第六篇---药物杂质检查.ppt

第六章 杂质与安全检查1生物药物分析l第一章第一章 绪论绪论l第二章第二章 酶分析法酶分析法l第三章第三章 免疫分析法免疫分析法l第四章第四章 高效液相色谱法及其应用高效液相色谱法及其应用l第五章第五章 生物检定法生物检定法l第六章第六章 杂质与安全检查杂质与安全检查l第七章第七章 氨基酸、多肽、蛋白质和酶类药品检查氨基酸、多肽、蛋白质和酶类药品检查l第八章第八章 糖类、脂类和核酸类药品检验糖类、脂类和核酸类药品检验l第九章第九章 基因工程药物检验基因工程药物检验2第六章 杂质与安全检查n第一节 概 述n第二节 药物中一般杂质的检查方法n第三节 特殊杂质及其检查方法n第四节 热原检查法n第五节 毒性试验法n第六节 刺激性试验n第七节 过敏试验n第八节 降压物质检查法3第六章 杂质与安全检查n第一节 概 述n第二节 药物中一般杂质的检查方法n第三节 特殊杂质及其检查方法4主要学习目的：1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念；2、掌握药物中杂质限量计算方法；3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查的原理与注意点；4、理解特殊杂质检查方法的选择基础与应用。5第一节第一节 概述概述一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查6一一 药物的纯度药物的纯度要求要求1.1.药物的纯度药物的纯度指药物纯净的程度。指药物纯净的程度。是反映药品质量的一项重要指标。是反映药品质量的一项重要指标。71.有毒副作用的物质有毒副作用的物质2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质疗效的物质3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质和疗效，但影响药物的科学管理的物质2 2 药物的杂质药物的杂质8药物的杂质药物的杂质 为保证药品质量，确保用药安全、有效，为保证药品质量，确保用药安全、有效，必须检查杂质，控制药物纯度必须检查杂质，控制药物纯度.93 3 评价评价 综合考虑药物的外观性状、理化常数、综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质杂质检查检查和含量测定。和含量测定。杂质检查杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容。是药物纯度评价的一项重要内容。104 4 药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度a.a.药物纯度药物纯度又称为又称为药用规格药用规格药用规格药用规格 主要从用药主要从用药安全、有效安全、有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面等方面 考虑。只有合格品和不合格品考虑。只有合格品和不合格品b.b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变是从杂质可能引起的化学变 化对化对使用的影响使用的影响以及试剂的以及试剂的使用范围使用范围和和使用目使用目的的加以规定加以规定,不考虑杂质对生物体的生理作用及不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。毒副作用。11药物的纯度药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。合格或不合格。化学试剂化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（有很多等级，如基准试剂、优级纯（GRGR）、）、分析纯（分析纯（ARAR）、）、化学纯（化学纯（CPCP）、）、色谱纯、光谱纯。色谱纯、光谱纯。12例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSOBaSO4 4）试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检查。对可溶性钡盐不做检查。药用规格药用规格 如存在可溶性钡盐则导致如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故。医疗事故。检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等。13例.临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是A.所含杂质的生理效应不同B.所含有效成分的量不同 C.所含杂质的绝对量不同D.化学性质及化学反应速度不同E.所含有效成分的生理效应不同14杂杂质质来来源源 药物生产过程引入药物生产过程引入 药物贮存期间引入药物贮存期间引入二、二、杂质的来源与种类杂质的来源与种类151.生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质16在药物生产过程中引入杂质的途径为 A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质172.贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 18l注射用脊髓灰质炎疫苗是一种灭活灭活病毒；l口服脊髓灰质炎疫苗是一种减毒减毒活活病毒。l卡介苗：采用无毒无毒牛型结核杆菌制成，安全有效。婴儿出生后按计划接种，是预防结核病的一项可靠措施。l伤寒疫苗是一种灭活灭活的细菌。l麻疹麻疹和其它典型“儿童期”疾病（如流行性腮腺炎、水痘和风疹的疫苗）是减毒减毒活病毒。l白喉和破伤风疫苗包含了“灭活的灭活的”毒素。l流感疫苗往往包含灭活的“裂解了的裂解了的”病毒（病毒外壳的蛋白质已被溶剂溶为液体）。常见疫苗的类型常见疫苗的类型19一一般般杂杂质质指指在在自自然然界界中中分分布布广广泛泛,在在多多种种药药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质特殊杂质指在指在特定药物特定药物的生产或贮存过程中的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可有可能引入的杂质能引入的杂质.1、按来源可分为、按来源可分为2类类杂质的种类杂质的种类20一般杂质：n如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录附录中。21 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文正文各药品的质量标准中。22中中国国药药典典（1995年年版版）中中规规定定的的一一般般杂杂质检查中不包括的项目是质检查中不包括的项目是 A.硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 D.重金属检查 E.砷盐检查 232、按毒性可分为、按毒性可分为2类类信信号号杂杂质质指指本本身身一一般般无无害害,但但其其含含量量多多少少可可反反映映药药物物纯纯度度水水平平,指指示示生生产产工工艺艺是是否否合合理理。如如：氯化物、硫酸盐等氯化物、硫酸盐等.有害杂质有害杂质对对人体有毒害人体有毒害的杂质的杂质.在质量标准中在质量标准中严加控制严加控制,以保证用药安全以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.24三三 杂质限量检查杂质限量检查1 1 杂质限量杂质限量在在不不影影响响药药物物疗疗效效、稳稳定定性性及及不不发发生生毒毒性性的的前提下前提下,药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许量最大允许量.限量表示方法限量表示方法:百分表示百分表示(%)(%)百万分表示百万分表示(ppmppm)25杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格262 2 杂质检查方法杂质检查方法(限量检查法限量检查法)三种检查方法三种检查方法含量测定法灵敏度法标准对照法27（1）对照法 限量检查法（Limit Test）特点：不需知道杂质的准确含量28（2）灵敏度法 系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。特点：不需对照品 29 3.比较法 （3）含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。特点：准确测定杂质的量，不需对照品 3043 3 限量计算公式限量计算公式 （对照法）（对照法）注意注意:单位是否统一单位是否统一供试品是否有稀释供试品是否有稀释表示方法表示方法%或或ppm31例例1.1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液对照品溶液:标准标准NaCl溶液溶液(10 gCl/ml)方法方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算计算：氯化物限量是多少(%)？32例例2.2.葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查规定：含重金属规定：含重金属(不超过不超过)百万分之五百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10 gPb/ml)多少多少ml？33一、氯化物检查法一、氯化物检查法二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法三、铁盐检查法三、铁盐检查法四、重金属检查法四、重金属检查法五、砷盐检查法五、砷盐检查法六、溶液澄清度检查法六、溶液澄清度检查法七、溶液颜色检查法七、溶液颜色检查法八、易炭化物检查法八、易炭化物检查法九、九、炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法十、干燥失重测定法十、干燥失重测定法第二节第二节 一般杂质检查一般杂质检查 34一、一、氯化物检查法（信号杂质）氯化物检查法（信号杂质）原理：原理：利用氯化物在利用氯化物在硝酸酸性条件硝酸酸性条件下与硝酸银反应下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊液生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不浊度不得更大得更大.Cl-+Ag+H+AgCl35注意事项注意事项 1）平行试验平行试验样品管与对照管要平行操作；样品管与对照管要平行操作；2）加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的A、避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀的、避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀的干扰；干扰；B、且加速氯化银混浊生成产生较好乳浊、且加速氯化银混浊生成产生较好乳浊;C、50ml供试液含稀硝酸供试液含稀硝酸10mL;3）氯化物的最适检测浓度范围为）氯化物的最适检测浓度范围为50ml供试液中含供试液中含0.050.08mg的的Cl。36例1.中国药典（2000年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（D）A.使检查反应完全B.药物中含氯化物的量均在此范围C.加速反应D.所产生的浊度梯度明显E.避免干扰 37例2.采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成（ABCDE）38二、硫酸盐检查法（信号杂质）二、硫酸盐检查法（信号杂质）（一）原理 对照法药物中微量的硫酸盐在稀盐酸酸性条件下与氯化药物中微量的硫酸盐在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊，与一定量标准钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液（硫酸钾溶液（100ugSO4/ml）在相同条件下产生硫酸）在相同条件下产生硫酸钡浑浊程度比较，判定供试品硫酸盐是否符合限量规钡浑浊程度比较，判定供试品硫酸盐是否符合限量规定。定。39（二）测定条件1.反应需在盐酸酸性条件下进行反应需在盐酸酸性条件下进行盐酸可防止碳酸盐酸可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀生成，影响比浊。钡或磷酸钡等沉淀生成，影响比浊。2.但酸度过大可使硫酸钡溶解，50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。3.3.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。40三、铁盐检查法三、铁盐检查法 n（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法n（二）巯基醋酸法（二）巯基醋酸法 （灵敏度较高，（灵敏度较高，但试剂较贵）但试剂较贵）411.原理 对照法（一）硫氰酸盐法 ChP（2005）42讨论1)1)标准铁溶液标准铁溶液硫酸铁铵硫酸铁铵(含硫酸含硫酸)浓度浓度10 10 gFegFe/ml/ml2)2)最佳比色浓度最佳比色浓度 a.a.仪器分析线性范围仪器分析线性范围5 5 90 90 gFe/50mlgFe/50ml b.b.目视比色浓度范围目视比色浓度范围1010 5050 gFe/50mlgFe/50ml3)3)标准铁溶液中标准铁溶液中硫酸硫酸作用作用防止铁盐水解防止铁盐水解434）盐酸酸性盐酸酸性反应条件反应条件防止防止FeFe3+3+的水解的水解5 5）加）加过量硫氰酸铵过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行，使反应向正反应方向进行6 6）加加过过硫硫酸酸铵铵：可可氧氧化化FeFe2+2+为为FeFe3+3+，同同时时可可防防止止光光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。线使硫氰酸铁还原或分解褪色。7）检查）检查Fe2+和和Fe3+讨论44四、重金属检查法四、重金属检查法（一）重金属的概念（一）重金属的概念在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属色的金属.如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、As、Ni、Co、Zn等等.重金属存在影响药物的稳定性及安全性重金属存在影响药物的稳定性及安全性.铅铅在生产在生产中容易引入，易在体内积蓄中毒，中容易引入，易在体内积蓄中毒，以以Pb为代表为代表.45（二）重金属盐检查方法（二）重金属盐检查方法一、硫代乙酰胺法一、硫代乙酰胺法适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物，适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物，最常用最常用方法方法.二、微孔滤膜法二、微孔滤膜法.适用于适用于重金属限量低重金属限量低(2-5 g)药物药物.以铅为代表以铅为代表46一、一、硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 n在实验条件下供试液澄清、无色在实验条件下供试液澄清、无色,对检查无干扰对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物或经处理后对检查无干扰的药物.1.原理原理47讨论讨论 n标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度n硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液n溶液的溶液的pHn供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理n干扰物的排除方法干扰物的排除方法 48二、二、微孔滤膜法微孔滤膜法 当重金属含量低时当重金属含量低时,在比色管中难于目视在比色管中难于目视观察观察,采用本法。采用本法。本法适用于重金属限量低的药物本法适用于重金属限量低的药物(重金属限重金属限量量2-52-5 g g)。49原理：原理：重金属限量低时，用纳氏比色管难以观察，重金属限量低时，用纳氏比色管难以观察，用微孔滤膜滤过，用微孔滤膜滤过，重金属硫化物沉积于微孔滤重金属硫化物沉积于微孔滤膜上形成色斑，与一定量标准铅溶液膜上形成色斑，与一定量标准铅溶液同法处理同法处理后产生的色斑比较，确定重金属是否超过限量。后产生的色斑比较，确定重金属是否超过限量。该法可提高检查灵敏度。该法可提高检查灵敏度。50(一一)古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）1.原理原理：利用利用金属锌与酸金属锌与酸作用产生新生态的作用产生新生态的氢氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢砷化氢,遇遇溴化汞溴化汞试纸产生试纸产生黄色至棕色的砷斑黄色至棕色的砷斑,与同条件与同条件下一定量下一定量标准砷溶液标准砷溶液所生成的砷斑比较所生成的砷斑比较,判断砷判断砷盐的含量盐的含量.五、砷盐检查法五、砷盐检查法 51n反应式如下：反应式如下：522.操作操作 1）装置：）装置：检砷瓶：检砷瓶：砷化氢发生瓶砷化氢发生瓶A导气管导气管C配套具孔塞配套具孔塞DE533.讨论讨论 1)试剂的作用试剂的作用a.KI的作用的作用还原剂还原剂nAs5+As3+增大增大AsH3的生成速度的生成速度b.酸性酸性SnCl2的作用的作用还原剂还原剂.将五价砷还原为三价砷将五价砷还原为三价砷(As5+As3+)54.碘化钾被氧化生成的碘化钾被氧化生成的I I2 2又可被氯化亚锡还原又可被氯化亚锡还原为为I I-，I I-与反应中生成的与反应中生成的ZnZn2+2+能形成稳定的配位能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐锌锡齐，使，使氢气均匀而连续地发生；氢气均匀而连续地发生；b.b.酸性酸性SnClSnCl2 2的作用的作用.可抑制微量可抑制微量SbSb的干扰，在实验条件下，的干扰，在实验条件下，100 100 gSbgSb存在不干扰。存在不干扰。55c.PbAcc.PbAc2 2棉花的作用棉花的作用(60-80mm)(60-80mm)排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰(1mgS(1mgS2-2-)56d.HgBr2试纸的作用试纸的作用nHgBr2试纸较试纸较HgCl2试纸灵敏试纸灵敏;n但生成砷斑不够稳定但生成砷斑不够稳定;n保持干燥避光保持干燥避光,立即比较。立即比较。57(二二)二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法法)silverdiethyldithiocarbamate n砷盐的限量检查砷盐的限量检查n微量砷盐的含量测定微量砷盐的含量测定.58n 金属锌与酸作用产生新生态氢，与微量砷金属锌与酸作用产生新生态氢，与微量砷盐反应生成具挥发性的盐反应生成具挥发性的砷化氢砷化氢，还原二乙基二，还原二乙基二硫代氨基甲酸银，产生硫代氨基甲酸银，产生红色胶态银红色胶态银，同时在相，同时在相同条件下使一定量标准砷溶液呈色，用目视比同条件下使一定量标准砷溶液呈色，用目视比色法或在色法或在520nm波长处测定吸光度进行比较波长处测定吸光度进行比较。原理：原理：59原理原理 n第一步：同古蔡氏法生成砷化第一步：同古蔡氏法生成砷化氢氢n第二步：砷化氢还原第二步：砷化氢还原Ag-DDC的吡啶溶液的吡啶溶液,产生产生红色的胶态红色的胶态银银,与同条件下一定量标准砷与同条件下一定量标准砷溶液所呈颜色用目视比色法或溶液所呈颜色用目视比色法或在在510nm波长处测定吸收度进波长处测定吸收度进行比较判断行比较判断.60一、氯化物检查法一、氯化物检查法二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法三、铁盐检查法三、铁盐检查法四、重金属检查法四、重金属检查法五、砷盐检查法五、砷盐检查法六、溶液澄清度检查法六、溶液澄清度检查法七、溶液颜色检查法七、溶液颜色检查法八、易炭化物检查法八、易炭化物检查法九、九、炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法十、干燥失重测定法十、干燥失重测定法第二节第二节 一般杂质检查一般杂质检查 61六、澄清度检查法六、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。原料药一般应作此项检查。62 浊度标准液的配制 中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。浊度标准液的配制浊度标准液的配制：是利用：是利用乌洛托品在偏酸性条件下乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙甲醛腙，不溶于水，不溶于水，形成白色浑浊。形成白色浑浊。63判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。溶剂：水、酸、碱、有机溶剂有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”64七、溶液颜色检查法七、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。第一法第一法目视比色法目视比色法第二法 分光光度法 单一波长定量65八、易炭化物检查法八、易炭化物检查法 检查药物中遇H2SO4易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质称为易碳化物。方法（1种）：H2SO4炭化后与规定标准比色液比较，不得更深。66九、炽灼残渣检查法九、炽灼残渣检查法 检查有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂检查有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质质(金属氧化物或无机盐类金属氧化物或无机盐类)。原理原理样品炭化后样品炭化后+H2SO4湿润湿润700800炽灼至恒炽灼至恒重重炽灼残渣（硫酸灰分）炽灼残渣（硫酸灰分）限量一般为限量一般为0.1%0.2%。67十、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法：68（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105105。干燥失重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下即达到恒重，干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。69（二）减压干燥法 适用于适用于熔点低熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。，受热不稳定或水分难赶除的药物。除除另另有有规规定定外外，压压力力应应在在2.67kPa（20mmHg）以下，温度以下，温度60。（三）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5。70（四）热分析法（四）热分析法 n在在程序控制温度程序控制温度的情况下的情况下,测定物质的测定物质的物理、化学变化与物理、化学变化与温度关系温度关系的一类仪器分的一类仪器分析方法析方法.研究其受热过程所发生的研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化，对物质进行物理常数（如熔点和沸氧化还原等化学变化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定、鉴别和纯度检查的方法。点）的确定、鉴别和纯度检查的方法。包括包括1.热重分析法热重分析法2.差示热分析法差示热分析法3.差示扫描量热法差示扫描量热法711.热重法热重法（TGA）热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术。记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标为温度(T)或时间(t)。72m73本本法法适适用用于于药药物物结结晶晶水水的的测测定定和和贵贵重重药药物物或或在在空空气气中中极极易易氧氧化化药药物物的的干干燥失重分析。燥失重分析。特点：准确测量物质的质量变化及变化速度、样品用量少、速度快 742.差热分析法差热分析法（DTA）差热分析法是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间的温度差（T）与温度(或时间)之间的关系的一种技术。75 差热分析曲线记录的纵坐标为样品与参比物的温度差(T)，T与热容量差(CRCs)成正比，横坐标为温度。76T77 本法可鉴别药物或其多晶形，可检查药物的纯度。783.差示扫描量热法差示扫描量热法（DSC）差示扫描量热法是在程序控制温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术。7980 本法可鉴别药物或其多晶形、纯度检查以及熔点和水分等的测定。81第三节第三节 特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法 n特殊杂质：特殊杂质：是指在该药物生产和储藏过程中，是指在该药物生产和储藏过程中，根据其生产方法、工艺条件及药物本身根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的特有杂质。结构性质可能引入的特有杂质。82第三节 特殊杂质检查方法一、利用药物和杂质在物理性质上的差异（一）臭味及挥发性的差异（二）颜色的差异（三）溶解行为的差异（四）旋光性质的差异83（五）对光吸收性质的差异1.紫外分光光度法2.原子吸收分光光度法3.红外分光光度法4.荧光分析法841.薄层色谱法2.纸色谱法3.高效液相色谱法4.气相色谱法（六）吸附或分配性质的差异85二、利用药物和杂质在化学性质上的差异二、利用药物和杂质在化学性质上的差异（一）酸碱性的差异（二）氧化还原性的差异（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀（四）杂质与一定试剂反应产生颜色（五）杂质与一定试剂反应产生气体（六）药物经有机破坏后检查杂质86课堂小练习：n练习练习1 药物中氯化物杂质检查，是使该杂药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（浊，所用的稀酸是（）nA.硫酸硫酸 B.硝酸硝酸 nC.盐酸盐酸 D.醋酸醋酸 nE.磷酸磷酸 872：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（）A.标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液 E.以上都不对 883.中国药典（2005年版）规定铁盐的检查方法为（）A.硫氰酸盐法B.巯基醋酸法C.普鲁士蓝法D 邻二氮菲法E.水杨酸显色法894.中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不对 905重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（）A.1.5 B.3.5 C.7.5D.9.5 E.11.591 6.微孔滤膜法是用来检查（）A.氯化物 B.砷盐C.重金属 D.硫化物E.氰化物927.在在用用古古蔡蔡法法检检查查砷砷盐盐时时，导导气气管管中中塞塞入入醋酸铅棉花的目的是（醋酸铅棉花的目的是（）A.除去除去I2B.除去除去AsH3C.除去除去H2SD.除去除去HBrE.除去除去SbH3938.AgDDC法法检检查查砷砷盐盐的的原原理理为为：砷砷化化氢氢与与AgDDC吡啶作用，生成的物质是（吡啶作用，生成的物质是（）A.砷斑 B.锑斑 C.胶态砷 D.三氧化二砷 E.胶态银949.中中国国药药典典检检查查药药物物中中的的残残留留有有机机溶溶剂剂采采用的方法是用的方法是（）A.干燥失重测定法 B.比色法 C.高效液相色谱法 D.薄层色谱法 E.气相色谱法9510.炽灼残渣检查法一般加热恒重的温度为（）A.500600 B.600700 C.700800 D.8001000 E.100012009611.杂质检查中所用的酸是A.稀硝酸 B.稀盐酸 C.硝酸 D.盐酸 E.醋酸盐缓冲液1.氯化物检查法（）2.硫酸盐检查法（）3.铁盐检查法（）4.重金属检查法第一法（）5.砷盐检查法（）A B B E D9712A.不溶性杂质不溶性杂质B.遇硫酸易炭化的杂质遇硫酸易炭化的杂质C.水分及其他挥发性物质水分及其他挥发性物质D.有色杂质有色杂质E.硫酸盐杂质硫酸盐杂质 1.易炭化物检查法是检查（易炭化物检查法是检查（）2.干燥失重测定法是测定（干燥失重测定法是测定（）3.澄清度检查法是检查（澄清度检查法是检查（）4.溶液颜色检查法是检查溶液颜色检查法是检查（）BCAD98