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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢,化学原料药中试放大,第1页,1、中试小型生产模拟试验,药品生产申报一个主要基础内容,2、进行中试条件,3、中试要实现目标,4、中试研究内容,5、新技术/设备应用给中试放大赋予新,内涵,6、小结,第2页,1、中试小型生产模拟试验,是从小试验过渡到工业生产必不可少主要步骤；,是在模型化生产设备上（设备设计要求和操作原理与生产设备相同）：基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)过渡；,确保按操作规程（草案）能一直如一地生产出预定质量标准产品/中间体。,第3页,2、进行中试条件,产品合成路线已确定；,小试工艺考查已完成：,各部反应工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）；,对成品精制、结晶、分离、干燥方法及要求已确定（晶型、溶残）；,小试35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；,必要材质腐蚀性试验已经完成；,已建立原料、中间体和产品质量控制方法/质量标准。,成熟小试是进行中试/生产最主要基础,第4页,3、,中试要实现目标,经过中试制订产品生产工艺规程（草案）,（含每个单元反应与单元操作岗位操作法及过程控制细则、产品流程图、物料衡算及产品原材料单耗）。,证实各个化学单元反应工艺条件及操作过程，在使用要求原辅料条件下,在模型生产设备上能生产出预定质量标准要求产品,，且含有良好重现性和可靠性；,产品原材料单耗等技术经济指标能为市场所接收,三废处理方案及办法能为环境保护部门所接收；,安全、防火、防爆等办法能为公安、消防部门所接收；,提供劳动安全防护办法能为卫生职业病防治部门所接收。,第5页,3.1指导标准（第二稿）对化学原料药中 试放大提出了八项主要任务,（1）考评试验室提供工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶媒规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否靠近生产要求；（4）深入考评和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定数据；（5）依据中试研究资料制订或修订中间体和成品质量标准、分析方法；（6）依据原材料、动力消耗和工时等进行初步技术经济指标核实；,（7）提出“三废”处理方案；（8）提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程。普通来说，中试所采取原料、试剂规格应与工业化生产时一致。,第6页,3.2 FDA于年1月公布关于原料药指导标准中对原料药制造部分要求提供,3.2.1流程图：要求写出进行相关试验详细,地址；列出关键过程控制及控制点等,3.2.2工艺过程和过程控制描述,除了详细工艺操作方法外，还要包含：,每步反应中所使用起始原料和中间体质量,标准,设备类型（含材质）,母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料,等回收操作方法,第7页,3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等,第8页,4.1、中试阶段研究内容,确定放大系数,考虑原因：,制剂规格从,g-g ,品种大小,预计市场容量及生产规模,难点：,反应物浓度波动范围极大，工艺与设备还有很多不确定原因,特殊反应要求,单元反应放大系数？批对批放大系数?,中国药典版附录（草案）要求“药品制剂如片剂、胶囊剂每批放大试,验规模最少应为10000片（粒）以上”。,经重庆会议讨论，会议一致认为应依据不一样药品特点可分别采取下述之一为中试规模要求：,以终产品批量确定：,单剂量10000倍以上 确定各步放大系数 适合用于小剂量品,种,终产品产量到达千克级 确定各步放大系数 适合用于大剂量品,种如头孢类,以规模化生产设备要求来确定：,单元反应器体积大于20立升，但对步骤长反应对前面,要求很苛刻，普通大于50-100倍,第9页,4.2、设备材质与形式选择与确定,按小试验中对各步单元反应及单元操作内容物所进行腐蚀试验和对传热要求；,选定各单元反应使用反应釜材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H,2,SO,4,、HCl,酸类）；,反应釜或个单元操作所需热传导要求，配置对应接口，选择对应传热、传质、加热剂或冷却剂类型；,按放大系数确定对应设备容量，选定反应釜和各单元操作设备如结晶釜型号。,第10页,4.3、搅拌器类型及搅拌速度选择与确定,按反应均相、非均相等反应物料性质和反应特点及小试工艺考查中对反应液混合要求认知，初步选择搅拌类型和转速，并经过中试考查搅拌对反应影响规律确定搅拌类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）,第11页,第12页,4.4、反应釜传热面积调整,对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺要求。,第13页,第14页,4.5、精制、结晶、分离、干燥等 单元操作设备选择与确定,设备选择和确定标准是该设备能满足实施工艺要求，得到中间体/产品能符合对应质量标准。这一部分设备选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。,按FDA相关指导标准要求下述任何变动都要向FDA立案,原料药制备过程中自最终一个中间体以后制造过程任何改变,可能对原料中杂质或其物理、化学或生理学性质有影响任何改变,第15页,4.5.1、晶型,凡在质量标准中对晶型有要求产品，对中试时产品精制结晶工序搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品晶型与质量标准相一致。确保小试样品,临床样品/中试样品在晶型上一致性。,第16页,4.5.2、结晶水和溶剂化物,凡含结晶水或结晶溶媒化学原料药，对中试时产品干燥方式及与干燥相关工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品,临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒一致性。,该类原料药在小试验时应对干燥时所采取工艺参数进行考查，并提出所含结晶水或结晶溶媒会发生改变相关工艺参数。,第17页,4.5.3、残留溶媒,中试过程中因为中间体/产品产量比小试有几十到上百倍增加，所以对干燥条件（包含干燥温度、时间、干燥设备内部温度均匀性）进行考查是必要。,干燥温度与时间都能够对相关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。,第18页,4.6、,验证中试所采取原料在中试情 况下对产品/中间体质量影响,确定原料起源、品牌、规格和质量标准;尤其应注意同一原料不一样起源时质量一致性。,原料名称,规格,生产厂/供给商,质量标准,质量控制点,备注,第19页,4.7、中试工艺研究,将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考查,中试详细时间与地点（城市、区、街）,确定各步反应对传热和传质要求和对搅拌选型：,放热反应中加料方式，加料速度对反应影响；,反应釜传热面积与传热参数能否满足反应要求；,加热/冷却载体类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)；,掌握各步反应在中试各工艺参数下收率、质量改变规律。,修订并确定在中试设备条件下各步反应最正确工艺参数适用范,围，必要时修正或调整相关工艺过程，严密观察在中试情况,下(局部过热、反应介质不均匀性)各操作单元中副反应及有,关物质改变情况。,各步反应后处理单元操作过程如提取、分离、结晶、干燥设,备及要求,第20页,4.8、中试工艺验证：3-5批稳定数据,在中试已确定设备、工艺过程及工艺参数下进行3-5批中试稳定性试验，深入验证该工艺在所选定设备条件下可靠性和重现性。,最终确定各步反应工艺控制参数。,证实该工艺在上述条件下可一直如一地生产出合乎质量标准和质量特征产品。,第21页,4.8.1、物料衡算,对3-5批稳定性试验数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现不平衡去向作出合理说明。,物料衡算结果正确是否将直接关系到整个工艺设计可靠程度。,第22页,输入,物料名称,质量/Kg,质量组成/%,纯品量/Kg,原料甲苯,1000,甲苯,99.9,999,水,0.1,1,浓硫酸,1100,硫酸,98.0,1078,水,2.0,22,总计,2100,2100,输出,磺化液,1906.9,对甲苯磺酸,78.70,1500.8,邻甲苯磺酸,8.83,168.4,间甲苯磺酸,8.45,161.1,甲苯,1.05,20.0,硫酸,1.85,35.2,水,1.12,21.4,脱水器排水,193.1,水,100,193.1,总计,2100,2100,甲苯磺化过程物料平衡表,第23页,4.8.2、原材料消耗定额-产品原料单耗 及成本,对各步中间体/产品进行技术经济指标计算和分析，按每步反应收率及物料衡算表计算出每步反应原材料消耗定额,产品原材料消耗定额（千克/千克）（理论量千克/千克）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平高低、耗材合理性及存在问题进行评定。,原料名称,规格,起源,单耗(千克/千克产品),单价(元/千克),折价,备注,总计,元/千克,每千克产品原料单耗及成本核实,第24页,4.8.3、工艺流程图（设备流程图）,用示意图形式来表示生产过程中各物料及设备流向、衔接关系定性地表示出由原料变成产品工艺路线和程序并图示反应釜搅拌选型等；,表示各单元反应及单元操作主要设备、操作条件和工艺操作参数基本确定，各设备之间连接次序及所需载能介质流向等也都已确定；,设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。,FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点表述。,第25页,第26页,第27页,4.8.4、质量可控性回顾,对中试在各个阶段出现中间体/产品相关物质、含量、晶型、溶残等质量波动情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量情况关键工艺参数。,设定各单元反应/单元操作质量控制点，并按中试实际情况调整中间体/产品质量控制方法/质量标准（草案）。,第28页,第29页,4.8.5、写出每步反应每个单元操作 工艺操作方法,(,岗位操作法,),含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数控制范围,(,加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH,),、反应终点控制方法、后处理方法及收率。,并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。,第30页,4.9、副产物利用、三废排量与三废处理 方案,依据物料衡算中所列出输入与输出物料衡算表提出：,母液回收或处理方法、溶媒回收利用方法;,副产物利用或处理方案；,列出三废排量表，对每个废弃物去向有个交待；,提出三废处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆废弃物应提出详细处理方法。,第31页,4.10、热量衡算/概算,按中试所反应各步反应对加热/冷却要求，对关键反应反应釜或设备在物料衡算基础上，按每个主要设备进出物料量、反应放/吸热情况进行热量衡算/概算，求出设备热负荷，尤其是致冷量要求更应重视。,第32页,5、新技术/设备应用给中试放大赋予新内涵,5.1全自动试验室化学合成反应器,是由计算机控制试验室全自动合成反应器,可全自动、高精度控制加料和反应、加热和冷却、搅拌和混合、蒸馏和结晶等过程,可自动统计和测定相关工艺参数实时数据,第33页,5.2全自动试验室反应量热器,含有试验室全自动合成反应器全部功效,能提供化学工艺放大和工厂设计必须热生成速率、比热、热传递等临界数据,可自动测量比热Cp,在线测量总热传递系数,经过积分计算取得反应热能,能使立升规模取得结果放大至生产条件,第34页,6、小结,中试放大是产品在正式被同意投产前最主要一次模型化生产实践。它不但为原料药生产报批/新药审批提供了最主要试验数据，也为产品投产前GMP认证打下了坚实基础。,经过中试所形成产品生产工艺规程（草案）应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能造成预期结果有文件证实活动”。,中试放大也为政府部门对产品投产进行审批和验收（新建车间）提供了相关消防（防火、防水）、环境保护（三废排放）和职业病 防治办法等相关数据与文件，是产品投产前准备工作中必须经历步骤。,产品工艺研究将贯通从小试中试生产全过程。目标是简化工艺、提升质量、降低成本。,第35页,
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