试验设计及其优化.docx

小儿清肺分散片制备工艺研究
摘要：目的 优选小儿清肺分散片制备工艺处方。方法 采用单因素试验对填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及载药量进行筛选,采用正交试验对交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)3 种崩解剂的联合应用比例进行优化。结果 分散片的最佳处方工艺为：以微晶纤维素为填充剂,微粉硅胶为润滑剂,75%乙醇为黏合剂,PVPP、L-HPC、CMS-Na 为联合崩解剂(L-HPC∶PVPP∶CMS-Na＝4∶3∶6),制得的分散片崩解时间＜3 min,且全部通过2 号筛,分散均匀性合规定。结论 按该处方制备的小儿清肺分散片工艺稳定可行,适于临床需要。
关键词：小儿清肺分散片；制备工艺；处方优化

小儿清肺分散片是由小儿清肺片改剂型而成,后者为本院历经10 余年潜心研究而成的纯中药制剂,用于小儿风热闭肺所致的喘咳,经多年临床验证,对小儿支原体肺炎疗效确切、抗复发、抗耐药作用强,且不良反应小。基于小儿清肺片抗肺炎支原体肺炎的确切疗效及支原体肺炎临床特点,本研究旨在开发具有
抗肺炎支原体肺炎作用的速释制剂。分散片是一种崩解快、溶出快、生物利用度高、服用方便的口服固体制剂,兼具片剂和液体制剂的优点,尤其适于老、幼和吞咽困难的患者[1]。本试验采用单因素及正交试验对小儿清肺分散片处方进行筛选,并参照2010 年版《中华人民共和国药典》(二部)附
录片剂项下要求对分散片崩解时间、分散均匀性、平均片重、硬度、脆碎度进行考察。

1 试验方案
1.1试验目的
本试验采用单因素及正交试验对小儿清肺分散片处方进行筛选,并参照2010 年版《中华人民共和国药典》(二部)附录片剂项下要求对分散片崩解时间、分散均匀性、平均片重、硬度、脆碎度进行考察。
1.2试验条件
DP30A 单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司),BJ-ZN 崩解时限仪(天津市富兰斯电子科贸有限公司),YP2001N 型电子天平(上海精密科学仪器有限公司),101-1AB 型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司),PYD-1B 片剂硬度测试仪(天津市富兰斯电子科贸有限公司),CSD-1 型脆碎度检测仪(天津市
泰斯特仪器有限公司)。微晶纤维素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮
(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、微粉硅胶,安徽山河药用辅料有限公司)；95%乙醇,哈尔滨市兴旺试剂有限公司。
1.3试验方案
1.3.1确定因素与水平
为了选定正交试验各个参数的取值范围，结合前面做的一些试验研究的经验，确定了正交试验的因素与水平。正交试验按照L9（34）正交表进行试验，因素水平表如表1所示

表1 正交试验的因素和水平

水平
L-HPC(%)
PVPP(%)
CMS-Na(%)
A
B

C
1
4
3
4
2
5
4
6
3
6
5
8

正交试验结果见表3
表2 崩解剂配伍比例正交试验安排与结果
序号
A
B
C
D
崩解时间k(s)
X
1
1
1
1
1
122
14884
2
1
2
2
2
166
27556
3
1
3
3
3
171
29241
4
2
1
2
3
131
17161
5
2
2
3
1
190
36100
6
2
3
1
2
180
32400
7
3
1
3
2
142
20164
8
3
2
1
3
183
33489
9
3
3
2
1
184
33856
均值1
153.000
131.667
161.667
165.333
=1469,
=244851
均值2
167.000
179.667
160.333
162.667
均值3
169.667
178.333
167.667
161.667
极差
16.667
48.000
7.334
3.666

表3 崩解剂配伍比例正交试验方差分析
方差来源
离差平方和
自由度
F值
显著性
A
480.889
2
22.309
P<0.05
B
4483.556
2
207.996
P<0.01
C
91.556
2
4.247

D(误差)
21.560
2
1.000

注：F 0.05(2,2)＝19.0,F 0.01(2,2)＝99.0

2试验结果分析
2.1极差分析
(1) 计算pij(i为因素水平，j为因素列)值，以第1列L-HPC崩解时间s为例：
K1s=122+166+171=459
K2s=131+190+180=501
K3s=142+183+184=509
其余因素各水平相应的Kij值，见下表：

因素
L-HPC(%)
PVPP(%)
CMS-Na(%)
误差

459
395
485
496

501
539
481
488

509
535
503
485

210681
156025
235225
246016

251001
290521
231361
238144

259081
286225
253009
235225
(2) 计算各因素同一水平的平均值，见表2。
⑶计算各因素的极差，表示该因素在其取值范围内试验指标变化的幅度。

用极差值的大小来判断因素的主次影响顺序，值越大，表示该因素水平的变化对试验指标的影响越大，因素越重要，主次顺序见表2。
2.3.2方差分析
差引起的变异两部分，构造统计量，作检验可判断因素作用是否有统计学意义。
对于正交表的试验结果，记
,
本题中P=9，n=3，m=4，则
T==1469, ===163.2
试验结果的总偏差：St=—（）2=5077.556
第试验因素偏差平方和：

SL-HPC=-=480.889
sPVPP=-=4483.556
SCMS-Na=-=91.556
S误差=-=21.556
试验误差的偏差平方和：
S6=S误差=21.556
自由度计算：
总自由度：
各因素自由度: fL-HPC= fPVPP =f CMS-Na=3-1=2
误差自由度:

均方计算: MS=;

数值
240.445
2241.778
45.778
21.556
误差偏差平方和=10.778
误差自由度：=2
误差均方值:=10.778
计算：
=/=22.31
Fpvpp==208.00
4.25
表3方差结果分析
方差来源
偏差平方和
自由度
均方和

L-HPC

480.889
2
240.445
22.31

0.05
PVPP
=4483.556
2
2241.778
208.00

0.05
CMS-NA
=91.556
2
45.778
4.25

0.05
误 差
S误差=21.556
2
5.389
_
_
_
总 和
5077.557
8

由表3得知，L-HPC,PVPP与CMS-NA对试验结果的影响经方差检验是有统计学意义的
3 软件操作过程（使用Minitab进行）
3.1 在表中输入数据：

3.2 选择正交试验设计，田口，自定义田口设计：

3.2.1自定义田口设计，选择因子、、点击确定：

3.2.2 点击分析田口设计：

3.2.3 选择相应数据列：

3.2.4 图形—选择均值：

3.2.5 分析—选择均值：

3.2.6 选项—选择望大特性:

3.3 得出结果：

与手工计算结果得出的结果一样，各因素主次顺序为：
PVPP>L-NPC>CMS-NA
由均值主效应图，得出最优组合结果：
PVPP取1水平，L-NPC取1水平，CMS-NA取2水平
3.4 方差分析如下：
3.4.1选择方差分析—一般线性模型：
3.4.2 选项调整：

3.4.3 图形选择：

3.5 点击确定—得出结果：

软件计算结果与手工计算结果比较：
；；
; 四项值与软件计算值相同