医学免疫学：06.细胞因子.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2025/8/31 周日,1,细胞因子（,cytokine,）,第六章,2025/8/31 周日,2,免疫学课程教学安排,免疫,系统,组成,免疫分子,免疫细胞,免疫组织,免疫器官,第一阶段,第一阶段,第三阶段,第四阶段,第五阶段,固有免疫应答,抗原加工提呈,适应性免疫,第六阶段,免疫与临床,免疫分子,免疫细胞,课程,教学,顺序,2025/8/31 周日,3,学习要求,掌握细胞因子的概念及共同特点,掌握细胞因子的功能,了解细胞因子的分类,2025/8/31 周日,4,免疫细胞之间的相互作用,TCR,抗原肽,MHC,分子,T,细胞,抗原提呈细胞,AGGTCANNNTGACCT,基因转录表达,CD4,细胞因子,黏附分子,细胞因子受体,2025/8/31 周日,5,细胞因子的研究历史,1957,年，发现干扰素（,IFN,）,1969,年，提出淋巴因子（,lymphokine,）的概念,1974,年，定名细胞因子（,cytokine,）,近十余年,细胞因子发展迅猛,形成研究细胞因子的专门学说,细胞因子学（,cytokinology,）；成立专门的细胞因子学会，如国际细胞因子学会（,international cytokine society,）；创办研究细胞因子的专门杂志，如,Cytokine,等,细胞因子成为最为热门的生物制品之一。,2025/8/31 周日,6,日本病毒学家发现：兔皮肤及睾丸接种灭活天花疫苗后，再次接触病毒感染，,病毒生长被抑制,，,1954,年发表自己的研究成果。,1957,年，英国病毒生物学家和瑞士研究人员在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时发现：病毒感染的细胞能产生一种因子，作用于其他细胞,干扰,病毒的复制，故将其命名为,干扰素,。,Alick Isaacs,干扰素的发现,2025/8/31 周日,7,细胞因子（,Cytokine,，,CK,）,是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激,细胞所产生,的,低分子量可溶性蛋白质,，为生物信息分子，具有调节固有免疫应答和适应性免疫应答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖分化等功能。,必须与相应受体结合发挥作用。,细胞因子的产生细胞,抗原等刺激,T,发挥生物学效应,靶细胞及,表面,CK,受体,概 论,2025/8/31 周日,8,多为小分子（,8,30kD,）多肽，属于可溶性蛋白。,作用高效，在较低浓度下即具有生物学活性。,通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。,以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。,具有多效性、重叠性、协同性和拮抗性。,eg:1pg,的干扰素能保护,100,万个细胞抵御,1000,万病毒颗粒的感染,第一节细胞因子的共同特点,2025/8/31 周日,9,以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。,细胞因子的作用方式,Autocrine,:a cytokine that acts upon the cell that secreted it.,Paracrine,a cytokine that acts upon a cell neighboring the cell secreting it.,Endocrine,a cytokine that acts at a distance from the cell secreting it.,2025/8/31 周日,10,细胞因子的作用方式,（,1,）,（,2,）,（,3,）,1,、多效性,:,一种,CK,作用多种靶细胞,产生多种生物学效应,2,、重叠性：,2,种或,2,种以上的,CKs,可介导相似的功能,3,、拮抗性,:,一种,CK,可以抑制另一种,CK,的功能,4,、协同性,:,一种,CK,可强化,另一种,CK,的功,能,IL-6,IL-4,IL-13,B,造血干细胞,肥大,细胞,IL-4,B,IL-3,IL-11,Th,Th2,IL-4,(+),(-)IFN-,增殖,2025/8/31 周日,12,Th1,IL-12 IFN,IL-4,IL-10,IL-12 IFN,IL-4 IL-10,抑制,细胞免疫,体液免疫,Th0,Th2,Th1,和,Th2,细 胞 的 分 化,细胞因子作用于细胞：,细胞生长：数量变化,细胞分化：免疫应答类别,2025/8/31 周日,13,第二节 细胞因子的分类,白细胞介素,Interleukin,，,IL,干扰素,Interferon,，,IFN,肿瘤坏死因子,Tumor Necrosis Factor,，,TNF,集落刺激因子,Colony Stimulating Factor,，,CSF,趋化性细胞因子,Chemokine,生长因子,Growth Factor,GF,根据结构和功能，细胞因子分为六大类,2025/8/31 周日,14,（一）白细胞介素（,interleukin,，,IL,）,最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。,许多,IL,也可由其它细胞产生，不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用。,目前发现的白细胞介素已达,37,种。,2025/8/31 周日,15,几种主要的白细胞介素,IL-1,：,发热,激活,T,细胞、巨噬细胞。,IL-2,：,促进,T,细胞分化发育，即,T,细胞生长因子。,IL-3,：,协同刺激造血。,IL-4,：,促进,Th2,和,B,细胞分化发育。,IL-12,：,激活,NK,细胞，促进,Th1,细胞生长。,2025/8/31 周日,16,（二）干扰素（,interferon IFN,）,最早发现的,CK,具有干扰病毒感染和复制的能力,。,根据其来源和结构，可将其分为两型：,型：,IFN-,、,、,、,、,型：,IFN-,型：,IFN-,2025/8/31 周日,17,IFN,抗病毒作用的机制,病毒,IFN,受体,IFNRI/II,抗病毒蛋白,抑制病毒复制,病毒复制,T/NK,杀伤,2025/8/31 周日,18,2025/8/31 周日,19,干扰素的类型及主要功能,IFN,IFN,IFN,CD118,CD118,CD119,淋巴细胞，单核巨噬细胞,成纤维细胞,活化,T,细胞，,NK,细胞,抗病毒，促进,MHC I,和,II,类子表达,抗病毒，抗细胞增殖，同上,激活巨噬细胞，抗病毒，诱导,Th1,细胞的分化，抑制,Th2,细胞，,名称,受体,主要产生细胞,主要功能,乙肝、人毛细胞白血病,多发性硬化,副作用：流感样副作用,慢性肉芽肿,2025/8/31 周日,20,可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。,分类：,TNF,：活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素。,TNF,：活化的,T,细胞产生，亦称淋巴毒素。,两种,TNF,的分子量为,51kD,，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,（三）肿瘤坏死因子超家族（,Tumor Necrosis Factor,TNF,）,2025/8/31 周日,21,肿瘤坏死因子超家族,名称,受体,主要产生细胞,主要功能,TNF-,CD120a,CD120b,单核,-,巨噬细胞,T,、,NK,细胞,局部炎症，杀伤或抑制肿瘤，激活内皮细胞,TNF-,(TLa),CD120a,CD120b,活化,T,细胞,B,细胞,杀伤靶细胞，参与胚胎淋巴样器官的形成，激活巨噬细胞,CD40L,CD40,活化的,T,、,B,、,NK,细胞,B,细胞激活、分化及,Ig,类别转换,FasL,CD95,活化,T,细胞,诱导细胞凋亡,2025/8/31 周日,22,（四）集落刺激因子,C,olony Stimulating Factor,，,CSF,指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。,按其作用范围分为：粒细胞,CSF,（,G-CSF,），巨噬细胞,CSF,（,M-CSF,），粒细胞和巨噬细胞,CSF,（,GM-CSF,）和多集落刺激因子（,multi-CSF,，,IL-3,）等。,广义上，,凡是刺激造血细胞的细胞因子都可以统称为,CSF,，如,EPO,，,SCF,、,TPO,、,IL-11,。,2025/8/31 周日,23,（四）集落刺激因子,Colony Stimulating Factor,，,CSF,2025/8/31 周日,24,（五）趋化性细胞因子（,chemokine,）,概念：能使细胞发生,趋化运动,的小分子细胞因子。趋化运动是指,细胞向高浓度刺激物方向的定向运动,。,功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生的部位。,特点：结构上有较大的同源性,氨基端多含有,1,个或,2,个半胱氨酸,2025/8/31 周日,25,趋化因子亚家族,CX,3,C,家族,franctalkine,CC,C,C,N,C,CC,MCP1-5,等,CCR,CXXXR,结构,成员,受体,C,lymphotactin,等,CR,C,C,C,C,C,CXXXC,CXC,CXCR,IL-8,，,MIP-1,等,C,C,CXC,不同的趋化因子其趋化谱不同,中性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞,根据半胱苷酸的位置、排列方式和数量不同，趋化因子可分为四个亚家族。,2025/8/31 周日,26,趋化因子引起的细胞形态改变,趋化性细胞因子（,chemokine,）,2025/8/31 周日,27,趋化性细胞因子（,chemokine,）,2025/8/31 周日,28,趋化性细胞因子（,chemokine,）,2025/8/31 周日,29,对细胞生长起调节作用的细胞因子。,转化生长因子,（,transforming growth factor-,，,TGF,）,表皮生长因子（,epidermal growth factor,，,EGF,）,成纤维细胞生长因子（,fibroblast growth factor,，,FGF,）,神经生长因子（,nerve growth factor,，,NGF,）,血小板生长因子（,platelet derived growth factor,，,PDGF,）,肝细胞生长因子（,hepatic growth factor,，,HGF,）,血管内皮细胞生长因子（,VEGF,）,（六）生长因子,（,growth factor,，,GF,）,2025/8/31 周日,30,转化生长因子,（,TGF-,）,命名：能使正常成纤维细胞的表型发生转化，即贴壁,-,琼脂中生长。,对造血干细胞、上皮细胞、巨噬细胞、,NK,细胞、,T,细胞和,B,细胞等具有抑制作用，但对肿瘤细胞无抑制作用。,TGF-,超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，为同源二聚体。,产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞。,eg:TGF,与上皮间质转化,EMT,2025/8/31 周日,31,第三节 细胞因子的生物学功能,（一）调节固有免疫应答,（二）调节适应性免疫应答,（三）刺激造血,（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞,（五）促进创伤的修复,2025/8/31 周日,32,（一）调节固有免疫应答,DC,：,IL-1,，,TNF-,，,IFN-,单核,-,巨噬细胞：,MCP,，,IL-2,，,IFN-,;IL-10,，,IL-13,中性粒细胞,:,IL-1,，,IL-8,，,TNF-,NK,细胞,:,IL-15,IL-2,，,18,NKT,细胞,:,IL-2,，,IL-12,T,细胞,:,IL-1,，,IL-7,，,IL-15,2025/8/31 周日,33,（二）调节适应性免疫应答,B,细胞：,IL-4,，,IL-5,，,IL-6,，,IL-13,T,细胞：,IL-2,促进,T,细胞增殖,IL-12,和,IFN-,诱导,Th0,细胞分化为,Th1,细胞,IL-4,促进,Th0,细胞分化为,Th2,细胞,IL-1,和,IL-6,促进,Th17,分化,TGF-,促进调节性,T,细胞（,Treg,）的分化,2025/8/31 周日,34,（三）刺激造血,从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育,中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。,作用于造血干细胞和祖细胞：,CSF,和,IL-3,作用于髓样祖细胞和髓系细胞：,GM-CSF,作用于淋巴样干细胞：,IL-7,作用于单个谱系：,EPO,，,TPO,，,IL-15,2025/8/31 周日,35,（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞,肿瘤坏死因子超家族成员,TNF-,，,LT-,Fas-FasL,2025/8/31 周日,36,（五）促进创伤修复,TGF-,：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。,血管内皮细胞生长因子（,VEGF,）：血管形成,。,成纤维细胞生长因子（,FGF,）：慢性软组织溃疡愈合。,表皮生长因子（,EGF,）：皮肤溃疡和创口愈合,。,2025/8/31 周日,37,（,1,）有利：抗菌、抗病毒、免疫调节、刺激造血。,（,2,）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,细胞因子具有双重作用,如：,IL-2,、,TNF,等都有严重的全身性毒性。包括低血压、心包渗漏、呼吸功能不全，脓毒败血症等。,2025/8/31 周日,38,第四节 细胞因子的受体,细胞因子通过结合其特异性受体发挥生物学作用。,细胞因子受体,都是跨膜蛋白，由,胞膜外区、跨膜区和胞浆区组,成,细胞因子,T,细胞,APC,2025/8/31 周日,39,细胞因子受体为跨膜蛋白：,N,N,N,N,N,COOH,N,N,N,N,COOH,Type I,NH,2,Type II,NH,2,TNF-R,膜外区（细胞因子结合区）,跨膜区（疏水区）,胞质区（信号传导区）,2025/8/31 周日,40,免疫球蛋白超家族受体：,IL-1,，,IL-18,I,型细胞因子受体家族：,其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和,WSXWS,基序。,II,型细胞因子受体家族：,其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基，又称干扰素受体家族。,肿瘤坏死因子受体超家族：,有富含半胱氨酸的基序。,趋化性细胞因子受体家族：,是,G,蛋白偶联受体，由,7,个疏水性的跨膜区组成。,一、细胞因子受体的分类,2025/8/31 周日,42,共用信号链,：,I,型细胞因子受体家族的多数成员属多亚单位受体，多种,I,型细胞因子受体有共用的相同的信号传递亚单位。,自细胞膜脱落后形成可溶性细胞因子受体：,抑制细胞因子的生物学活性。,一些细胞因子受体存在天然拮抗剂。,二、细胞因子受体的特点,2025/8/31 周日,43,IL-2,受体亚家族（共用链家族）,2025/8/31 周日,44,细胞因子受体共用链的意义,节约；,细胞因子功能替代；,共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如,IL-2R,的,链缺陷，将引起,SCID,。,2025/8/31 周日,45,可溶性细胞因子受体,除膜受体外，尚存在可溶性细胞因子受体，既可作为相应细胞因子的运载体，也可与膜受体竞争结合配体而起到抑制作用。,2025/8/31 周日,46,细胞因子受体拮抗剂,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,IL-1RI,IL-1,IL-1,IL-1Ra,IL-1RI,天然拮抗剂,2025/8/31 周日,47,细胞因子生物功能的抑制机制,第五节细胞因子与临床,（一）细胞因子与疾病的发生,TNF-,与类风湿性关节炎,多种趋化因子与过敏性疾病,TGF-,与肿瘤逃逸,“,细胞因子风暴,”,与禽流感,细胞因子是一把双刃剑,2025/8/31 周日,49,（二）细胞因子及其相关生物制品,重组细胞因子,:IFN,治疗肝炎,;GM-CSF,辅助治疗肿瘤,细胞因子抑制剂,:,可溶性,TNF,受体治疗类风湿性关节炎,sIL-1R,治疗类风湿性关节炎,抗,TNF,抗体治疗肠道自身免疫病,S,细胞因子基因治疗,:IL-2,受体,链基因治疗,SCID.,2025/8/31 周日,50,美国,FDA,已批准生产和临床应用的细胞因子类药物,名称 适应症 上市时间,IFN-,白血病、,Kaposi,肉瘤、肝炎、,1986,恶性肿瘤、,AIDS,IFN-,多发性硬化症,1996,IFN-,慢性肉芽肿、恶性肿瘤、过敏性皮炎、,感染性疾病，风湿关节炎,1990,G-CSF,自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、,AIDS,、白血病、再生障碍性贫血,1991,GM-CSF,自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少、,AIDS,、再生障碍性贫血,1991,2025/8/31 周日,51,美国,FDA,已批准生产和临床应用的细胞因子类药物,名称 适应症 上市时间,EPO,慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤和,化疗导致的贫血、失血后贫血,1989,IL-2,恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂,1992,IL-11,恶性肿瘤或化疗导致的血小板减少症,1998,sTNFRI,类风湿关节炎,1999,2025/8/31 周日,52,细胞因子的临床应用,一、感染性疾病,二、肿瘤,三、移植物的排斥,四、血细胞减少症,五、超敏反应,六、治疗自身免疫性疾病,临床治疗中常用的靶向细胞因子主要包括：,IL-1,：类风湿病,EGF,：肺癌,VEGF,：肝脏等肿瘤,CK,多相性网络性效应,2025/8/31 周日,54,英文词汇,Cytokine,CK,autocrine,，,paracrine,endocrine,interleukin,，,IL,Interferon,，,IFN,tumor necrosis factor,TNF,colony stimulating factor,，,CSF,Chemokine,growth factor,GF,2025/8/31 周日,55,小 结,掌握细胞因子的概念和共同特点。,掌握细胞因子的生物学作用。,熟悉细胞因子及其受体的分子结构。,了解细胞因子与临床的关系。,