs,药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他,保钠排钾,脂肪分解,蛋白质分解升血糖,稳定溶酶体膜,稳定肥大细胞,增血管敏感性,抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶,A,2,活性,干扰巨噬细胞,减少淋巴细胞,干扰补体作用,改善微循环,稳定溶酶体膜,功能亢进综合征,停药反应,心血管系统并发症,诱发或加重感染,神经兴奋,骨质疏松,消化系统并发症,允许作用,退热作用,造血改变,中枢兴奋,骨质脱钙,心血管系统,消化系统,第二节 盐皮质激素类药,醛固酮 去氧皮质酮,药理作用,:,促进肾远曲小管对,Na,+,、,Cl,-,的重吸收和,K,+,、,H,+,的排出，维持机体水、电解质代谢。,临床应用：与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症。,第三节 促皮质素与皮质激素抑制药,一、促皮质素（,ACTH,）,特点：,作用、用途、不良反应与,GCS,相似；,只在肾上腺皮质功能存在时发挥作用；,显效较慢，难以应急，给药2,h,后起效；,只作注射，口服无效；,诊断皮质轴功能及防止皮质萎缩和功能不全,二、皮质激素抑制药,米托坦,选择性作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死。,不宜切除、复发皮质癌及术后辅助治疗。,美替拉酮,（甲吡酮）,抑制,11-,羟化反应，用于氢化可的松过多症、皮质肿瘤,反馈性促进,ACTH,分泌，用于垂体释放,ACTH,功能试验,小 结,作用,用途,不良反应,禁忌症,1.,代谢,2.,抗炎,3.,抗免疫,4.,抗休克,5.,其他,1.,严重感染,2.,自身免疫,性疾病,3.,休克,4.,血液病,5.,局部应用,6.,替代疗法,1.,消化系统,2.,诱发加重感染,3.,皮质功能,4.,心血管及其他,5.,骨质疏松、糖尿病,6.,反跳现象,1.,皮质功能,2.,不能控制感染,3.,高、溃、糖、,精、癫、手、,创、骨折、孕妇,药理作用,临床用途,1.GCs,体内过程的特点？,2.GCS,的药理作用及机制？,3.GCS,的临床应用、不良反应、禁忌症？,4.GCS,的给药方法有几种？目前,GCS,维持量的用法有哪些？依据？,思 考 题？,Thank You!,