高尿酸血症研究机理与痛风研究的机理.ppt

高尿酸血症机理研究与痛风机理研究高尿酸血症机理研究与痛风机理研究广州蓝韵医药研究有限公司广州蓝韵医药研究有限公司 专注于中药新药临床前研究，保健食品研究，项专注于中药新药临床前研究，保健食品研究，项目申报目申报 高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢障碍性疾病高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢障碍性疾病 高尿酸血症：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限高尿酸血症：是指血尿酸浓度超过正常范围的上限 痛风：尿酸结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要痛风：尿酸结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要临床表现是反复发作的关节炎和（或）肾病变临床表现是反复发作的关节炎和（或）肾病变流行病学流行病学 高尿酸血症高尿酸血症 痛风痛风西方国家西方国家 5%5%20%0.5-1%20%0.5-1%中国中国 10.1%0.34%10.1%0.34%近年来患病率呈上升趋势近年来患病率呈上升趋势尿酸代谢尿酸代谢尿酸是嘌呤代谢的最终产物尿酸是嘌呤代谢的最终产物体内尿酸的来源体内尿酸的来源 外源性：食物中的核甘酸的分解外源性：食物中的核甘酸的分解 内源性：内源性嘌呤合成内源性：内源性嘌呤合成 核酸分解产生核酸分解产生 5-5-磷酸核糖磷酸核糖 PRPPPRPP合成酶合成酶 1-1-焦磷酸焦磷酸-5-5-磷酸核糖（磷酸核糖（PRPPPRPP）PRPPATPRPPAT 鸟嘌呤核甘酸鸟嘌呤核甘酸 次黄嘌呤核甘酸次黄嘌呤核甘酸 腺嘌呤核甘酸腺嘌呤核甘酸 次黄嘌呤核甘次黄嘌呤核甘 腺嘌呤核甘腺嘌呤核甘 HPRTHPRT 次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 腺嘌呤腺嘌呤 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 尿酸尿酸 尿酸的排泄尿酸的排泄 肠道：肠道：20%-25%20%-25%细胞内分解：细胞内分解：2%2%肾脏：最主要，肾小球滤过的尿酸肾脏：最主要，肾小球滤过的尿酸98%98%被被 肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠 肾小管的再分泌肾小管的再分泌 尿酸的生理作用尿酸的生理作用清除氧自由基和其他活性自由基清除氧自由基和其他活性自由基保护肝肺和血管内皮细胞保护肝肺和血管内皮细胞DNADNA，防止细胞过氧化，防止细胞过氧化延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力延迟免疫淋巴细胞和巨噬细胞凋亡，维护机体免疫力房水高尿酸水平可能保护视网膜房水高尿酸水平可能保护视网膜 高尿酸血症的病因分类高尿酸血症的病因分类原发性原发性 尿酸排出过少尿酸排出过少 尿酸产生过多尿酸产生过多 酶缺陷（酶缺陷（PRPPPRPP合成酶，合成酶，PRPPATPRPPAT，HPRTHPRT）继发性继发性 核酸代谢加速核酸代谢加速 肾脏排泄尿酸过低肾脏排泄尿酸过低 药物性药物性 其它其它 原发性高尿酸血症原发性高尿酸血症尿酸清除过少尿酸清除过少约占痛风病人的约占痛风病人的90%90%尿尿酸尿尿酸600mg/d600mg/d600mg/d，（普食时尿尿酸，（普食时尿尿酸1000mg/d1000mg/d）病因：主要是嘌呤代谢酶的缺陷，多数为多基因缺陷病因：主要是嘌呤代谢酶的缺陷，多数为多基因缺陷单基因酶的缺陷：单基因酶的缺陷：PRPPPRPP合成酶，合成酶，PRPPATPRPPAT，HPRTHPRT病理和病理生理病理和病理生理痛风性关节炎痛风性关节炎 由尿酸盐结晶沉积于关节腔而引起。关节组织血供相由尿酸盐结晶沉积于关节腔而引起。关节组织血供相对较少，温度较低，关节周围的基质有较多的粘多糖，对较少，温度较低，关节周围的基质有较多的粘多糖，pHpH低，低，较其他组织更易使尿酸盐沉积，故痛风性关节炎多见较其他组织更易使尿酸盐沉积，故痛风性关节炎多见 血尿酸血尿酸 尿酸盐结晶在关节腔内的沉积尿酸盐结晶在关节腔内的沉积 白细胞吞噬尿酸盐结晶白细胞吞噬尿酸盐结晶 细胞内的溶酶体等破坏细胞内的溶酶体等破坏 释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子 炎症细胞释放炎症细胞释放IL-1IL-1，IL-6IL-6，TNFTNF 局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集 急性关节炎急性关节炎痛风石痛风石 血尿酸水平增高，导致尿酸以结晶形式沉积于结缔组血尿酸水平增高，导致尿酸以结晶形式沉积于结缔组织，周围有大量的单核细胞和巨核细胞浸润，形成肉芽肿。织，周围有大量的单核细胞和巨核细胞浸润，形成肉芽肿。痛风的肾脏病变痛风的肾脏病变痛风性肾病痛风性肾病 为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等为慢性间质性炎症，由于尿酸盐沉积于肾脏的髓质，锥体等部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻部位，引起肾小管损害所致，肾小球损害较轻急性梗阻性肾病急性梗阻性肾病 短期大量的尿酸结晶沉积于集合管，肾盂，肾盏和输尿管内，短期大量的尿酸结晶沉积于集合管，肾盂，肾盏和输尿管内，引起尿路阻塞而发生的急性肾功能衰竭引起尿路阻塞而发生的急性肾功能衰竭尿酸性肾结石尿酸性肾结石 尿酸盐可在尿路中沉积形成尿路结石，其发生与血尿酸水平，尿酸盐可在尿路中沉积形成尿路结石，其发生与血尿酸水平，尿尿酸量及尿的尿尿酸量及尿的pHpH值有关值有关 高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征l高尿酸血症中高尿酸血症中2%-50%2%-50%有糖尿病有糖尿病 痛风病人中痛风病人中IGTIGT占占7%-74%7%-74%l痛风病人中痛风病人中TGTG升高者达升高者达75%-84%75%-84%高高TGTG者高尿酸达者高尿酸达82%82%l高血压病人高血压病人22%-38%22%-38%尿酸升高，痛风尿酸升高，痛风2%-12%2%-12%l动脉硬化病人，高尿酸发生率增高，为冠心病的危险因素动脉硬化病人，高尿酸发生率增高，为冠心病的危险因素 高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征 高胰岛素血症可刺激肾小管高胰岛素血症可刺激肾小管NaNa+-H-H+交换，在增加交换，在增加H H+排排出的同时，使尿酸重吸收增加，从而出现高尿酸血症出的同时，使尿酸重吸收增加，从而出现高尿酸血症临床表现临床表现本病可发生于任何年龄，高峰年龄为本病可发生于任何年龄，高峰年龄为4040岁左右岁左右男性多见，女性只占男性多见，女性只占5%5%，且多为绝经后妇女，且多为绝经后妇女约约50%50%有遗传史有遗传史多见于肥胖和脑力劳动者多见于肥胖和脑力劳动者在关节炎中，痛风性关节炎占在关节炎中，痛风性关节炎占5%5%痛风可分为四个阶段痛风可分为四个阶段无症状期无症状期急性期急性期间歇期间歇期慢性期慢性期 无症状期无症状期只表现为高尿酸血症而无任何症状只表现为高尿酸血症而无任何症状由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，但可终生不发生痛风但可终生不发生痛风高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平和持续时间相关和持续时间相关 急性关节炎期急性关节炎期以春季较为常见，秋季较少以春季较为常见，秋季较少促发因素：促发因素：85%85%的病人能有促发因素，如饮食过度，局部外的病人能有促发因素，如饮食过度，局部外伤，体力或脑力劳动过度，过度激动，感染，手术或药物伤，体力或脑力劳动过度，过度激动，感染，手术或药物前驱症状：前驱症状：70%70%的病人有前驱症状，如局部不适感，头痛，的病人有前驱症状，如局部不适感，头痛，失眠，易怒，疲劳，消化道症状，下肢静脉曲张，肾绞痛失眠，易怒，疲劳，消化道症状，下肢静脉曲张，肾绞痛关节炎：关节炎：第一次发作多发生于凌晨突然发生第一次发作多发生于凌晨突然发生多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘关节指和肘关节多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关节腔积液节腔积液主要表现为关节的红，肿，痛，热主要表现为关节的红，肿，痛，热可有全身症状可有全身症状持续持续1-201-20天，经治疗缓解或自我缓解天，经治疗缓解或自我缓解少数患者可遗留皮肤色素沉着，瘙痒和脱屑少数患者可遗留皮肤色素沉着，瘙痒和脱屑 间歇期间歇期两次发作之间的静止期两次发作之间的静止期大多数患者反复发作，少数只发作一次大多数患者反复发作，少数只发作一次间隔时间为间隔时间为0.5-10.5-1年，少数长达年，少数长达5-105-10年年未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁 慢性期慢性期慢性关节炎慢性关节炎痛风石痛风石肾脏病变肾脏病变 慢性关节炎慢性关节炎反复发作者逐渐进展为慢性关节炎期反复发作者逐渐进展为慢性关节炎期发作次数渐趋频繁，持续时间长，疼痛逐渐加剧，间歇缩短发作次数渐趋频繁，持续时间长，疼痛逐渐加剧，间歇缩短受累关节逐渐增多受累关节逐渐增多晚期关节僵硬，畸形，活动功能障碍或丧失晚期关节僵硬，畸形，活动功能障碍或丧失 痛风石痛风石大小不一大小不一出现于发病后出现于发病后3-423-42年，平均年，平均1111年，小于年，小于5 5年少见年少见发生率与与血尿酸水平和持续时间相关发生率与与血尿酸水平和持续时间相关见于耳廓，手，足，肘，膝，眼睑，鼻唇沟等见于耳廓，手，足，肘，膝，眼睑，鼻唇沟等发生时间短的，经治疗后可变小或消失，但时间长，质地硬发生时间短的，经治疗后可变小或消失，但时间长，质地硬者难消失者难消失痛风石可溃烂，形成瘘管痛风石可溃烂，形成瘘管 肾脏病变肾脏病变 痛风性肾病痛风性肾病早期表现为间歇性蛋白尿，以后渐渐进展为持续性蛋白尿，早期表现为间歇性蛋白尿，以后渐渐进展为持续性蛋白尿，肾脏浓缩功能受损，晚期出现慢性肾功能不全肾脏浓缩功能受损，晚期出现慢性肾功能不全少数病人关节炎症状不明显，而以痛风性肾病为主要表现少数病人关节炎症状不明显，而以痛风性肾病为主要表现 尿酸性肾石病尿酸性肾石病肾结石的发生率为肾结石的发生率为6%-30%6%-30%，其中，其中70%70%为尿酸盐结石为尿酸盐结石痛风病人每年尿路结石发生率为痛风病人每年尿路结石发生率为1%1%，无症状的高尿酸血症为，无症状的高尿酸血症为0.1%0.1%发生率与与血尿酸水平和尿尿酸排泄有关发生率与与血尿酸水平和尿尿酸排泄有关40%40%病人尿路结石出现先于痛风发作病人尿路结石出现先于痛风发作16%16%的结石是在用促尿酸排泄药物以后发生，结石的发生在的结石是在用促尿酸排泄药物以后发生，结石的发生在用药早期用药早期 实验室检查实验室检查 尿常规尿常规 尿尿酸排泄量尿尿酸排泄量 血常规血常规 血尿酸血尿酸 血沉血沉 肾功能肾功能 酶活性检查酶活性检查 滑囊液检查滑囊液检查 痛风石活检痛风石活检 影象学检查影象学检查 X X线检查线检查 早期为软组织肿胀表现，以后骨质不规则缺损，软骨破坏，早期为软组织肿胀表现，以后骨质不规则缺损，软骨破坏，关节面不规则，慢性期关节腔变窄，穿凿样骨质缺损关节面不规则，慢性期关节腔变窄，穿凿样骨质缺损 诊断诊断诊断要点诊断要点中年以上男性中年以上男性第一跖趾关节关节炎的表现第一跖趾关节关节炎的表现泌尿系统结石史，痛风石泌尿系统结石史，痛风石血尿酸升高血尿酸升高关节软骨下骨质穿凿样缺损关节软骨下骨质穿凿样缺损滑囊液检查有尿酸盐结晶滑囊液检查有尿酸盐结晶秋水仙碱的诊断性治疗有效秋水仙碱的诊断性治疗有效 诊断标准诊断标准 1.1.血尿酸血尿酸7mg7mg（男性）或（男性）或6mg6mg（女性）（女性）2.2.痛风石痛风石 3.3.关节腔内有尿酸盐结晶组织内有尿酸钠沉积关节腔内有尿酸盐结晶组织内有尿酸钠沉积 4.4.有两次以上发作有两次以上发作 5.5.有典型的关节炎发作（突然起病，夜剧昼轻，局限于下肢有典型的关节炎发作（突然起病，夜剧昼轻，局限于下肢远端）远端）6.6.秋水仙碱治疗秋水仙碱治疗4848小时有效小时有效 以上有两项符合即可诊断以上有两项符合即可诊断 鉴别诊断鉴别诊断类风湿性关节炎类风湿性关节炎创伤性关节炎创伤性关节炎化脓性关节炎和关节周围蜂窝织炎化脓性关节炎和关节周围蜂窝织炎假性痛风假性痛风银屑病关节炎银屑病关节炎其他关节炎其他关节炎 治疗治疗 防治目的：防治目的：终止急性关节炎发作终止急性关节炎发作 防止复发防止复发 预防和逆转尿酸结晶沉积引起的并发症预防和逆转尿酸结晶沉积引起的并发症 一般治疗一般治疗控制体重，避免肥胖控制体重，避免肥胖饮食饮食避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉多饮水多饮水发作间期适当运动发作间期适当运动注意有无影响尿酸排泄的药物注意有无影响尿酸排泄的药物积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等尿病等 食物中嘌呤含量食物中嘌呤含量 嘌呤含量嘌呤含量 食物名称食物名称（mg/100gmg/100g）150 150 心脏心脏 沙丁鱼沙丁鱼 酵母酵母 贝类贝类 75-150 75-150 肝肝 肾肾 鹅鹅 鸽鸽 75 75 芦笋芦笋 鲈鱼鲈鱼 牛肉牛肉 脑脑 蟹蟹 龙虾龙虾 牡蛎牡蛎 河虾河虾 猪肉猪肉 菠菜菠菜 少或无少或无 蔬菜蔬菜 水果水果 蛋蛋 糖糖 牛乳牛乳 谷类谷类 饮食结构饮食结构 高尿酸血症与胰岛素敏感性相关，传统认为，痛风患高尿酸血症与胰岛素敏感性相关，传统认为，痛风患者应低嘌呤低蛋白饮食，但低嘌呤饮食往往是高碳水化合物者应低嘌呤低蛋白饮食，但低嘌呤饮食往往是高碳水化合物和饱和脂肪酸，能降低机体胰岛素的敏感性，不利于尿酸的和饱和脂肪酸，能降低机体胰岛素的敏感性，不利于尿酸的排出。故有学者提出应调整痛风患者的饮食结构，建议限制排出。故有学者提出应调整痛风患者的饮食结构，建议限制碳水化合物的摄入，按比例增加蛋白质和不饱和脂肪酸，提碳水化合物的摄入，按比例增加蛋白质和不饱和脂肪酸，提高胰岛素的敏感性，促进尿酸的排出高胰岛素的敏感性，促进尿酸的排出 无症状期的治疗无症状期的治疗目前意见不一目前意见不一一般应进行生活方式调整，定期复查一般应进行生活方式调整，定期复查若血尿酸仍大于若血尿酸仍大于8mg8mg，尿尿酸，尿尿酸1100mg1100mg，或有家族史，则应使，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素用降低尿酸药物，避免诱发因素 急性关节炎期治疗急性关节炎期治疗 卧床休息卧床休息 药物：药物：秋水仙碱秋水仙碱 解热镇痛药解热镇痛药 糖皮质激素糖皮质激素 急性期不宜用降尿酸药物急性期不宜用降尿酸药物 秋水仙碱秋水仙碱为首选药物为首选药物发作发作2424小时内服用疗效最好，小时内服用疗效最好，2424小时后疗效减低小时后疗效减低用法：用法：0.5mg0.5mg，每，每1 1小时一次，或小时一次，或1mg1mg，每，每2 2小时一次，直至出小时一次，直至出现副作用或剂量达到现副作用或剂量达到6mg6mg为止。每次为止。每次0.5-1.0mg0.5-1.0mg，每天，每天3 3次，次，应用应用2 2、3 3天也有效天也有效 秋水仙碱秋水仙碱副作用大：副作用大：80%80%的患者在临床完全缓解之前，出现恶心、呕吐、腹泻、的患者在临床完全缓解之前，出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛，因其有效剂量与中毒剂量相近。腹痛，因其有效剂量与中毒剂量相近。长期服用可引起脱发、肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫长期服用可引起脱发、肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫血、癌症。血、癌症。肝肾疾病、胆道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。肝肾疾病、胆道梗阻或骨髓抑制者不宜服用。静脉注射容易发生严重的不良反应，目前临床很少使用。静脉注射容易发生严重的不良反应，目前临床很少使用。非甾体类解热镇痛药非甾体类解热镇痛药有较好的疗效有较好的疗效无并发症的急性痛风性关节炎可首选，特别适合于对秋水仙无并发症的急性痛风性关节炎可首选，特别适合于对秋水仙碱不耐受者，还可与秋水仙碱合用，增强止痛效果碱不耐受者，还可与秋水仙碱合用，增强止痛效果副作用：过敏反应、消化过出血副作用：过敏反应、消化过出血消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物的患者慎用。老年患者也应当慎用用抗凝药物的患者慎用。老年患者也应当慎用药物：药物：消炎痛消炎痛 布洛芬布洛芬 奈普生奈普生 保泰松保泰松 扶他林扶他林 炎痛喜康炎痛喜康 西乐花西乐花 美络昔康美络昔康注意：注意：禁止同时服用两种或多种药物禁止同时服用两种或多种药物 一旦症状减轻即逐渐减量，一旦症状减轻即逐渐减量，5-75-7天停用天停用 糖皮质激素糖皮质激素具有迅速缓解作用具有迅速缓解作用停药后症状易复发停药后症状易复发副作用多副作用多对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用用法：用法：1.1.关节腔内注射：适用于关节腔内注射：适用于1 12 2个关节严重受累者个关节严重受累者 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 甲基强的松龙甲基强的松龙2.2.肌肉注射：适用于多个关节受累肌肉注射：适用于多个关节受累 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 氟美松氟美松3.3.口服：适用于病情轻者口服：适用于病情轻者 强的松，初始剂量强的松，初始剂量0.5/kg0.5/kg，此后每天，此后每天5mg5mg，口服不超过一周，口服不超过一周，停用或改用其他疗法停用或改用其他疗法4.ACTH 40U4.ACTH 40U加入葡萄糖中静滴加入葡萄糖中静滴 间歇期和慢性期的治疗间歇期和慢性期的治疗 目标：目标：预防急性痛风性关节炎发作预防急性痛风性关节炎发作保护肾脏保护肾脏消除痛风石消除痛风石方法：方法：抑制尿酸合成抑制尿酸合成加速尿酸排出加速尿酸排出 抑制尿酸生成的药物抑制尿酸生成的药物别嘌呤醇别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，减少可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UAUA生成，还能增强促尿酸排泄药生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用的疗效，两药可同时用剂量为每日剂量为每日0.2-0.6g0.2-0.6g，分次口服，维持量，分次口服，维持量0.l-O.2g/d0.l-O.2g/d副作用：胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏副作用：胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏肾功能不全者剂量减半肾功能不全者剂量减半 促尿酸排泄的药物促尿酸排泄的药物主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收丙磺舒丙磺舒磺酰吡唑磺酰吡唑痛风利仙痛风利仙两类药物选用原则：两类药物选用原则：肾功能正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促肾功能正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促尿酸排泄药物尿酸排泄药物肾功能中度以上损害者，及肾功能中度以上损害者，及/或尿酸排出过多时，应用抑制或尿酸排出过多时，应用抑制尿酸合成药物尿酸合成药物 其他方法其他方法增加尿路中尿酸的溶解度，促进尿酸结石溶解，可以每次餐增加尿路中尿酸的溶解度，促进尿酸结石溶解，可以每次餐前口服碳酸氢钠或拘檬酸钾前口服碳酸氢钠或拘檬酸钾血管紧张素血管紧张素受体受体2 2型拮抗剂氯沙坦可降低肾小管重吸收尿型拮抗剂氯沙坦可降低肾小管重吸收尿酸酸后面内容直接删除就行后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPTPPT设计、计划书、策划案、学习课件、各设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a 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