平喘药的正确选择和使用(1)PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,平喘药的正确选择和使用,平喘药的正确选择和使用,1,哮喘和,COPD,是严重影响人民健康的常见,病、多发病。,2,正确选择和使用药物是取得理想防治效果,的关键。,3,认真推广吸入给药造福千万病人。,1,哮喘和,COPD,是严重影响人民健康的常见病、多发病,1.1,患病率高,1.2,病程长,1.3,危害大,1.4,在可预见的未来患病率几乎不可能下降,全球哮喘患病率：,1%,18%,，共约,3,亿,人；预计至,2025,年，新增,1,亿哮喘病患者；,发达国家患病率：,10%,30%,（美国、英国、澳大利亚、新西兰等）；,中国患病率：,0.5%,5%,，患病率较,10,年前上升了,60%,；儿童和老人的患病率为,2%,3%,。,中国约有,3000,万哮喘患者,哮喘,1.1,患病率高,实用儿科临床杂志,2008,年,2,月,第,23,卷第,4,期,P241,；,临床荟萃,2006,年,5,月,第,21,卷第,9,期,P683,J Appl Clin Pediatr,Feb,2008,Vol 23,No.4,P241,；,Clinical Focus,Mar,2006,Vol 21,No.9,P683,我国成人的哮喘患病情况,我国部分城市成人哮喘患病率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,成人哮喘患病率,（,%,）,北京,辽宁,广东,河南,1.25%,0.8%,1.0%,0.9%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,%,）,北京,辽宁,广东,河南,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,%,）,北京,辽宁,广东,河南,1.,中华结核和呼吸杂志,2005;28:809-811.,2.,中华结核和呼吸杂志,2002;25:650-654.,3.,中华结核和呼吸杂志,2007;30:538-540,我国儿童的哮喘患病率,2000,年,6,月,10,月，全国,31,省,43,个城市,43.25,万名的儿童（,0,15,岁）接受调查，结果显示哮喘患病率为,1.97%,，与,1990,年的,1.00%,相比有所增高。,儿童哮喘患病率（,%,）,1990,年,2000,年,中华儿科杂志,2003;41:123-127,.,COPD,患病率：,全球范围,4-10%,1,亚太地区,6.3%,2,中国（,40,岁及以上人群）,8.2%,3,中国约有,4300,万,COPD,患者,慢性阻塞性肺病,(COPD),1.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-1692,2.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004,3.Zhong N et al.AJRCCM 2007,176(8):753-60,中国,COPD,流行概况患病率（,40,岁以上人群）,城 市,0,男性,(%),女性,(%),总计,(%),北京,11.9,4.5,8.0,上海,10.6,3.4,6.5,广州,15.9,4.8,9.4,沈阳,9.5,6.0,7.4,天津,14.0,6.5,9.6,重庆,24.4,8.1,13.8,西安,8.1,2.9,5.4,总 体,12.4,5.1,8.2,1,PX Ran,et al.10th APSR 2005,1.2,病程长：反复发作。目前尚难彻底治愈,1.3,危害大：严重影响工作、学习、生活质量,全球每年因哮喘损失的,DALYs,达,1500,万,/,年，与糖尿病、肝硬化及精神分裂症的损失数相近。,慢阻肺是,WHO,认定的重要的病残性疾病。全国每年,有,100,万以上人死于慢阻肺。慢阻肺是农村,15,岁以,上人群的第一死因,是,15,岁以上城市人的第四死因。,慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松、肌营养,不良等发病明显增加。,2000,年，,WHO,估计全球有,274,万人死于,COPD,。,1990,年，,COPD,在疾病造成的负担中位居第,12,位，预计到,2020,年将达到第,5,位。,在美国，,COPD,是第,4,位的死亡原因（仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病）。,Source from GOLD,2020,年,COPD,死亡率预测,COPD,是全球范围内致,死的主要原因,1990,1,2,6,3,10,9,7,14,缺血性心脏病,脑血管病,COPD,下呼吸道感染,肺癌,交通事故,结核病,胃癌,2020,1,2,3,4,5,6,7,8,WHO Global Burden of Disease study,美国,2001,年主要死亡原因,All other causes of death 469,314,9.,Nephritis26,295,8.,Alzheimers disease53,679,7.,Pneumonia and influenza,62,123,6.,Diabetes71,252,5.,Accidents97,707,4.,Respiratory Diseases(COPD)123,974,3.,Cerebrovascular disease,(stroke)163,601,2.,Cancer,553,251,1.,死亡原因,人数,Heart Disease 699,697,Source from GOLD,10.,Septicemia32,275,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,1965,年相对比例,1965-1998,1965-1998,1965,-1998,1965-1998,1965-1998,59%,64%,35%,+163%,7%,冠心病,中风,其他脑血,管病,COPD,所有其,他死因,美国常见疾病死亡率年龄调整的百分比变化,1965-1998,年,Source,：,NHLBI/NIH/DHHS,COPD,的死亡率,COPD,是中国主要致死性疾病,(2005,年数据,),城市居民,主要疾病死亡构成,占总死亡数,(%),农村居民,主要疾病死亡构成,占总死亡数,(%),1,恶性肿瘤,22.7,呼吸系统疾病,(,主要是,COPD),23.5,2,脑血管病,22.2,脑血管病,21.2,3,心脏病,17.9,恶性肿瘤,20.1,4,呼吸系统疾病,(,主要是,COPD),12.6,心脏病,11.8,5,损伤和中毒,8.3,损伤和中毒,8.5,中国卫生统计年鉴,2006,1.4,在可预见的未来发病率几乎不可能下降,烟民队伍庞大,(,全国,3.5,亿人,),且趋于年轻化、女,性化。,二手烟危害众多人群，全国有,5.4,亿人受影响。,大气污染、室内空气污染导致空气质量下降。,挥发性有机物（,VOC,）、烟尘等引起的光化学烟,雾导致地表空气中臭氧含量增加，成为哮喘、,COPD,的重要诱因。,生物多样性、侵入的外来生物（如豚草等）成,为重要的气传变应源。,2,正确选择和使用药物是取得理想防治效果的关键,2.1,正确选择药物,2.2,正确选择联合应用的药物,2.3,正确选择给药径,2.4,正确选择剂型,2.5,正确使用药品,2.1,正确选择药物,GINA,将治疗哮喘的药分为两类,缓解症状（,Reliever Medications,）：,吸入短效,2,激动剂,全身糖皮质激素,抗胆碱药,茶碱类,口服短效,2,-,激动剂,2.1,正确选择药物,控制疾病（,Controller Medications,）：,吸入糖皮质激素,白三烯,吸入长效,2,激动剂,茶碱,色甘酸钠,口服长效,2,激动剂,抗,IgE,全身皮质激素,口服抗变态反应药,其它控制治疗药以及特异性免疫治疗,2.1,正确选择药物,GOLD,将,COPD,的药物治疗分三部分：,支气管扩张剂,2,激动剂,抗胆碱药,茶碱,联合用药,糖皮质激素,其它药物,1,抗胰蛋白酶,抗菌药物,粘液裂解剂,抗氧剂,免疫调节剂,止咳药,血管扩张剂,麻醉药,其它,2.1,正确选择药物,医师和药师的任务就是从众多药物中选择,适合于各个病人的药物。,2.1.1,2,激动剂,1,）短效,2,激动药,(short acting,2,agonists,SABA),包括特布他林，沙丁胺醇。,2,）长效,2,激动药,(Long acting,2,agonists,LABA),包括口服：班布特罗,;,吸入：福莫特罗，沙美特罗,2,激动剂对各种细胞的作用,表,1,气道,2,受体激动时的效应,效应细胞,效 应,气道平滑肌,平滑肌松弛,抑制增生，可对抗气道重塑,上 皮,增强纤毛运动，促进,Na,+,吸收与,Cl,、水的排出，增强黏液清除,黏膜下腺体,增加黏液细胞分泌，较浆液细胞分泌为强,克拉拉细胞,增强分泌，增加气道内张力,胆碱能神经,减少乙酰胆碱释放,感觉神经,减少神经肽释放,气道血管,血管扩张,血管内皮,抑制微血管裂隙，减少渗出,肺泡,型细胞,促进表面活性物质的合成与分泌,炎症细胞,肥大细胞,抑制介质释放,嗜酸性粒细胞,减少介质释放,淋巴细胞,提高细胞内,cAMP,水平，抑制,IL-4,、,5,合成与,IL-4,、,5,受体表达,FDA Announces New Safety Controls for Long-Acting Beta Agonists,Medications Used to Treat Asthma,The U.S.Food and Drug Administration today announced that drugs in the class of long-acting beta agonists(LABAs)should never be used alone in the treatment of asthma in children or adults.Manufacturers will be required to include this warning in the product labels of these drugs,along with taking other steps to reduce the overall use of these medications.,These new requirements are based on FDA analyses of clinical trials showing that use of these long-acting medicines is associated with an increased risk of severe worsening of asthma symptoms,leading to hospitalization in both children and adults and death in some patients with asthma.The drugs involved include the single agent products Serevent and Foradil and combination medications Advair and Symbicort that also contain inhaled corticosteroids.These medications improve a patients ability to breathe freely and reduce the symptoms of asthma by relaxing muscles in the lungs airways.The FDA will now require that the product labels reflect the following:,The use of LABAs is contraindicated without the use of an asthma controller medication such as inhaled corticosteroid.Single-agent LABAs should only be used in combination with an asthma controller medication;they should not be used alone;,LABAs should only be used long-term in patients whose asthma cannot be adequately controlled on asthma controller medications;,LABAs should be used for the shortest duration of time required to achieve control of asthma symptoms and discontinued,if possible,once asthma control is achieved.Patients should then be maintained on an asthma controller medication.,Pediatric and adolescent patients who require a LABA in addition to an inhaled corticosteroid should use a combination product containing both an inhaled corticosteroid and a LABA to ensure compliance with both medications.,2010,02,18,FDA,宣布对哮喘治疗药物,LABA,采取新的安全性控制,2010,02,18,美国,FDA,今天宣布长效,2,受体激动剂,(LABA),这一类药物不得再,单独,用于成人和儿童哮喘的治疗。,FDA,要求生产商在这类药物的说明书中增加这一警示性语言，并采取其它措施减少此类药物的使用。上述新要求，主要是基于,FDA,对于一些临床研究的分析，这些研究显示,LABA,与哮喘症状严重恶化的风险增加相关，导致一些成人及儿童哮喘患者因此住院甚至死亡。相关的药物包括,LABA,单药制剂施立稳和,Foradil,，以及含有吸入性皮质类固醇的复方制剂舒利迭与信必可。这些药物通过舒张气道平滑肌，帮助患者改善呼吸和减少哮喘症状。,FDA,要求在药品说明书中反应如下内容,:,未使用诸如吸入性皮质类固醇等哮喘控制药物的情况下，禁用,LABAs,。,LABAs,单药制剂必须与一种哮喘控制药物联合使用；不能单独使用,LABAs,。,只有那些控制药物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以长期使用,LABAs,。,LABAs,使用持续时间应为控制哮喘症状所需的最短时间，如果可能，一旦达到哮喘控制就停用,LABAs,。随后继续使用控制药物维持治疗。,需要在吸入性皮质类固醇基础上添加,LABA,的儿童及青少年患者，应使用含有,ICS,以及,LABA,的联合制剂，以确保对两种药物的治疗依从性。,什么叫部分激动剂,(partial agonists)?,部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力,(receptor affinity),较强，与受体结合较牢固。但内在活性,(intrinsic activity),很小，在与受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。,部分激动剂与完全激动剂的不同,受体,亲和力,内在,活性,定向,效应,完全,激动剂,部分,激动剂,强,强,强,弱,明显,较弱,沙丁胺醇,亲水性,短作用,起效快,微动力学,福莫特罗,中度亲脂性,长作用,起效快,微动力学,沙美特罗,亲脂性,长作用,起效慢,油,/,水,23000/1,膜吸收,(1,分钟,),慢吸入,(,25,分钟,),如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶,微动力学,空闲受体,(spare receptor),作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应,。,2.1.2 M-,阻断剂,异丙托溴铵等对,M,受体无选择性，吸入后,支气管扩张作用大于,8,小时。,噻托溴铵选择性作用于,M3,和,M1,受体，吸,入后支气管扩张作用超过,24,小时。,气道,M,胆碱受体各亚型分布,Muscarinic receptor subtypes in airways.M1 are localized to parasympathetic ganglia.M2 on postganglionic cholinergic nerve terminals inhibit the release of Ach.M3 that constrict airway smooth muscle.,M1,、,M2,和,M3,胆碱受体激动机制,M2,M1,和,M3,胆碱受体激动时，主要通过,Gp/q,蛋白，激活特异的磷脂酶,C,，加速磷脂酰,4,5,二磷酸（,PIP2,）转化为,1,4,5,三磷酸肌醇（,IP3,）和二酰基甘油（,DAG,）。,IP3,与气道平滑肌细胞内质网膜上,IP3,受体结合，促使内质网,Ca2+,释放，细胞内,Ca2+,水平升高。,DAG,与,Ca2+,协作，使蛋白激酶,C,（,PKC,）对,Ca2+,不敏感状态变为对,Ca2+,敏感状态，细胞内,Ca2+,升高促使,PKC,活性提高。,M1,胆碱受体激动结果导致神经节传导加速，气道平滑肌收缩等反应。,M2,胆碱受体通过,Gi,蛋白抑制腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷（,cAMP,）形成减少，并能关闭,Ca,依赖性钾通道（图,7-3,）。,M2,胆碱受体激动时，可拮抗,肾上腺素受体激动药引起的气道松弛作用。选择性,M2,胆碱受体激动药，匹罗卡品可以拮抗,肾上腺素受体激动药的气道作用。,M1,胆碱受体阻断药通过抑制副交感神经节的神经传递，具有一定的气道松弛作用，但作用强度较弱。,哮喘病人的,M2,胆碱受体功能紊乱,选择性,M3,胆碱受体阻断药可以松弛气道平滑肌，减少粘液分泌及血管渗出等，可有明显的平喘作用，成为寻找一类新型平喘药的特点，但迄今尚未找到这类阻断药。噻托溴铵（,tiotropium,）可能有一定的选择作用。异丙托溴铵与氧托溴铵均为非选择性,M,胆碱受体阻断药，对,M1,、,M2,、,M3,胆碱受体均能阻断。,表,.,噻托溴铵与异丙托溴铵受体亲和力（,K,D,）与解离,t,1/2,比较,K,D,（,nM,）,解离,t,1/2,（,h,）,噻托溴铵,异丙托溴铵,噻托溴铵,异丙托溴铵,M,1,0.041,0.183,14.6,0.11,M,2,0.021,0.195,3.6,0.035,M,3,0.014,0.204,34.7,0.26,The proposed 3-step algorithm(1,2,and 3;bold arrows)for treating mild,moderate,and severe chronic obstructive pulmonary disease.GOLD=Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Adapted from Chest,23 with permission from the American College of Chest Physicians.,Tiotropium significantly increases the percentage of patients with an improvement,4 units in the total score of the SRGQ*.File data,Boehringer Ingelheim/Pfizer.,2.1.3,糖皮质激素,吸入糖皮质激素的作用：,抗炎,减少炎症细胞（粘膜下、痰液中），缓解气,道重塑（调节,MMP-9/TIMP-1,），减轻粘膜血管,通透性。,降低气道反应性,改善肺功能,降低住院、死亡风险,降低慢阻肺患者肺癌、心脏缺血、骨质疏松等的发生率,糖皮质激素的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白,90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶,2(COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素,-1,脂皮素,-1,IL,1,受体拮抗剂,IL-10,、,12,b,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE,糖皮质激素反应分子,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制,基因组机制,(genomic mechanism),胞内受体需要数日或周起效，持续控制气道炎症,非经典机制,非基因组机制,(non-genomic,mechanism),膜受体介导的特异性作用快速起效，几分钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状,两种,GR,受体的比较,iGR,（,细胞浆激素受体,）,mGR,（,细胞瞙激素受体,）,定 位,胞浆 细胞膜,分子量,70-97 kD 97-150 kD,数 量,75-90%10-25%,解离常数,*,19.5 nM 239 nM,*Scatchard,分析,地塞米松,分 布,成熟细胞 未成熟细胞,所以起始足剂量疗效更确切,Powell,et al.1999 Endocrine,环索奈德（,ciclesonide,CID,）,本身无药理活性，必须在体内经酯酶水解成活,性成分。具有几大优点：,1),准位激活（,on-site-activition,）即定位在肺,/,气,道内转化激活。,2),几乎完全首过消除，周身不良反应很少见。,3),咽喉部沉积的是无活性的,CID,，几无局部作用。,4)3200,g,一次吸入对血清皮质醇无影响。,临床试验，,800 g bid,对哮喘有较好疗效。,影响,ICS,治疗作用的因素,糖皮质激素受体亲和力,:,亲和力愈高作用愈强,局部抗炎作用,:,皮肤变白试验筛选，体内验证,气道粘膜滞留率,:,滞留率愈高,作用愈持久,水溶性,:,要有适当的水溶性,水溶性较高的,GCs,起效更快,吸烟者对糖皮质激素敏感性降低,HFA-MDI,糖皮质激素生物利用度大于,CFC-MDI,糖皮质激素,特性,二丙酸倍氯米松,布地奈德,丙酸氟替卡松,受体亲和力,低,高,极高,局部抗炎,弱于,BUD/FP,强,强,水溶性,(mg/L),低,(0.1),高,(14),极低,(0.04),气道滞留率,最低,最高,高,生物利用度,41%,6-10%,16%,半衰期*,(hr),0.1/BMP 6.5,2.8,14.4,分布容积,(L/kg),1.3,2.7,4.5 (,易蓄积,),常见,ICS,药理学特性比较,2.1.4,茶碱类,支气管扩张剂，较低剂量时有一定抗炎作,用，对单用用吸入激素未控制的哮喘者可用作,辅助药。,由于不良反应多，治疗窗窄,GINA,和,GOLD,认为它的地位已为,2,激动剂取代。,使用时，尤其是大剂量时要注意监测不良,反应及血药浓度。,2.2,正确选择联合应用的药物,2.2.1,2,激动剂,+,糖皮质激素,沙丁胺醇,+,丙酸倍氯松,（,Becotide,）,沙美特罗,+,氟替卡松（舒利迭）,糖皮质激素与,2,激动剂相互作用,抗炎作用,支气管扩张,糖皮质激素受体,糖皮质激素,b,2,激动剂,b,2,肾上腺素受体,糖皮质激素可增强,b,2,受体的表达，,b,2,激动剂增强糖皮质激素的抗炎作用,LABA,与糖皮质激素合用的相互作用,加速糖皮质激素,受体核内转移,加强糖皮质激素,受体磷酸化,(,活性,),增强对,NF-k,b,阻遏作用,抑制,IKK,b,磷酸化,从而抑制,NF-K,b,促进,b,2,受体合成，数目增加,b,2,受体上调,增强,G,蛋白,a,亚基作用,抑制炎症介质,(,如,IL-1,b,),拆离,b,2,受体,拮抗糖皮质激素对,气道上皮细胞凋亡,的抑制作用,糖皮质,激素,LABA,(+),(+),图,.,2,-,激动药与糖皮质激素作用的相互关系,.,2,-,激动药提高细胞内,cAMP,水平，使蛋白激酶,A,（,PKA,）激活，对糖皮质激素受体的核易位有直接作用，或可能通过有丝分裂激活蛋白激酶（,MAPK,）间接作用,.GRE,：糖皮质激素反应成份，,hsp 90,：热休克蛋白,-90.,2.2,正确选择联合应用的药物,2.2.2,2,激动剂,+M-,阻断剂,异丙托溴铵,+,沙丁胺醇（可必特）,2.2.3,2,激动剂,+M-,阻断剂,+,糖皮质激素,克伦特罗,+,异丙托溴铵,+,丙酸倍氯松,(,平喘四号,),2.2.4,2,激动剂,+,茶碱,+,溴己铵,+,扑尔敏,（定喘止咳片、喘咳宁栓）,2.3,正确选择给药途径,2.3.1,注射：茶碱、糖皮质激素,2.3.2,口服：,2,激动剂、茶碱、皮质激素、,抗胆碱药,2.3.3,茶碱栓、喘立平栓,2.3.4,吸入,吸入给药是气溶胶技术与呼吸系统解剖,生理特点巧妙结合，是防治哮喘、,COPD,的首,选给药途径。,2.3.4,吸入,2.3.4.1,呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为,吸入给药发挥局部及全身作用提供了解剖、生理,基础,2.3.4.2,气溶胶及其特点,2.3.4.3,气溶胶被吸入后的命运,2.3.4.4,影响吸入药作用的主要因素,2.3.4.5,吸入给药的特点,2.3.4.1,呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础,呼吸系统经鼻、口向外界环境开放。,呼吸道弯曲、多次分级。,呼吸道复盖着粘液纤毛毯。,呼吸道富含感受器、药物受体，如刺激感受器、,2,-,受体、,M-,胆碱受体等。,肺吸收面积大,肺泡展开的总面积与小肠绒毛的展开总面积相当（约达,100m,2,）。,肺泡与肺毛细血管床之间只隔两层上皮细胞、,药物转运距离短。,心脏博出的血有一半流经肺部，能将吸收到,的物质迅速运至全身。,经筛孔吸收的药物可不经血脑屏障直接进入,大脑。,被吸收的药物避免了肝脏的首过作用以及胃肠,道对药物的可能的降解作用。,2.3.4.1,呼吸系统的开放性、应答性和吸收性为吸入药物发挥局部及全身作用提供了解剖、生理基础,2.3.4.2,气溶胶及其特点,固体微粒或液体微滴悬浮在大气中形成的,分散体体系叫气溶胶。,气溶胶的特点：,粒子数多,总表面积大,质量小,易稳定悬浮,易流动,2.3.4.3,气溶胶被吸入后的命运,惯性嵌顿,大于,6,粒子在鼻毛、鼻粘膜、气道弯曲及分枝处被截留,重力沉降,2-6,间的粒子在各级支气管沉降,布朗运动,2,粒子在终末气道和肺泡弥散,受凝聚、静电、热泳、吸湿增大等作用的影响,2.3.4.3,气溶胶被吸入后的命运,综上，吸入后的粒子有,3,个不同命运：,a),在传导性气道被截留的粒子发挥局,部作用（支气管扩张剂、类固醇激素、抗,感染药等），随粘液纤毛毯运送至咽喉部,或被咳嗽吐出，或被吞咽进胃。,2.3.4.3,气溶胶被吸入后的命运,b),在终末气道及肺泡被截留的粒子发挥局部,及全身作用（弹性酶抑制剂、表面活性剂替代品,等）可能被肺吸收，不能被肺吸收的粒子可能被,巨噬细胞吞噬，亦可能由纤毛运动转运至上呼吸,道，滞留在局部的粒子会对局部产生刺激，反复,的刺激可导致肺泡间隔增厚，形成间质性肺炎。,c),未被呼吸系统截留、吸收的粒子可随呼气,呼出体外。,2.3.4.3,气溶胶被吸入后的命运,肺吸收的机制包括,:,被动弥散,紧密结合,（亲水性）,脂质双层,（亲脂性）,溶剂拖曳,(,梯度,),受体介导,非特异性,特异性,Caveloae,吸入药物在气道中的转运,2.3.4.4,影响吸入药作用的主要因素,病人的因素,肺的解剖,疾病的状况,呼吸类型,*流速,*时程,吸入技巧,*配合协同能力,剂型及给药装置的因素,气溶胶粒子的大小、分布及运动速度、装置操作的难、,易等,2.3.4.5,吸入给药的特点,吸入给药融合了呼吸系统解剖和气溶胶的生,理特点，因此具有下列特点,:,药物直接到达病变部位且能经肺吸收，因此,给药量小，作用迅速，全身副作用少，使用方便。,呼吸系统纤细、娇嫩，对物理、化学、生物刺,激会快速应答反应，因此，对药物的渗透压、,pH,、,粒度等均有要求，而且肺的吸收及廓清能力有限，,不宜反复、多次给予大剂量药物。,2.4,正确选择剂型,2.4.1,吸入给药的剂型,2.4.2,形成和释放适宜的药物气溶胶是吸,入给药成功的关键,2.4.1,吸入给药的剂型,定量吸入气雾剂（,pMDI,）,干粉吸入剂（,DPI,）,雾化液,柔雾吸入剂,pMDI,CFC-MDI,正被逐步替代。,HFA-MDI,优点：,1),使用方便,;2),起效迅速；,3,）以单剂,量计价格最低,能量来自抛射剂,疗效与手、吸气动作的协调、配合密切相关。,使用方便，是目前最常用的吸入给药。,产生的药物气溶胶动能较大，在口腔、咽喉部发生惯性嵌顿的比例较高。,选择合适的抛射剂是长期课题。,DPI,被动式,DPI,能量来自用药者吸气肌收缩。吸气流速,小于,30,立升,/,分将影响药物的有效吸入。,主动式,DPI,能量来自给药器中机械能的转换。需要,手、嘴的协调配合。,防止药物微粉在高湿度环境中凝聚是重要课题。,对环境影响小。,价格较贵。,装置种类繁多，每种的使用方法不尽相同，正确,使用是取得预期疗效的关键。,DPI,在北欧占吸入疗法的,90%,以上。,日本超过,60%,。,印度主要用单剂量胶囊型吸入剂，约占吸,入疗法的,50%,。,美国约,27%,。,新吸入装置层出不穷，是当今研究热点。,Rotahaler(GSK),已上市的近,20,种装置,Spinhaler(Novartis),Aeroliser(Novartis),已上市的近,20,种装置,Handihaler(Boehringer Ingelheim),已上市的近,20,种装置,Inhalator M/Aerohaler,(Boehringer Ingelheim),Diskhaler(GSK),已上市的近,20,种装置,Accuhaler(GSK),已上市的近,20,种装置,Twisthaler,(Schering Plough),Turbohaler,(AstraZeneca,）,已上市的近,20,种装置,Pulvinal(Chiesi),Clickhaler/Twinhaler,(Innovata Biomed),已上市的近,20,种装置,Easyhaler(Orion),已上市的近,20,种装置,Novoliser(Viatris),MAGhaler/Jethaler(Mundipharma),已上市的近,20,种装置,Airmax(IVAX),Taifun(Focus),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Skyhaler/Certihaler(SkyePharma),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Ultrahaler(Aventis),Nektar Palm-sized inhaler,正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Monodose(Miat),Flowcaps(Havione),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Technohaler(Innovata Biomed),Eclipse(Aventis),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Directhaler(Directhaler,),Air Inhaler(Alkermes),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Tape Inhaler(3M),Nektar Pulmonary Inhaler,(Nektar,),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,AC Pharma(Lots of,similarities to Airmax),Pressurised aerosol dry-powder,delivery-PADD(Britannia),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Aspirair(Vectura),Molecular Rotation,正在开发中,/,即将上市的近,20,种,Oriel Therapeutics,Spiros S2(Dura),Spiros(Dura),正在开发中,/,即将上市的近,20,种,雾化液,能量来自电能或压缩气的动能。,用药者吸气配合不再成为关键。,随着雾化器的便携化，使用范围在扩大。,用药灵活性大，可随病情变化及时调整用药品种和剂量。,雾化液,柔雾吸入剂,柔雾是指产生的雾较温和，不象,pMDI,那样有冲击力，从而减少了发生惯性嵌顿,的比例，提高药物的有效利用率。,Respimat,AERx,柔雾吸入剂,Respimat,(Boehringer Ingelheim),由雾化装置和雾化液组成。,装置毋需电能，由压缩弹簧回复时释出,的能量产生柔和气溶胶。,Respimat,(Boehringer Ingelheim),以超细毛细雾化技术形成气溶胶、能源利用率高、粒径分布范围,佳，气溶胶运动速度适宜，药物有效沉积量大，可反复多次使用。,柔雾吸入剂,AERx(ARADIGM),由雾化装置和雾化液组成，雾化液分装在,水泡眼中，弹簧驱动的活塞将药液压往,1,孔产,生柔和气溶胶。据称该装置可使用,12000,次以,上，已有,15,种药物用此装置上临床。装置较贵。,AERx,AERx Strip,dosage packet,AERx Essence pulmonary,delivery device,2),何为适宜的气溶胶,适宜的粒径分布,适宜的运动速度,2.5,正确使用药品,2.5.1,剂量,将,CFC-MDI,糖皮质激素替换为,HFA-MDI,糖,皮质激素时要适当调低剂量。,吸入糖皮质激素对吸烟者作用降低，吸烟,者应适当增加剂量。,2.5.2,疗程,哮喘患者在达到疾病控制后应继续用药一,年以巩固疗效。,2.5.3,用法,2.5,正确使用药品,MDI,：吸气与揿压同步，吸后闭嘴,10,秒钟。,混悬型用前振摇，溶液型不需要。,DPI,：不同装置用法不同，确保每位患者能,正确使用自己的装置。,胶囊型单剂量,DPI,：按指定方法在吸药,前搞破胶囊。,储库型多功能剂量,DPI,按说明书介绍的,方法使用。,Foradil,胶囊吸入器,(Aerolizer,TM,),Foradil,Aerolizer,TM,是诺华公司的注册商标。,储库型多剂量,DPI,（都保）六步法,都宝六步使用法,泡眼型多剂量,DPI,泡眼型多剂量,DPI,（舒利迭）：听到搭声后吸药三步法,3,积极推广吸入药造福千万病人,3.1,帮助病人减少发作、减轻发作、改善生活,质量，提高劳动力是我们的神圣职责,3.2,吸入药是公认的防治哮喘、,COPD,的金疗法,3.3,我国吸入药的推广主要集中在沿海城市，,内地、农村、边缘贫穷地区远未普及。而且即使,在沿海城市，不正确掌握吸入药的现象仍很普遍,3.4,推广吸入给药需要医师、药师共同努力。印,度走出医院推广吸入给药的做法值得学习、推广,国内哮喘药物治疗情况,(,亚太地区哮喘现状研究,AIRIAP,),重视缓解症状药，,轻视长期预防药,患者,依从性差,，发作时才用药，不发作不用药,口服药使用多，,吸入药使用少,口服激素多，,吸入激素少,用药,未按阶梯治疗方案,中华结核和呼吸杂志,1997,年,10,月第,20,卷第,5,期，,P271-275,北京市各级医院呼吸系病专业医师,哮喘基本知识问卷调查结果分析,中华结核和呼吸杂志,1997,年,10,月第,20,卷第,5,期，,P271-