ROS和纤维化疾病--百度课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,ROS,和纤维化疾病,文献汇报,1,背景,活性氧,(ROS),是需氧细胞在代谢过程中产生的一类氧衍生的分子,主要包括超氧化物、羟自由基、烷氧基、过氧化氢、次氯酸、臭氧等。,2,背景,3,（二）,ROS,可通过多种信号途径 调节细胞的增殖、分化、凋亡等生理功能,（一）,ROS,可导致,DNA,、蛋白质等生物大分子损伤、脂质过氧化,破坏细胞的结构和功能,背景,4,背景,5,背景,6,背景,纤维化,是多种组织对,慢性损伤,所产生的病理生理反应,它是由于,内皮,上皮损伤,从而释放,转化生长因子,-,(transforming growth factor-,TGF-),等细胞因子导致,炎症细胞浸润、活性氧产生、产胶原细胞,尤其是,肌成纤维细胞,激活所造成的一种继发性反应。,7,背景,8,ROS,引起组织器官纤维化的病理生理基础,01,02,03,ROS,引起细胞的损伤与凋亡,ROS,可调节成纤维细胞的增殖和细胞外基质的分泌,ROS,可刺激多种致纤维化因子的作用,9,ROS,引起组织器官纤维化的病理生理基础,10,ROS,与肝纤维化,肝纤维化,是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应,由于肝脏细胞外基质特别是胶原的过度沉积,形成纤维隔,致使肝脏原有结构被破坏,引发肝纤维化。,11,ROS,与肝纤维化,12,ROS,与肝纤维化,肝纤维化,的刺激因素来源于损伤的肝脏,氧化应激,在诱导肝损伤和肝纤维化发生中扮演了,重要角色,在肝纤维化中起决定性作用的是,肝星状细胞,(hepatic stellate cells,HSC),。,13,ROS,与肝纤维化,14,ROS,与肝纤维化,ROS,通过,Kupper,细胞和炎症细胞产生,肝纤维化调节物,直接刺激,HSC,的活化和增殖,并使其处于持续活化状态。被激活的,HSC,可转化为,肌纤维母细胞,并合成分泌大量,细胞外基质,同时释放高水平的,金属蛋白酶组织抑制物,-1,(tissue inhibitor of etalloproteinase-1,TIMP-1),TIMP-1,可抑制基质金属蛋白酶,(matrix metalloproteinases,MMP),的功能,从而抑制细胞外基质的降解和,HSC,的凋亡,。,15,ROS,与肝纤维化,活化的,HSC,还可释放大量的,ROS,在介导肝损伤和肝纤维化中发挥了重要作用。因此,ROS,所介导的氧化应激不仅是慢性肝损伤的结果,同时,又反过来促进组织病理性重构和纤维化的形成,。,16,ROS,与肝纤维化,A,ROS,可使生物膜发生脂质过氧化,同时生成多种生物活性物质,如前列腺素、血栓素和白三烯等参与肝脏炎症反应和纤维化形成,C,TGF-,激活,HSC,转化为肌纤维母细胞的过程中依赖,ROS,的产生,B,ROS,还可分别介导,PDGF,、瘦素等多种促肝纤维化因子以及凋亡小体在,HSC,内的信号转导及其促肝纤维化作用,D,ROS,刺激磷脂酰肌醇,-3,激酶,(PI-3K)/AKT,途径是导致肝纤维化的关键,阻断,PI-3K,的活化则可抑制,HSC,的增殖和,型胶原的表达,17,18,ROS,与肺纤维化,肺纤维化,是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是,正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常,（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明,(,特发性,),，这组疾病称为,特发性间质性肺炎（,IPF,），,是间质性肺病中一大类。,19,ROS,与肺纤维化,特发性肺纤维化,(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),是以弥漫性肺泡炎、成纤维细胞病理性增生和大量细胞外基质沉积最终导致肺间质纤维化为病理特征的慢性进展性疾病。,20,ROS,与肺纤维化,矽肺又称硅肺,，是尘肺中最为常见的一种类型，是由于长期吸入大量游离二氧化硅粉尘所引起，以肺部广泛的结节性纤维化为主的疾病。矽肺是尘肺中最常见、进展最快、危害最严重的一种类型。我国每年有为,2,万例左右的尘肺新患者出现。,21,ROS,与肺纤维化,石棉肺,(,asbestosis),是长期吸入石棉粉尘引起的慢性、进行性、弥漫性、不可逆肺间质纤维化、,胸膜斑,形成和胸膜肥厚，严重损害患者的肺功能，并可使肺、胸膜,恶性肿瘤,的发生率显著增高。症状出现多在接尘,7,10,年以上，但少数也有仅在接尘后,1,年左右而出现症状者。,22,ROS,与肺纤维化,ROS,可能通过损伤肺泡上皮细胞,并与,TGF,、,PDGF,等活性因子相互作用,激活,MAPK(ERKl/2,、,p38MAPK,和,JNK),、,Akt/PKB,、,JAK-STAT,、核因子,JCB,等信号通路,活化成纤维细胞,并调节,成纤维细胞向肌纤维细胞的转化,使其分泌胶原蛋白增多,引起细胞外基质沉积,同时促使肺泡上皮细胞向间质细胞转化等途径,参与肺纤维化的形成。,23,LOREM IPSUM DOLOR,近年来的研究已经证实了,氧化应激,作为肺纤维化分子基础中的重要作用,ROS,在动物模型乃至人的,IPF,发展过程中都起决定性作用。,.,IPF,患者体内正常的,氧化,抗氧化平衡状态,已被,破坏,患者肺中的抗氧化物质含量明显减少,，,同时纤维病变的上皮损伤与肺内高水平的,过氧化物,有关,氧化应激还可,诱导和维持,IPF,患者成纤维细胞的表型,促进纤维化的发生。,24,25,26,ROS,与心肌纤维化,心肌纤维化,(myocardial fibrosis),是指心肌组织中胶原纤维过量沉积,各型胶原比例失调以及排列紊乱。,27,ROS,与胰腺纤维化,胰腺纤维化,(pancreatic fibrosis),是由于腺泡损伤坏死,随后的炎症反应、巨噬细胞系统激活、血小板聚集、生长因子释放、,ROS,生成从而激活胰星状细胞导致的细胞外基质增多、细胞降解所引起的。,28,Fibroblasts,as major extracellular matrix(ECM)producers.,成纤维细胞可来源于不同的细胞，如,血管平滑肌细胞、周细胞、纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞或常驻成纤维细胞,。根据它们的起源，这些细胞经历,分化、极化、上皮间质转化（,EMT,）或内皮细胞向间充质转化（,EndoMT,）,。形成的肌成纤维细胞显示出增加基质蛋白的合成，有助于过度的,ECM,沉积和纤维化。,29,Feed-forward and feed-back events where ROS can contribute to fibrosis,.,感染、损伤、有毒化学物质、药物以及辐射（,UV,、电离）可导致,ROS,的形成。,ROS,可能,直接或间接,通过增强炎症导致纤维化。纤维化本身可以反馈到,ROS,的形成或促进细胞因子和生长因子的产生，这些因子和生长因子也,有助于,ROS,的产生,。在正常情况下（非纤维性反应），,ROS,短暂诱导炎症之后是组织再生。,30,Generation of ROS and action of antioxidant enzymes,.,31,EMT,上皮间质转化,32,Involvement of ROS inTGF-mediated fibrosis,33,Involvement of ROS inTGF-mediated fibrosis,34,Interconnection of ROS with miRNA expression and,epigenetic modifications,35,Hypothetical model of environmental stress/oxidant induced,pulmonary,fibrosis,36,Nrf-2 and Fibrosis,37,文献报告,Nrf-2 and Fibrosis,38,文献报告,39,文献报告,40,文献报告,41,文献报告,42,文献报告,43,文献报告,44,文献报告,45,文献报告,46,文献报告,47,减少蛋白质氧化可逆转肺纤维化,Published:09 July 2018,48,文献报告,49,文献报告,特发性肺纤维化的特征是肺部胶原蛋白过度沉积，导致气体交换和死亡长期受损。氧化应激被认为在这种疾病发病机制中是至关重要的，尽管确切的机制仍然,不清楚,。蛋白质,S-,谷胱甘肽化（,PSSG,）是蛋白质的翻译后修饰，可被,谷氧还蛋白,-1,（,GLRX,）,逆转。尚不清楚,GLRX,和,PSSG,是否在肺纤维化中起作用。在这里，我们探讨了,GLRX,和,PSSG,状态对肺纤维化发病机制的影响，使用来自患有特发性肺纤维化的受试者的肺组织,、,转基因小鼠模型和直接施用重组,Glrx,到具有现有纤维化的小鼠的气道。,作者,证明，纤维化肺中,PSSG,的增加，,GLRX,酶活性强烈降低。缺乏,Glrx,的小鼠对编码活性转化生长因子,-1,（,AdTGFB1,）腺病毒或博来霉素诱导的肺纤维化更敏感，而肺上皮细胞中,Glrx,的转基因过表达减弱纤维化。进一步,研究表明，,内源性,GLRX,通过,抗,氧化机制，即使当施用于纤维化的老年动物时，直接施用,Glrx,蛋白进入气道增强了,Glrx,活性并且逆转了,TGFB1-,或博来霉素诱导的纤维化的小鼠中的胶原蛋白的增加。总之，这些发现表明外源性,GLRX,在治疗肺纤维化中的治疗潜力。,50,文献报告,谷氧还蛋白（,GLRX/GRX,）,51,文献报告,52,文献报告,53,文献报告,54,文献报告,55,文献报告,56,文献报告,57,文献报告,58,文献报告,59,文献报告,60,文献报告,61,文献报告,62,文献报告,63,文献报告,64,文献报告,65,Q,&,A,提问答疑,66,THANKYOU,PPT,所用图片和表格均来源于期刊和网络，未逐一引用，特表歉意！,67,