低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病并肾性贫血的研究进展.pdf

讲座与综述 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗慢性肾脏病并肾性贫血的研究进展梁谋张洋晨肖倩蓉 基金项目:佛山市科技创新项目()作者单位:广东省佛山市广州中医药大学顺德医院肾内科通信作者:肖倩蓉:.【摘 要】低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂()作为一种新型小分子口服药物开辟了治疗肾性贫血的新途径 目前罗沙司他等 已陆续上市本文通过分析 类药物治疗慢性肾脏病并肾性贫血的效果以期为 的临床应用提供参考【关键词】肾性贫血血液透析腹膜透析罗沙司他低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂综述【】././.慢性肾脏病()由于其发生率高、疾病负担重现已成为严峻的公共卫生问题我国 患病人数达.亿人 贫血是 最常见的并发症之一 期贫血患病率由.升高至 透析 患者贫血发生率高达 肾性贫血会降低透析或非透析 患者的生存质量增加不良心脑血管事件发生率及病死率严重影响患者预后 我国 患者贫血管理较差血液透析()前低于/的患者血红蛋白()水平 /而腹膜透析()患者 达标率更低目前肾性贫血的主要治疗药物有促红细胞生成素()、铁剂还包括输血治疗基于对细胞感受机体氧含量变化及适应性反应低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂()作为一种新型的小分子口服药物开辟了治疗肾性贫血的新途径 本文就 治疗 并肾性贫血的进展进行综述以期为 的临床应用提供参考报道如下 肾性贫血药物治疗现状 世界卫生组织()指出将居住于海平面水平地区的成年人男性 /非妊娠妇女 /妊娠妇女 /判定为贫血 肾性贫血是各种肾脏病导致肾功能下降肾脏红细胞生成素()生成减少及血浆中的毒性物质阻碍红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血目前主要治疗药物有、铁剂 现有三代 第一代即重组人促红细胞生成素()为短效 第二代即达依泊汀 为长效 第三代即甲氧聚二醇重组人红细胞生成素为持续性 受体激动剂半衰期长达 补充外源性 虽可有效改善贫血症状但 患者普遍存在慢性炎症或感染导致其对 反应低若继续增加用药剂量可能会增加心血管事件、血栓形成、血压升高、脑卒中或促进肿瘤生长等不良事件发生风险 铁剂多以多糖铁复合胶囊、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等为代表的口服二价铁盐及以右旋糖酐铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁等为代表的静脉铁剂为主 患者需评估铁代谢状态对于存在绝对或相对铁缺乏者需排查缺铁原因并制定个体化方案及时按需补铁 大剂量予以铁剂可诱发严重过敏反应、氧化应激、心血管疾病及感染等不良事件 治疗肾性贫血的机制 低氧诱导因子()是由 个氧易感亚单位 和 个结构性表达亚单位 构成的异二聚体是低氧条件下 基因调控的主要转录因子、和 是 亚基的 个亚型 浓度受氧浓度调节呈动态变化 的 和 亚单位可在多种辅酶因子存在的条件下形成功能二聚体通过 亚基 末端的转录激活区域临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 诱捕辅激活蛋白/入核与之形成 复合体并结合于缺氧反应元件并介导靶基因的转录与表达包括红细胞生成、血管生成过程脯氨酰羟化酶()属于二价铁、酮戊二酸双加氧酶超家族成员需要二价铁、酮戊二酸催化其活化 可在常氧环境中被激活羟化 的脯氨酸被羟化的 可被 识别并与之结合继而连接酶 使 泛素化并经蛋白酶体途径降解 主要通过取代 必需协同底物或阻断酶催化位点减少 对 的羟化作用且该药物可减少常氧条件下 降解并继续调控 基因表达及促进红细胞生成 此外 还可通过提高转铁蛋白、转铁蛋白受体降低铁调素水平减少膜铁转运蛋白降解激活小肠上皮细胞刷状缘上二价阳离子金属酶与十二指肠色素 还原酶基因的转录等途径参与铁代谢调节 类药物.罗沙司他罗沙司他模拟 的底物 氧戊二酸通过竞争性结合抑制 在常氧条件下稳定 水平从而上调内源性 改善贫血症状中国率先完成罗沙司他的 期临床试验并于 年批准上市用于治疗 并贫血 中国临床试验 验证了罗沙司他在治疗透析(包括、)并贫血患者的方面不劣于阿法依泊汀即治疗 周后罗沙司他组平均 基线值上升()/而阿法依泊汀组上升()/此外与阿法依泊汀相比罗沙司他可更有效地升高转铁蛋白水平维持血清铁水平减少转铁蛋白饱和度的下降 日本一项研究表明在 受试者中罗沙司他组第 周平均 为./维持率为 与 组相比达到非劣效标准在 受试者中试验第 周 组患者平均 水平均在 /罗沙司他组 维持率高于 组(.)组治疗累积反应率均可达 欧洲一项研究也验证了罗沙司他治疗贫血的有效性:试验第 周罗沙司他组 达标率为.组为.另有研究表明罗沙司他可有效提升透析患者的 水平且不受炎症影响还可改善 低反应性 患者的贫血症状 罗沙司他在透析患者中用药剂量为/次(体质量 )或 /次(体质量)次/周 此外罗沙司他常见不良反应有鼻咽炎、动静脉内瘘狭窄、腹泻、瘀斑、呕吐但严重不良反应发生率较低可见罗沙司他具有一定安全性.莫立司他莫立司他是一种口服的小分子 药物对 种 亚型均有抑制作用尤其对 的抑制作用最强从而提高内源性 合成 莫立司他在 年 月于日本上市日本研究证实莫立司他可有效提高透析患者 水平 日本研究 是一项单臂、多中心、周的期临床试验结果显示 患者使用莫立司他治疗后评估期 水平上升./第 周 水平在目标范围的患者占比达 是一项单臂、多中心、周的期临床试验结果显示 患者使用莫立司他治疗后第 周平均 水平可达到目标范围(/)水平达标率为 莫立司他应答率为.以上研究患者均无特殊不良事件发生表明莫立司他的安全性较高 对于透析患者莫立司他的推荐剂量为/在起始治疗阶段需每 周监测 次 水平直至其在目标范围内稳定此后每 周监测 次 水平并据患者情况适当调整用药量最高用量不超过 /.恩那司他 恩那司他是由日本 公司开发的口服 药物可对、表现出特异性与强抑制作用目前已用于日本、韩国进行多项研究对象为透析并贫血患者的期临床试验于 年 月在日本获批上市()是一项以日本 并贫血患者为研究对象的恩那司他期临床试验结果显示第 周恩那司他组患者平均 水平为./达依泊汀 组平均 水平为./达到非劣效结果临床试验 将恩那司他的治疗期延长至 周治疗期间 患者第 周平均 水平为 /平均 水平达标率为.第 周平均 水平为./平均 水平达标率达 随着治疗时间的延长平均处方剂量和剂量调整频率未增加 项研究结果表明恩那司他治疗 患者可有效维持 水平处于目标范围而研究中较常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染其次为腹泻、呕吐等 恩那司他对透析患者的推荐起始剂量为 /餐前或睡前口服最高剂量不超过/.伐度司他 伐度司他由美国 公司生产该药可抑制、和 的活性临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 目前已进行多项以透析患者为研究对象的期临床试验于 年 月在日本获批上市 等报道了一项伐度司他治疗 并肾性贫血的期临床试验结果显示患者经伐度司他治疗后第、周的平均 水平最小二乘均值为./表明伐度司他可有效改善患者的肾性贫血程度 等报道了 项随机、开放标签、非劣效性期的临床试验 的受试者为新透析患者()的受试者为维持性透析患者()分别接受伐度司他或达依泊汀 治疗结果显示伐度司他组不良心血管事件总发生率为.达依泊汀 组为.达到非劣效结果在新透析患者中第 周 水平组间差异为.(.)/在维持性透析患者中第 周的 水平组间差异为 (.)/均达到非劣效结果 在新透析患者中伐度司他组在第 周、第 周的 达标率分别为.、.达依泊汀 组相应为.、.在维持性透析患者中伐度司他组在第 周、第 周的 达标率分别 为.、.达 依 泊 汀 组 相 应 为、.上述临床研究证实了与伐度司他在治疗透析并肾性贫血患者的方面不劣于达依泊汀 一项荟萃分析结果显示与安慰剂相比伐度司他可提高 反应率平均提高 ./降低铁调素(为 ./)、铁 蛋 白(为 /)水 平 增 加 铁 结 合 能 力(为 /)且不增加严重不良事件发生风险伐度司他说明书未区分说明透析及非透析 并肾性贫血患者的用法用量推荐起始剂量为 /后根据患者情况进行调整最大剂量不超过/.达普司他达普司他是英国 公司生产的口服 药物是、强效抑制剂于 年 月在日本获批上市 等报道了一项以 并肾性贫血患者为研究对象的随机、双盲、非劣效性的期临床试验受试者()以 比例随机分为达普司他组和阿法依泊汀组结果显示在第 周评估期间达普司他组平均 水平为./阿法依泊汀组为./组临床疗效组间差异达到非劣效标准达普司他组应答率为 而阿法依泊汀组应答率仅为 且达普司他组不良反应总发生率()与阿法依泊汀组()比较差异无统计学意义且与阿法依泊汀组相比达普司他 治 疗 后 铁 调 素 更 低(.)铁结合力更高 等报道了以 患者为研究对象的多中心、非对照的期临床试验()结果显示在第 周平均 水平达到目标范围(/)且维持至第 周第 周平均 水平达到 /较常见的不良事件有鼻咽炎、导管部位感染、腹膜炎、腹泻、恶心等 达普司他对透析并肾性贫血患者的推荐起始剂量为/可根据患者情况适当增减剂量最高剂量不超过/.德度司他德度司他由 有限公司生产于 年在印度首次获批用于治疗透析或非透析的 并肾性贫血患者 一项以 并肾性贫血患者为研究对象的德度司他期临床试验共纳入 例受试者随机按 分别接受德度司他和阿法依泊汀治疗结果显示第 周德度司他组、阿法依泊汀组平均 水平分别为./、./组组间差异达到非劣效标准且德度司他组 应答率(平均 水平为 /)高于阿法依泊汀组(.)此外 组铁调素比较无统计学差异且德度司他不会增加不良反应发生风险表明德度司他在治疗透析 并肾性贫血方面不劣于阿法依泊汀且患者耐受性良好 但作为新型 药物德度司他期临床试验仍在进行中 小 结 中国率先完成罗沙司他临床试验并于 年获批上市随后陆续有多种 上市 大量临床试验表明 可有效纠正透析或非透析的 患者肾性贫血状态部分 可调节铁代谢具有良好的耐受性短期安全性较高但后续需相关指南或共识指导 治疗透析或非透析的 并肾性贫血 此外 与肿瘤、视网膜疾病、血栓等疾病发生的关系尚未完全明确且目前临床研究随访时间有限 治疗肾性贫血的远期疗效及安全性需长期的随访数据及真实世界研究进一步验证利益冲突:所有作者声明无利益冲突参考文献 .:.():.:./()临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 .:.():.:./.:.:():.:./.林攀丁小强袁敏等.慢性肾脏病患者贫血患病现况调查.复旦学报(医学版)():.:./.高建军蔡广研.肾性贫血的负担.中国血液净化():.:./.中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南.中华医学杂志():.:./.():.:./.郝传明李菁.年诺贝尔生理学医学奖:机体细胞感受氧变化及适应性反应的机制.生理学报():.:./.().:.:./.():.:./.().():.:./.:.():.:./.:().():.:./.孙艳玲谢华康喆等.罗沙司他治疗初始血液透析患者肾性贫血 例疗效研究.中国实用内科杂志():.:./.孙凌霜薛瑾虹魏萌等.罗沙司他替代大剂量重组人红细胞生成素治疗维持性血液透析患者贫血的疗效.肾脏病与透析肾移植杂志():.:./.董建华范文静吴边等.罗沙司他治疗血液透析患者红细胞生成素低反应性贫血的疗效观察.肾脏病与透析肾移植杂志():.:./.:.():.:./.:.():.:./.():.:():.:./.():.():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:.:./.:.():.:./.():.:./.:().():.:./.(收稿日期:)临床合理用药 年 月 日第 卷第 期