新药临床前毒理学评价.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,新药临床前毒理学评价,Preclinical Toxicological Evaluation of New Drug,1,.,Contents,目的意义,急性毒性试验,(acute),长期毒性试验,(chronic),特殊毒性试验,(,遗传、生殖、致癌,),其它毒性试验,(,过敏、刺激,etc.),药物非临床研究质量管理规范（,GLP,）,SFDA,新药审评会 案例学习,2,.,Acute Toxicity Test,概念、目的意义,传统方法基本内容和要求,有关问题,其它实验方法,3,.,Concept,动物单次或,24h,内多次给予受试物后，一定时间内,(14,天,),所产生的毒性反应,毒理研究早期阶段进行,4,.,目的意义,(,DO,STAR,),毒性剂量,Toxic,D,ose,安全剂量范围,S,afety margin,毒性反应,T,oxic reaction,:,性质、程度、量 毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生,毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性,寻找毒性反应靶器官,Target,O,rgan,毒性反应是否可逆,R,eversibility,解毒或解救措施,A,ntidote,确保临床用药安全,(,重点监测指标,),5,.,目的意义,阐明药物毒性作用及强度、计算相对毒性参数,了解毒性靶器官,为长毒、特殊毒性试验剂量设计,为,期临床试验起始剂量选择,为临床毒副反应监护提供参考,其它,(DO STAR,),6,.,OECD,口服急性毒性分级,等 级,LD,50,高毒（,Very Toxic),25 mg/kg,有毒（,Toxic),25,200 mg/kg,有害（,Harmful),200,2000 mg/kg,不分级（,Unclassified),2000 mg/kg,7,.,相对毒性参数,治疗指数,TI=LD,50,/ED,50,安全系数,SF=LD,5,/ED,95,可靠或确实安全系数,CSF=LD,1,/ED,99,安全范围,SM=(LD,1,/ED,99,-1)X 100%,SED,50,/ED,50,越大越安全,LD,5,基本无害量,ED,95,基本有效量,LD,1,肯定无害量,ED,99,肯定有效量,8,.,为临床毒副反应监护提供参考,中毒症状,起始、持续、恢复时间,中毒靶器官,对抗试验为临床急救提供依据,9,.,为长毒等试验选择剂量提供依据,长期毒性剂量设计,LD,50,法,(1/10,1/50,1/100),MTD,法,(1,1/3,1/10),生殖毒性试验高剂量为母鼠,MTD,主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的,LD,50,10,.,为特殊毒性试验选择剂量提供依据,致突变试验,啮齿类动物微核试验高剂量为,1/2 LD,50,果蝇伴性隐性致死试验的高、低剂量分别为,1/2 LD,50,和,1/4 LD,50,精原细胞染色体畸变试验高剂量,=1/2 LD,50,短期致癌试验高剂量,=MTD,11,.,I,期临床选择起始剂量提供参考,细胞毒类抗癌药，,I,期临床起始剂量,=1/10 LD,50,12,.,其 它,系列化合物的,合格率,分析,(,除理化性质为主外,),也参考,LD,50,复方药物的,相互作用,也可通过拆方及合用的,LD,50,来判别相互作用性质,比较不同途径的,LD,50,，获得一些生物利用度信息，为,剂型开发,提供参考,13,.,基本原则,执行,GLP,整体性,具体问题具体分析,阶段性,随机、对照、重复,方法公认,14,.,动 物,获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物,啮齿类,-,小鼠或大鼠 非啮齿类,-,犬或猴,二种动物,(,啮齿类及非啮齿类,),小鼠,18-22g;,大鼠,120-150g;,犬用成年犬,初始体重不应超过或低于平均体重的,20%,各半,(,勤俭办事，服从命令,),15,.,受 试 物,工艺稳定、,符合临床用质量标准,标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告,辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求,16,.,受 试 物,原料药 临床拟用剂型,复方制剂：复方,+,拆方,(,增毒？新毒？,),易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较,17,.,给药途径,临床拟用途径,+,原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）,啮齿类,ig,给药前应禁食,12h,，不禁水,18,.,剂量和分组,给药剂量：未见毒性量,严重毒性量,设空白和,/,或溶媒（辅料）对照,小动物,4-6,个剂量组,组距,0.65-0.85,求,LD,50,大动物可用,50%,等量递升法,(,近似致死剂量法,),求出,ALD,和,MTD,，不必达到致死量,19,.,给药容积,不等浓度等容量给药,常规及最大给药容量为,:,动物,给药途径,给药量,小鼠,ig,0.2-1.0 ml/20g,iv,、,ip,、,sc,0.1-0.5 ml/20g,大鼠,ig,1.0-2.0 ml/100g,iv,、,ip,、,sc,0.5-1.0 ml/100g,20,.,观察指标及时间,药后,4h,内详观,后每天上下午各一,观察,14d,记录毒性反应、死亡情况,中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间,其它指标：一般指标、体重变化等,21,.,观 察,指,征,可能涉及的器官、组织、系统,.,鼻孔呼吸阻塞，呼吸频率和 深度改变，体表颜色改变,A,E,CNS,，感官，神经肌肉等,.,运动功能：运动频率和特点的改变,A,J,CNS,，感官，神经肌肉等,.,惊厥,(,抽搐,),：随意肌明显的无意识收缩或惊厥性收缩,A,E,CNS,呼吸衰竭,神经肌肉,自主神经,.,反射,A,F,感官，神经肌肉,.,眼检指征,A,H,自主神经；出血，感染,.,心血管指征,A,E,自主神经,CNS,心输出量降低等,.,唾液分泌,A,自主神经,.,竖毛,A,自主神经,.,痛觉丧失,A,感官，,CNS,.,肌张力,A,B,自主神经等,.,胃肠指征,A,B,自主神经，胃肠动力等,.,皮肤,A,B,刺激性，炎症，过敏等,急性毒性研究的一般观察和指征,22,.,病理学检查,大体解剖,(,濒死动物,+,死亡动物,+,存活动物,),组织病理学检查,:,体积、颜色、质地等改变时,23,.,结果处理,实验资料用,Bliss,法计算,LD,50,。必要时求不同性别,LD,50,表,.XXX,急性毒性结果及,LD,50,计算,剂 量 对数剂量 动物数 死亡动物数 死亡率 机率单位,LD,50,及可信限,(mg/kg)(X)(,只,)(,只,)%(Y)(mg/kg),24,.,结果处理,剂量反应、时间反应关系,反应可能涉及组织、器官或系统,肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官,病检报告应附：病检者签名,+,单位盖章,+,病理照片,确定,NOAEL,、,MTD,、,ALD,etc,，初步判断受试物的安全范围,25,.,综合评价,判断反应与药物作用相关性：,时间、发生率、剂量,-,反应关系,动物种属及背景数据,病理学检查结果,同类药物特点,安全范围、毒性严重程度及可恢复性,毒性作用靶器官,毒性可能涉及部位,大体解剖和组织病理学检查结果,26,.,注意问题,光化学治疗药和辐射增敏剂急毒试验 照光,+,不照光分别测定,LD,50,复方,(a+b),中各组分毒性相互作用评价,27,.,注意问题,充分重视预试,毒理学界对,LD,50,看法,试验结果（信息）的一部分,LD,50,测定不足：,动物消耗量大,获得信息有限,测得数值不准,28,.,EPA Policies,Discourages,the use of the Classical LD,50,test,Uses Structurally Related Activities(SRA)to,obviate,the need for testing on animals,Recommends the,Limit test,29,.,EPA Policies,Beyond the Limit,recommends,approximate lethal dose,the up-and-down methods,30,.,近似致死剂量法,(,非啮齿类动物,),6,只健康,Beagle,犬或猴。犬,6-12 m,，猴,2-3 y,估计可能引起毒性和死亡的剂量范围。按,50%,递增法，设计出剂量序列表,31,.,First,32,.,最低致死剂量,最高非致死剂量,最低致死剂量,最高非致死剂量,OR,近似致死,剂量范围,近似致死,剂量范围,Second,33,.,MTD,法,最大允许浓度,和,最大允许容积,仍未测出,LD,50,可只求,MTD,值,一次或,24h,多次,(,总量,5g/kg),给,20,只动物,观察,14d,未见死亡,则,MTD,XX g/kg;,个别死亡,则写成,LD,50,XX g/kg,iv,要求,pH 5-8,，速度：大、小鼠,10-20s,ig,时空腹,即禁食,12-16h,左右,34,.,常用容量和最大容量,(ml),给药,途径,小 鼠,20 g,大 鼠,200 g,豚 鼠,400 g,家 兔,1.5 kg,犬,10 kg,ig,0.2-1.0,1.0-4.0,1.0-5.0,5.0-10.0,50-100,ip,0.2-1.0,1.0-3.0,2.0-5.0,5.0-10.0,5-15,im,0.1-0.2,0.2-0.5,0.2-0.5,0.5-1.0,2-5,iv,0.2-0.5,1.0-2.0,1.0-5.0,3.0-10.0,35-50,sc,0.1-0.5,0.5-1.0,0.5-2.0,1.0-3.0,3-10,35,.,最大无毒性反应剂量,（,no observed adverse effect level,NOAEL,),：,指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量,最小毒性反应剂量：,动物出现毒性反应的最小剂量,最大耐受量,（,maximal tolerance dose,，,MTD,）：,不引起受试动物死亡的最高剂量,最小致死剂量,（,minimal lethal dose,，,MLD,）：,引起个别受试动物出现死亡的剂量,半数致死量,（,median lethal dose,LD,50,）：,在一定试验条件下引起,50%,受试动物死亡的剂量。,36,.,长 期 毒 性 试 验,Long-term Toxicity Study,目的意义,基本内容和要求,有关问题,Mechanic?Innovative,?,37,.,目的意义,(,DO,STAR,),毒性剂量,Toxic,D,ose,安全剂量范围,S,afety margin,毒性反应,T,oxic reaction,:,性质、程度、量 毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生,毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性,寻找毒性反应靶器官,Target,O,rgan,毒性反应是否可逆,R,eversibility,解毒或解救措施,A,ntidot,e,确保临床用药安全,(,重点监测指标,),38,.,基本原则,执行,GLP,整体性,具体问题具体分析,阶段性,随机、对照、重复,方法公认,39,.,Procedure,Animals Housing Drug,Route Dosage Group,Duration Index Recovery,Time Report,（动饲药径剂组 周指恢时报告）,40,.,Animal,in vitro,体系筛选实验动物种属或品系,理想动物,对受试物生物转化与人体相近,对受试物敏感,已有大量历史对照数据,41,.,Animals,rodent non-rodent,rat beagle dog,mouse monkey,42,.,Animal,二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用,Beagle,犬,必要时用猴、猪等,符合等级要求,来源、品系、遗传背景清楚，有动物质量合格证,大鼠,6-9 w,，,Beagle,犬,6-12 m,体重,CV20,各半,必要时，可用疾病模型动物进行试验,Duration 6m,natural death(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-70-80%),(,勤俭办事，服从命令）,43,.,XXX,体外代谢种属比较研究,代谢产物,Area(%),人 猴 犬 大鼠 小鼠,M0,原形,84.7 63.2 47.6 86.2 78.5,M1,去乙基,5.63 27.7 9.87 7.35 16.4,M2-1,羟基化,-0.26 8.19 0.17 0.69,M2-2,羟基化,0.29 0.46 8.48 0.35 -,结合体内动物药代结果用大鼠和猴进行安评,动物选择,44,.,XXXX,西地那非,已上市药,枸橼酸钠西地那非,改酸根（化,4,）,PDE5,抑制剂，治疗男性,ED,选用,雄性,动物进行下列试验,急性毒性（大鼠、小鼠）,安全药理学（小鼠、犬）,须与已上市药物进行对比,（已上市药需国外进口或买不到时？）,动物选择,45,.,治疗,HER2,阳性乳腺癌药物,治疗妇女,HER2,阳性乳腺癌,用雌性动物进行一般毒理学研究,厂家要求选用雌雄各半动物，何故？,动物选择,46,.,Housing,T,humidity,light,ventilation,animal feeds,Rat:5/cage or separated,，,acclimation 1w,Dog:TB test,anthelmintic,acclimation:1-2w /1m,47,.,饲养管理,主要因素,动物类别,小鼠、大鼠,豚鼠、家兔,犬,温度,(),20-26,18-28,18-28,湿 度,40-70%,40-70%,40-70%,换气次数,10-15,次,/h,10-15,次,/h,10-15,次,/h,气流速度,13-18cm/s,13-18cm/s,13-18cm/s,压 力,正 压,正 压,负 压,洁 净 度,100000,级,100000,级,落下细菌,3,个,/,皿,3,个,/,皿,照 明,150-300 Lux,150-300 Lux,噪 声,60 db,60 db,臭 气,氨浓度,20 ppm,氨浓度,20 ppm,48,.,Drug,test article/solvent/excipient,name,batch No.,source,specification,purity,preserve condition,etc,same quality criterion,49,.,Route,与临床用药途径一致,临床,iv,大鼠给药,1,月，,ip,代替,im,或,sc,应变换注射部位,必要时改变给药途径但应说明原因,50,.,模拟临床给药途径,纤维蛋白胶：犬腹腔给药,小儿止泻贴剂：相当于脐部给药,途径方式,51,.,Dose and Group,三个给药组,单位：,mg(IU)/kg,或,mg(IU)/m,2,不等浓度等容量给药,低剂量组高于有效剂量，不出现毒性,中剂量组轻微或中等度毒性,高剂量组明显,/,严重毒性，或个别动物死亡,空白对照溶媒或赋形剂,溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组,阳性对照,52,.,Dose and Group,大鼠各,15,只,/,组,大动物各,5,只,/,组,53,.,特例：等浓度不等容量给药,白蛋白：疗效与蛋白浓度有关,紫杉醇脂肪乳：乳剂的比例影响紫杉醇安全性,途径方式,54,.,Correspond duration of clinical ad.with animal ad.,clinical ad.duration,animal ad.duration,2 w,1 m,2 w,1 m,3 m,3 m,6 m,3 m,6 m(rat)9 m(dog),duration 3m ad.6 day weekly(Mon.to Sat.),55,.,药物临床疗程,啮齿类,非啮齿类,可支持临床研究阶段,2,周,1,个月,1,个月,1,个月,II,期,3,个月,3,个月,III,期（生产）,3,个月,3,个月,3,个月,II,期,6,个月,6,个月,III,期（生产）,6,个月,6,个月,6,个月,II,期,6,个月,9,个月,III,期（生产）,6,个月,6,个月,9,个月,II,期,6,个月,9,个月,III,期（生产）,注：表中给药期限均为最短给药期限，不包括恢复期，均为完整试验,56,.,Index-,Clinical Examinations,rodent non-rodent,signs of ill health +pupil,T,behavioral changes breath,sialosis,reaction to treatment vomiting,Dead or moribund animal:necropsy within 1h,57,.,Index-,Hematology,受试物对造血系统有影响，应重视骨髓检查,细胞计数,Red Blood Cell(RBC),血红蛋白,Hemoglobin(Hb),红细胞容积,Hematocrit(Hct),平均红细胞容积,(MCV),平均红细胞血红蛋白,(MCH),平均红细胞血红蛋白浓度,(MCHC),网织红细胞计数,Reticulocyte,白细胞计数及其分类,WBC&DC,血小板计数,Platlet,凝血酶原时间,Prothrombin Time(PT),58,.,Index-Clinical Chemistry,天门冬氨酸氨基转换酶,Aspartate Aminotransferase(AST),丙氨酸氨基转换酶,Alanine Aminotransferase(ALT),碱性磷酸酶,Alkaline Phosphatase(ALP),肌酸磷酸激酶,Creatine Phosphokinase(CPK),尿素氮,Blood Urea Nitrogen,（,BUN,）,肌酐,Creatinine,（,Cr,）,总蛋白,Total Protein,（,TP,）,白蛋白,Albumin,（,Alb,）,血糖,Glucose(Glu),总胆红素,Total Bilirubin,（,Tbill,）,总胆固醇,Total Cholesterol,（,Tch,）,甘油三酯,Triglyceride(TG),-,谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）,-GT (non-rodent),钾离子浓度,K,氯离子浓度,Cl,钠离子浓度,Na,59,.,Index-,Urinalysis,尿液外观,Color and appearance,比重,Specific gravity,pH,值,pH value,尿糖,Glucose,尿蛋白,Protein,尿胆红素,Bilirubin,尿胆原,Urobilinogen,酮体,Ketones,潜血,Blood,白细胞,WBC,亚硝酸盐,Nitrite,镜检,*,Microscopy of centrifuged deposit,60,.,Index-,Pathology,称重并计算系数,心脏,heart,肝脏,liver,脾脏,spleen,肺脏,lung,肾脏,kidneys,脑,brain,肾上腺,adrenals,胸腺,thymus,睾丸,testes,附睾,epididymides,子宫,uterus,卵巢,ovaries,calculate organ weights relative to body weight,paired organs weigh together,61,.,Index-Pathology,病检脏器组织,脑（大脑、小脑、脑干）,脊髓（颈、胸、腰段）,垂体,胸腺,甲状腺,甲状旁腺,食管,唾液腺,胃,小肠和大肠,肝脏,胆囊*,肾脏,肾上腺,脾脏,胰腺,气管,肺,62,.,Index-,Pathology,病检脏器组织,主动脉,心脏,附睾,睾丸,卵巢,子宫,前列腺,乳腺,坐骨神经,膀胱,眼（发现异常时）*,视神经*,给药局部,骨髓,淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）,63,.,Index-Pathology,heart liver spleen lung,kidney brain adrenals pancreas,stomach duodenum jejunum ileum,colon cecum,（盲）,pituitary thymus,spinal cord prostate testes epididymides,uterus ovaries optic nerve injection site,bone and marrow urinary bladder,lymph nodes(mesenteric,local),thyroid&parathyroid lobes,64,.,脏器取材样式（,SOP),肺脏,脑,65,.,01,肝脏,02,03,04,05,肾脏,膀胱,心脏,肺,06,脾脏 胸腺,07,甲状腺,08,气管,09,脑垂体,10,胃,切片中组织排列和方向,66,.,IndexECG,Eye,大动物长期毒性必须做,ECG,观察指标：心率、,P,波电压、,P-R,间期、,R,波电压、,QRS,时间、,ST,段、,T,波电压和,Q-T,间期,67,.,Recovery,Observation:1/3,1/2 animal,2,6w,Late toxic reaction and reversibility,Items:same as treatment period,68,.,测试次数,能反映动态变化,一般行为、食量每天观察记录,大鼠体重每周一次,大动物生理指标每半月一次,大动物,ECG,导联，给药前、给药期间、停药及恢复期均要检测,发现有阳性指标应加大观察密度,69,.,Observations,Western Chinese Recombinant,3,4 times 2 times antibody,6m(rat)9m(dog),Toxic reaction:properties,degree,dose-toxicity relationship,initiating time,，,peak time,lasted time,late reaction toxicity,accumulating toxi-city,tolerance,70,.,Frequency of lab.investigations,rat,单个动物，背景数据和文献数据可参考,Non-rodent,：数量少、个体差异大，单个动物的试验数据具有重要毒理学意义。须与给药前、对照组和背景数据进行多重比较，文献数据参考价值有限,91,.,统计学意义和生物学意义,有统计学意义并不一定有生物学意义,判断因素,数据变化剂量反应关系,其他相关参数改变,与历史背景数据比较,异常数据合理解释,92,.,正确判断毒性反应,给药组和对照组之间差异来源,与受试物有关的毒性反应,动物对药物适应性改变,正常生理波动,判断关注,剂量反应关系,参数变化幅度和性别差异,分析毒理学变化参数关联和机制,单个参数变化判断应慎重,结合,TK,93,.,毒性反应对于临床试验意义,种属差异,无关毒性：高剂量，非线性动力学代谢,特异反应,难以检测：头痛、头昏、头晕、腹胀、皮肤搔痒、视物模糊,疑毒从有,94,.,机制研究（探索药理,/,毒理信号通路）,鉴别新分子实体是否有新的药理,/,毒理作用机制，加深对药物的认识,与已有类似药物作用比较，判断是否属于新作用机制,采用多种先进的生理、生化和分子生物学方法和技术对机制进行多层次研究,例：,1971,年美国颁布,国家癌症法,以来，前列腺癌、肝癌、胰腺癌等发病率和,/,或死亡率没有明显改变,95,.,Pfizer,研发,CETP,抑制剂损失,8,亿,$,96,.,Torcetrapib,的副作用源自脱靶效应,辉瑞公司,ILLUMINATE,试验详细数据表明,torcetrapib,提高死亡率可能源于其脱靶效应,动物研究发现切除肾上腺，可以阻断,torcetrapib,的升压效应，验证了醛固酮所起的作用,美国转化医学协会的主席,Bruce Littman,指出，,torcetrapib,事件另一个教训是，当涉及到黑箱机制时，尤其是与安全性有关的问题时，一定不要把,所观察到的问题仅仅作为风险,那么简单,Nat Rev Drug Discov,VOL 10|MAR 2011|163,97,.,2011,年立普妥专利到期,排名,通用名,商品名,公司,适应症,2009(,亿,),2010(,亿,),1,阿伐他汀,立普妥,辉瑞,高胆固醇血症,124.5,114.0,辉瑞急切希望,torcetrapib,弥补,2011,年立普妥专利到期带来的巨额损失，过度扩大了,torcetrapib,可能带来的经济效益，偏离了研发的科学性,20102015,，辉瑞至少失去,18,个药物的独家专利权。这些药物,2009,年销售收入达,256,亿美元，占总收入,60%,98,.,2012,年全球处方药市场销售,20,强,排名,通用名,商品名,2012,年,2011,年,2010,年,1,阿达木单抗,修美乐,93,79,60,2,沙美特罗,舒利迭,79,79,86,3,利妥昔单抗,美罗华,73,65,51,4,甘精胰岛素,来得时,67,53,47,5,曲妥珠单抗,赫赛汀,64,57,43,6,立伐他汀,拜斯亭,62,66,68,7,英夫利西单抗,瑞米凯德,62,55,61,8,阿瓦斯汀,贝伐单抗,62,57,56,9,度洛西汀,欣百达,60,42,39,10,氯吡格雷,波立维,53,98,88,单位：亿美元,99,.,排名,通用名,商品名,2012,年,2011,年,2010,年,11,依那西普,42,37,62,12,非格司亭,纽拉思塔,42,40,38,13,普瑞巴林,瑞卡,42,37,14,西他列汀,41,33,15,阿托伐他汀,立普妥,39,96,114,16,埃索美拉唑,耐信,39,44,84,17,孟鲁司特钠,顺尔宁,39,55,55,18,依非韦伦,Atripla,36,32,19,布地奈德和福莫特罗,信必可,32,31,20,恩曲他滨和替诺福韦富马酸,TRUVADA,32,29,单位：亿美元,2012,年全球处方药市场销售,20,强,100,.,整体性综合评价,结合药学、药理学、,PK,、,TK,和其它毒理学研究,(+,临床研究,),，利弊权衡，综合评价,找到：不良反应、毒性靶器官、安全范围、临床需重点检测指标及临床监护或解救措施,26 SCIENCE VOL 334 7 OCT 2011,人卵细胞培养出胚胎干细胞,Cell 153,111,June 6,2013,人卵细胞停滞于减数分裂中期,目前还无法进行人类克隆,101,.,精子指导胚胎早期发育,子代继承父源的,DNA,甲基化图谱，抛弃了母源的图谱，精子中携带的信息指导胚胎的发育,Cell 153,759772,May 9,2013,102,.,The fourth mutation allowed the virus to spread more effectively,infecting ferrets in neighbouring cages.,3 MAY 2012|VOL 485|NATURE|13,103,.,22 JUNE 2012|VOL 336|SCIENCE,104,.,22 JUNE 2012|VOL 336|SCIENCE,SCIENCE:,让人们对,H5N1,型禽流感病毒的潜在威胁提高警惕，而新数据的公开则有利于降低这一病毒引发人际传播的可能性，激发病毒监控和防治方面的新研究，使世界变得更安全,105,.,Innovative,Animal,Dose,Route,Index,Data handling,106,.,Summary,Importance,Objective (DO STAR,),Methods,Standard&innovative,107,.,Stay Hungry,求知若渴,Stay Foolish,大智若愚,共 勉,108,.,第二军医大学,药物安全性评价中心,第二军医大学卫生毒理学教研室,newdrug,guocaibs,谢 谢,!,109,.,后面内容直接删除就行,资料可以编辑修改使用,资料可以编辑修改使用,资料仅供参考，实际情况实际分析,110,.,主要经营：,课件设计，文档制作，,网络软件设计、图文设计制作、发布广告等,秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！,致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、,PPT,设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求,111,.,感谢您的观看和下载,The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field,112,.,