肿瘤浸润与转移.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,恶性肿瘤的组织浸润与转移,Tissue Invasion and Metastasis of Malignant Tumors,田 源,北京大学医学部,（山东省千佛山医院）,主要内容,二、浸润相关研究,一、总 论,三、转移相关研究,四、总 结,一、总论,Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013,肿瘤浸润和转移,定义：,组织浸润：,瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润。,肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移,近,远,肿,瘤,浸,润,与,转,移,Tissue invasion and metastasis:Molecular,biological and clinical perspectives。2015.03.008,二、浸润的相关研究,局,部,浸,润,的,过,程,局部,浸润,的过程,1,.肿瘤细胞之间的粘附力减弱,:cadherin,、,Fn,细胞间连接；,2.肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：,Ln,受体,Fn,受体；,3.肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质，,Cathepsin-u-PA,溶解,Ln,、,Fn,；,4.肿瘤细胞的移出：阿米巴运动游出。,常见浸润相关基因,E-,钙黏素,:,介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完整性,.,低表达参与肿瘤的浸润。,CD44V6:,黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润,.,VEGF:,刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润,uPA:,溶解基质,MMPs:,降解细胞外基质和基底膜,常见浸润相关基因,MIF:诱导p53失活,增加血管生成，降解基质。,HER-2:调节细胞增殖,活化,移动,COX-2:促进血管生成,上调VEGF,PDGF,FGF的功能,Syndecan:参与细胞与基质,细胞-细胞黏附,E-cadherin,许多研究证实,E-Cad,与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于,E-Cad,能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。,体外试验表明，有,E-Cad,表达的肿瘤细胞株无浸润性，而浸润型的肿瘤细胞株则无,E-Cad,表达。,E-Cad,表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好的细胞,E-Cad,正常，分化差的细胞,E-Cad,不表达。编码,E-Cad,的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。,Berx and van Roy,2009;Cavallaro and Christofori,2004.,Inverse relationship between E-cadherin and p27Kip1 expression in renal cell carcinoma.Int J,Oncol,33(2008),pp.4147,E-cadherin,E-cadherin被确立为上皮间质转化(EMT)起关键作用的中介。因此，主要的钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移，但实现这一潜力，已被证明是很困难的。,到目前为止，已经有一些报告，确认在这方面可行的治疗方案。即多不饱和脂肪酸-亚麻酸（GLA），二高-亚麻酸（DGLA），都可通过饮食获得。据报道，这些物质在癌细胞中E-cadherin和桥粒钙粘素的关键调节中重要作用，例如可以对胰腺癌、乳腺癌患者产生有益的影响1，2，3和4。,1,Br J Cancer,77(1998),pp.731738,2R.A.Hawkins,K.Sangster,M.J.Arends.J Pathol,185(1998),pp.61,70,3Cancer Res,55(1995),pp.5043,5048,4Crit Rev Oncol Hematol,27(1998),pp.179,209,Claudins,紧密连接蛋白（Claudins）：家族成员众多，对于维持细胞之间的正常粘附有重要的作用。正细胞粘附既是维持组织结构稳定的基本条件,也是细胞运动和发挥功能的调节因素,并且对细胞的增殖、分化有重要影响。,诸多研究表明，其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态，如乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌等，且与肿瘤细胞的局部浸润与转移。但是在肿瘤发生发展过程中中与细胞内外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相互作用仍未完全明了。,Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment.2015,期待大家继续研究,EMT,(epithelial-mesenchymal transition),2009,年,Klymkosky,等研究表明，上皮细胞间质转化后可以获得侵袭、抵抗凋亡和扩散的能力，这一特性在肿瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活,【,1,】,。,一些转录因子，如,snail,Slug,Twist,Zeb1/2,；在胚胎时期起到协调,EMT,转移过程的作用，这些转录因子在大量恶性肿瘤中表达，且在动物实验模型中已被证实有肿瘤细胞的局部浸润和转移有关,【,2,】,。,【,1,】,Klymkosky and Savagner,2009;Ployak and Weinberg,2009;Thiery et al.,2009;,【,2,】,Micalizzi et al.,2010;Taube et al.,2010;Schmalhofer et al.,2009;,EMT,EMT,(epithelial-mesenchymal transition),Yamanaka（山中伸弥）：Snail-induced EMT promotes cancer stem cell-like properties in head and neck cancer cells,1,.,Huang C:Cripto-1 Promotes the Epithelial-Mesenchymal Transition in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells,2,.,1Oncol Rep.2015 Oct 26.doi:10.3892/or.2015.4348,2Evid Based Complement Alternat Med.2015;2015:421285.doi:10.1155/2015/421285.Epub 2015 Sep 17,小 结,EMT,MMPs,Claudins,Cadherin,Invasion,HER-2,COX-2,VEGF,CD44V6,三、转移的相关研究,转,移,的,过,程,转移的过程,肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；,肿瘤细胞与细胞外基质（,ECM）,发生异质型粘附增加；,ECM,降解；肿瘤细胞与,ECM,中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解,ECM,成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；,肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透,ECM，,并穿透血管壁的基底膜进入循环；,在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；,到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,Nagy et al.,2010;Baluk et al.2005,Maturation factors,No growth factors,Tight,Leaky,Integrins,Fewer supporting cells,Growth factors(VEGF),Support cells,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,正常组织血管,肿瘤组织血管,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,正常组织血管,肿瘤组织血管,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,During tumor progression,an angiogenic switchis always activated and remains on,causing normally quiescent vasculature to continually sprout new vessels that help sustain expanding neoplastic growths.(Hanahan and folkman,1996),angiogenic switch?,VEGF-A,TSP,Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjsmin,2003.,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,VEGF-A,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,hypoxia,oncogene,signaling,Ferrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005.,Baeriswyl and Christofori,2009.Kazerounian et al,2008.,fibroblast growth factor(FGR),T,SP,-1,suppressive signals,诱发血管形成,（Inducing Angiogenesis）,VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-Aindependent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients.,The biological functions of VEGF-B in cancer progression remain poorly understood.we report that VEGF-B promotes cancer metastasis through the remodeling of tumor microvasculature.Knockdown of VEGF-B in tumors resulted in increased perivascular cell coverage and impaired pulmonary metastasis of human melanomas.,YihaiCao.PNAS.2015 May 26,继续研究？,VEGF-C,VEGF-C,通过与其受体,VEGFR2/VEGFR3,结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官。,许多肿瘤细胞都表达,VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关。,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:436-442,VEGF-D,VEGF-D,具有促进内皮细胞迁移的作用，可与,VEGF,受体,VEGFRs,、,VEGFR-2,及,VEGFR-3,结合，这些受体与,VEGF-D,结合后发挥促进内皮迁移作用，从而促进血管生成。,目前，其促进上皮细胞转移的机制还不太明了，不过有研究表明可能与途径有关。,继续研究？,大量研究实验表明，,VEGF,家族可直接或间接的与肿瘤转移有关，而与肿瘤转移最密切的则是,VEGF-A,，,VEGF-C.,。,针对,VEGF,抗肿瘤治疗,贝伐单抗是,IgG1,单克隆抗体,与,VEGF,高亲和力结合,直接抑制,VEGF,活性,阻断与,VEGFR1,和,VEGFR2,的结合从而抑制肿瘤血管形成,应用,VEGF,抑制剂（,1,天）,PECAM-1,500 m,在应用,VEGF,抑制剂后，,RIP-Tag,小鼠的肿瘤血管出现退化,应用,VEGF,抑制剂（,2,天）,应用,VEGF,抑制剂（,7,天）,基线,在,VEGF,信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局,未经治疗的肿瘤,存在高水平的,VEGF,开始,VEGF,抑制作用,结局,#1:,肿瘤血管退化,结局,#2:,存活血管正常化,血流受损,血流改善,应用血管生成抑制剂,（,1,周）,血管网,低氧（,哌莫硝唑）,血管（,CD31,）,血管生成抑制剂对肿瘤的作用,:,促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧,100 m,RIP-Tag2,小鼠肿瘤,对血压的影响,压力感受器反应,血管舒张,(NO,和,PGI,2,释放,),对血管生成的作用,EC,增殖,迁移,管道形成,通透性增高,对血管稳态的影响,EC,存活,血管完整性,对免疫调节的影响,抑制树突状细胞功能,对骨髓功能的影响,造血和,/,或骨髓形成,对甲状腺功能的影响,刺激甲状腺细胞,对肾功能的影响,蛋白滤过,足细胞存活,对凝血级联活化的影响,组织因子释放,vWF,释放,VEGF,的各种生物学作用,EC=,内皮细胞；,NO=,一氧化氮；,PGI2=,前列环素；,VEGF=,血管内皮生长因子；,vWF,血管假性血友病因子,VEGF,贝伐珠单抗对,VEGF,的抑制效应：可改善临床预后,*Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma,in 29 countries including US,not licensed in EU,Bevacizumab not licensed for use in ovarian cancer,转移性,结直肠癌,转移性,非小细胞肺癌,转移性,乳腺癌,转移性,肾细胞癌,复发性,恶性胶质瘤*,一线治疗,卵巢癌,所有肿瘤都富血管？,NO,pancreatic ductal,adenocarcinomas,(Olive et al.,2009),贫乏血管,renal and pancreatic,neuroendocrine,carcinoma（Zee et al.,2010）,肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的,一个复杂过程；例：RAS、MYC基因，以及有免疫细胞通过免疫,炎症产生的细胞因子。,（Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjamin,2003）,血小板反应蛋白,-1,TSP-1,TSP-1,是一种从人血小板分离出来的分子量,为,142,000,道尔顿的糖蛋白,(Lawler,et al.1978,),在,1990,年，,TSP-1,成为首个被确定的内源性血管生成抑制物,(Good,et al.1990),TSP-1,影响肿瘤进展的机制,抑制血管内皮生长因子,(VEGF),的生物活性,诱导内皮细胞凋亡,抑制内皮细胞迁移,抑制,NO,信号途径,TSP-1,通过,CD47,和,CD36,抑制,NO,cGMP,信号途径,(Jeff S.Isenberg et al.2009),CD47 antibody-,急性髓系白血病,腺苷酸活化蛋白激酶,（细胞内能量的开关）,TSP-1,有对抗,VEGF,的作用,且降低循环,内皮细胞,数目,(Patrick R.et al.,2012),TSP-1,诱导内皮细胞凋亡通路,(Patrick R.et al.2012),TSP-1 和 Endostain-18,诸多研究表明，TSP-1和Endostain-18对于肿瘤的血管生成起到负调节作用,1,。,如果将两者敲除，那么实验小鼠的移植瘤将加速生长。如果外周循环中两者的编码蛋白含量升高，则小鼠肿瘤的生长将受到一定程度抑制,2,。,1Ribatti,2009;Kazerounian,et al.,2008;Folk,2006,2002;Nyberg et al.,2005.2Ribatti,2009;Nyberg et al.,2005.,TSP-1,参与的抑制血管生成的生物学通路有待更进一步的研究。下调或上调,TSP-1,的表达来促进或抑制血管生成，可能对研究和减少肿瘤转移具有重大意义。,EGFR,表皮生长因子受体,(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR),是原癌基因,C-erbB-1(HER-1),的表达产物，,EGFR,家族包括,EGFR,、,C-erbB-2(HER-2),、,C-erbB-3,、,C-erbB-4,四个成员，均定位于细胞膜上。,EGFR,HER家族,HER2（ERBB2，NEU）,HER1（erbB1，EGFR）,HER3（erbB3）,HER4（erbB4）,正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达,广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上,除造血系统外的多数部位有表达,除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。,易瑞沙、特罗凯,cetuximab,EGFR/K-RAS,相关信号通路,头颈部鳞状上皮癌,Lee,H.C.,et al.,Cancer metastasis and EGFR signaling is suppressed by Amiodarone-induced Versican V2.Oncotarget,2015.,cetuximab,The addition of MA to CT for patients with metastatic colorectal cancer does not prolong GS and PFS.（Rosa B,et al.,Ecancermedicalscience.2015 Oct 15;9:582.）,乳腺癌中,EGFR,突变的影响,Mccubrey J A,Abrams S L,Fitzgerald T L,et al.Roles of signaling pathways in drug resistance,cancer initiating cells and cancer progression and metastasis.J.Advances in Biological Regulation,2015,57:75101.,lapatinib,EGFR,突变对,EMT,和,CICS,的影响,cancer initiating cells,Mccubrey J A,Abrams S L,Fitzgerald T L,et al.Roles of signaling pathways in drug resistance,cancer initiating cells and cancer progression and metastasis.J.Advances in Biological Regulation,2015,57:75101.,LY294002,药物名称,相关靶标基因,指导意义,吉非替尼,（易瑞沙）,埃罗替尼,（特罗凯）,EGFR,基因突变,EGFR,基因野生型患者疗效差；,EGFR,基因突变型患者，尤其是,Exon19,缺失型和,Exon21,突变型患者疗效显著增加；,Exon20,如果,790,密码子发生突变，可能出现继发性耐药,KRAS,基因突变,KRAS,基因野生型患者疗效较好；,KRAS,基因突变型患者，疗效显著降低,西妥昔单抗,（爱必妥）,帕尼单抗,（维克替尼）,KRAS,基因突变,KRAS,基因野生型患者疗效较好；,KRAS,基因突变型患者，疗效显著降低,BRAF,基因突变,BRAF,基因野生型患者疗效较好；,BRAF,基因突变型患者，疗效显著降低,PI3CA,基因突变,PI3KCA,基因野生型患者疗效较好；,PI3KCA,基因突变型患者，疗效显著降低,药物名称,相关靶标基因,指导意义,伊马替尼,（格列卫）,CKIT,基因突变,野生型可能出现原发性耐药；突变性疗效可能显著增加；,Exon11,突变患者有效率最高，,Exon9,突变患者有效率次之。,PDGFRA,基因突变,野生型患者疗效可能较差；突变型疗效可能显著增加，但,Exon18,中存在,D842V,突变的患者可能出现原发性耐药。,索拉菲尼,舒尼替尼,PDGFRmRNA,表达,高表达患者能明显提高生存率,VEGFR1/2mRNA,表达,高表达患者能明显提高生存率,药物名称,相关靶标基因,指导意义,单妥珠单抗,（赫赛汀）,拉帕替尼,HER2,基因扩增,HER2,基因高表达疗效好，低表达疗效差,PI3KCA,基因突变,PIK3CA,基因野生型患者疗效较好；,PIK3CA,基因突变性患者，疗效显著降低,安卓替尼,EML4-ALK,融合基因,AL,基因表达患者疗效较好,格列卫,ABL,突变,慢性粒细胞白血病患者中，,ABL,基因野生型患者疗效较好；,T3151,突变型患者，疗效显著降低,Text,Text,小 结,TSP-1?,四、总 结,（一）、取得成绩：,1.,针对肿瘤转移的研究，硕果累累，令人欣喜。,2.,肿瘤的浸润和转移是由多基因参与，多条信号转导通路共同交叉调控的一个复杂过程。,3.,目前尚无针对肿瘤浸润阶段的、疗效明确的靶向治疗。,4.,针对,E,钙黏蛋白、紧密连接蛋白、,EMT,研究活跃，是否能短时间内用于临床治疗，仍有待进一步研究，让我们拭目以待。,5.,靶向药物的作用机制，注定了疗效差异很大。例如贝伐单抗靶点为,VEGF,，注定针对早期肿瘤无明显疗效。,四、总 结,（二）存在疑问：,1.,调节肿瘤浸润转移的各信号转导通路之间是否存在一种,“,反馈机制,”,？阻断一条通路，会导致另一条变得更加活跃？,2.,阻断信号通路，是否会导致肿瘤进展出现一个,“,堤坝决口现象,”,？,3.,靶向药物的耐药现象普遍存在，靶向药物本身是否是诱导出现新的基因突变或者信号通路异常的原因？,谢谢大家,谢谢！,