噻虫嗪-农药中间体开发的重要性及发展思路探讨.doc

农药中间体开发的重要性及发展思路探讨 - 噻虫嗪

新烟碱类杀虫剂噻虫嗪中间体分析

噻虫嗪是先正达公司开发的第二代新烟碱类杀虫剂。是一个已经商品化的非常优秀的杀虫剂。1999年上市以来，已在全球取得骄人业绩。2003年销售额2.15亿美元、2005年3.46亿美元、2007年4.55亿美元、2008年7.29亿美元。2003-08年间，年均增长率达到40%。2009年销售额为7.45亿美元。这说明，噻虫嗪已经成为一个成熟的农药好品种。

噻虫嗪的合成路线主要有四条，其中最重要的是以下路线：

中间体I又有多条合成路线。

噻虫嗪的两个主要中间体是2-氯-5-氯甲基噻唑和3-甲基-4-(N-硝基亚胺基)-1,3,5-噁二嗪，值得深入研究、开发。也可以考虑向全球供应高质量的中间体。2-氯-5-氯甲基噻唑同时可以生产噻虫胺。不同的企业可以根据具体条件来选择合成中间体的路线。

安徽化工院在噻虫嗪的合成技术方面进行了比较深入的研究，最后的缩合一步收率已经达到84%，原药纯度达到 98%，并已申请专利。先正达专利的收率为70%，原药纯度达到 98.5%。

通过噻虫嗪中间体分析，可以看出，选择关键中间体的第一步是选好农药品种。选择农药品种的基本原则是考虑需要和可能。需要，指包括我国和世界各地农业病虫草害防治的需要；国内、国外不同地区市场对农药的不同需求等等。可能，指包括原材料供应、公用工程、环境容量、地区发展规划等等可能的条件。

选择待开发农药品种时，应该优先考虑的是专利即将过期的农药。因为非专利农药是目前全球农药市场的主体。近年，全球非专利农药的市场份额不断提高，据报道，2001年为65%，2005年上升到70%。权威的农化咨询公司Phillips Mc-Dougall的数据显示，2010年全球农药市场达到383亿美元(不包括非农用农药市场)，其中非专利产品的销售比例已经达到75%。预计到2023年，将有166个农药化合物的专利过期，新增市场价值估计超过110亿美元。可以说，非专利农药市场的发展空间是巨大的。

深入、全面、系统的情报调查与研究是加强农药中间体研发工作的首要环节。首先，要通过调查找出待开发的最重要的关键中间体；其次，要选出最经济、合理、可行的合成路线。

农药中间体开发的重要性及发展思路探讨 - 吡虫啉篇
吡虫啉是目前全球销售第一的杀虫剂。据报道，2011年全球销售已经超过10亿美元。它是拜耳作物科学公司研发和商业化生产的第一个烟碱类杀虫剂。1991年上市，专利早已过期。我国目前的吡虫啉生产能力已经达到12万t/a，已成为全球最大的吡虫啉生产国的出口国。
2-氯-5-氯甲基吡啶是吡虫啉生产的关键中间体之一。我国在吡虫啉的开发过程中，随着中间体技术水平的不断提高和整个工艺技术的改进，使吡虫啉的原药质量不断提高，而且产品成本不断下降，从而使中国的吡虫啉原药价格从21世纪初由拜耳公司进口的120万元/t，下降到10-12万元/t，今年回升到15万元/t。
在我国，已经成功开发了6条生产2-氯-5-氯甲基吡啶的工业路线。其中，3条是从吡啶衍生物出发的---a  三甲基吡啶-磷酰胺法；b  2-甲基吡啶法；c 烟酸法。3条是环合路线---a  苄胺-正丙醛法；b  环戊二烯-丙烯醛法；c  吗啉-正丙醛法。各企业可以根据不同条件，选择不同的工艺路线。
但是，由于目前我国吡虫啉生产装置95%以上采用环合路线中的环戊二烯-丙烯醛工艺，三废排放量大，而且废水COD含量高、无机盐含量高、所含有机物的成分复杂，每吨吡虫啉(以有效成分计)产生的高浓度废水达到20 t，处理难度很大，对环境造成了极坏影响。如何从根本上解决环境保护问题，是关系到吡虫啉存亡的问题。
南开大学元素有机化学研究所、国家农药重点实验室邹小毛教授带领的团队在可持续发展方针的指引下，开发了创新的、在生产工艺中基本消除三废的清洁工艺，并已实现大规模工业化生产，也已申请国家发明专利。其中最关键的仍然是关键中间体2-氯-5-氯甲基吡啶的创新合成技术。该技术的核心是提高了反应的原子经济性。
 反应式：

创新的中间体合成反应收率达到77%，老工艺的收率为65%-70%。中间体纯度达到98%。吡虫啉缩合反应的收率达到 96 %，原药含量达到98%。废水基本达到“零排放”。
创新工艺技术已在青岛海利尔公司3000 t/a的吡虫啉生产装置上运转一年以上，环合工艺的结果如下：
1）DMF用量减少85%。
2）不用三氯氧磷！从而避免了大量含磷废水的处理。
3）成本比原有工艺降低5000-6000元/t。
4）废水中COD大幅度降低。
5）废水处理处理费用大幅度下降。
6）反应收率达到70%-77%，提高了7个百分点。

环合(制备2-氯-5-氯甲基吡啶)新老工艺对照
环合方法
DM单耗
(t/t中间体)
收率
(%)
碱单耗
(t/t中间体)
废水排放量(t/t中间体)
COD
(mg/l)
老工艺
1.4
65-70
2
8.33
180486
新工艺
0.2
70-77
0.2
2
 33000

吡虫啉新老工艺废水产生情况
废水名称
   排放量(t/t)
    COD(mg/kg)
 COD(kg/t)
pH
老工艺
新工艺
老工艺
新工艺
老工艺
新工艺
PMC(环合)
8.33
2
180486
33000
1499
66
<1
IMD(缩合)
6
0
 95880
    0
 400
 0
8-9
NC
0.18
0.1
84048
80639
 15.12
 8.06
4-5
CNC
4.23
1
 36720
 9680
 155
 9.7
3-4
总计
18.76
3.1

2069.12
83.76

该工艺从源头减少了85%的废水排放，减少了96%的有机物排放。目前，环合一步可以做到废水零排放。至今，该技术已在8000t/a吡虫啉生产装置上推广。取得了非常好的经济效益、环境效益和社会效益。

结语：

本文以销售额居于全球第一、第二和第三的3个杀虫剂作为实例，分析了农药中间体技术对于提高农药原药，乃至整个农药工业水平的重要性。综上实例，笔者提出几点建议，供参考。
1 调查入手，情报先行
  深入、全面、系统的情报调查与研究是加强农药中间体研发工作的首要环节。首先，要通过调查找出待开发的农药及其最重要的关键中间体；其次，要选出最经济、合理、可行的合成路线。
选择关键中间体的前提是选好农药品种。
2 组织科技攻关，按照可持续发展的方针来开发中间体和农药。
 以上所列的吡虫啉中间体的创新、清洁工艺的开发，正是说明了组织科技攻关的重要性和可行性。
3 提高认识，加大研发投入。
 现在有的农药企业已经大大提高了对农药中间体重要性的认识，并已付诸行动。如江苏辉丰，2012年1-6月，中间体销售增长了600%以上。又如雅本化学公司计划2016年中间体的销售达到10亿元。但是整个农药中间体行业的建设还处于初级阶段。
4 中间体和农药产品都要做大做强。
 质优价廉，提高竞争力，发挥规模效应，扩大市场份额。
5 企业做大做强。
 产品结构科学合理，拳头产品大型化、精细产品多样化，提高市场应变能力。
6 加强企业间的交流与合作。
你中有我，我中有你，优势互补，合作共赢。
7 加强国际交流与合作。
 交流与合作的前提是我们要有技术创新和发明，是与外国公司对等的交流与合作。甚至可以争取专利的“交叉许可”。
8 政府相关部门加强管理与协调，既要积极支持，又要整治不良秩序，加大知识产权保护力度，使中间体产业健康发展。
 科学技术是第一生产力。只有加大研发投入，才能提高农药中间体和农药工业的技术水平，逐步建成创新型农药工业，使我国从农药大国转变成农药强国。