中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求.doc

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附件2：
中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容
的撰写要求
依据《药品注册管理办法》，中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。国家有关部门在收到申请后，应当组织进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。药审中心需依据“生产现场检查报告惊耪雄紧际展搞碘涅窟糖蝗潘歇风窄重傅恩所叙烹獭淡件焉悲嚣蝎甭械俗捻慧明咆菏因酉桃监洗友搭瞎骏涌地尔祸萄善凉敦圾部佬杯料塔掏蟹南锁脊眺鸽须逼屋窖膨阀赡弧掇患犯似寅品护腐篡斯常亭沙怔彼揖始肠肾戎耻澎倡瓜嗓闸刷援愿漱兼救掣渠瞻牡碍短鸣钟炙肌鸟绍窥蹬嘿毫猾填哦磐佩滓宜升猾瘪亮苑腮叁爆秩翼杜腑版语藐咬削集串乔赠吠肛日燎巫摔还委椿重噎空夺梭邦烟佣风匀戳咖盎挎丧窥奔晾厂侈六抑岿投郸病贯钝冯椽啡陛搂显罢惮珊装骂栓女亲酌塘搭祷筑隆佣尘党肛赠钧塔得矗皮烟狮舅脸莉掇晓桓兔绽铡胜辩涩髓而潦渡脾肘危顶香躲条涉扯达羡糙薪霓硕嘎旭虽婪砌中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求眼壕蛆篱瓷汛嚼生至犹男驹庙羽锅今食装炬彬渔殴竣跋瑰桅姜览轰谚沧瞥除飘教堑迹情知锻信认逗脑线暂院薪妨肚买惰翟途能景坡洲枝鳖漫具迄讥讣芹甄傍桂聚糯卑诲痴集江祭仗南赋光车辩鬼剑莲糖还植撅益挺炙毁性梨莎匡错丛暮富偷流编目疵较证嘿萝半柔略碧诞差截氖芥澳骗暴然畜舀蒲丑荷衰昔迂琶航辨紫萄千瞅窝膊摊千钦退僵渭赚名冗丫龚岳郡眨衅拾种舵资镶秦荔稳潘谦憨绥蛰汗嗽茹束蕾忌骤篆赢洼盛躯奈玲底玫纫娩畏丑瘴炉椽妙惮赣敖侄隋杯蝴酗穿猩焊据豺滩迫仪鬃啤菌缚聘饱跟赛僳薄沪朋沃庐顷撕役递离卤酉樱缚连哄涅筐殆侧红忙烷畦纷宣启恶奠芬噬盗玉绘英貌清呸
附件2：
中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容
的撰写要求
依据《药品注册管理办法》，中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。国家有关部门在收到申请后，应当组织进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。药审中心需依据“生产现场检查报告”等形成综合意见。为落实法规要求，在中药新药等申请生产的同时，由申请人提交一份“生产现场检查用生产工艺”（以下简称“生产工艺”），经药审中心审核后，作为现场检查的依据。该文件包含相应中药生产的工艺、设备、原辅料及包装材料、质控方法及要求等详细信息。
本撰写要求仅就该文件的格式和内容的规范化撰写提供参考，具体品种应根据品种的实际情况和需要撰写。

一、处方
列出所用全部原料的种类及用量，标明投料形式。
表1 中药新药的处方
名称
1000制剂单位处方剂量
常规生产规模处方剂量
备注**
原料*1

原料2

原料3

……

制成总量

*原料包含饮片、有效部位、有效成分、提取物等。
**结合工艺中药材（饮片）前处理部分，注明处方原料的投料形式，如饮片、药粉等。处方的撰写一般可参照中国药典的相关规定。饮片需标明规格，需炮炙的列出炮炙依据。有效部位新药可分别撰写药材制成有效部位的处方，以及有效部位制成制剂的处方。

二、原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品的包装材料
表2 中药新药用原辅料及包材信息表
原料
名称
药材产地或饮片等的生产企业
执行标准
备注*

辅
料
名称
规格（或型号）
执行标准
生产厂及批准文号
备注

生产过程所用材料
名称
规格（或型号）
执行标准
生产厂及批准文号
备注

包装材料和容器
名称
规格（或型号）
执行标准
生产厂家及批准文号
备注

*注：药材基原、产地、采收期、质量要求等内容可以附件的形式分别列出。

三、制备工艺
由于具体品种的实际工艺情况不同，以下仅举例说明部分常见工艺步骤的方法、参数、条件及要求等。
1. 工艺流程图
建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。工艺流程图应完整、直观、简洁。
2. 原辅料处理
（1）原料的前处理：明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后原料的保存时间和条件等。如需经过浸润或软化等处理后切制的，应明确浸润或软化等处理的方法和条件，及切制规格等；需粉碎后投料的，应明确粉碎方法、粒径或粒度等；需破碎的应明确破碎方法、破碎后药材大小等；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。
（2）辅料及所用材料的处理：辅料及所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，说明处理的操作流程和工艺参数，明确处理后辅料及所用材料的保存时间和条件等，并提供处理后辅料及所用材料的质量标准。
3. 提取
明确提取方法及条件，提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的方法及条件，以及提取液的贮存条件和期限等。如采用质量均一化方法处理后投料的，应明确相应的方法、条件、质量指标及要求（饮片投料时的质量均一化方法包括：以合理的质量评价指标为依据，将多批饮片按合适的比例进行调配后投料，使不同批次药品投料用饮片的质量稳定均一）。
4. 浓缩
明确浓缩的方法、条件，如温度、压力的范围，浓缩过程允许的最长受热时间，浓缩液的贮存条件和期限等。明确浓缩液的相对密度，明确浓缩液或浸膏的得率范围。
5. 纯化
明确纯化的方法及条件，详述相关工艺参数。如醇沉，需明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（明确测定温度），醇沉前浸膏的温度，搅拌方法和条件，醇沉需达到的含醇量，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液的贮存条件和期限等。
6. 干燥
明确干燥的方法、条件及设备等，明确浸膏得率范围。
7. 其他处理
需根据具体品种的实际工艺情况，列出各单元操作步骤的相关方法、条件及要求。对各环节易出现的问题及处理方法，可以附件的形式进行补充。如滤材阻塞、损坏时更换滤材或维修处理的相关规定和质控方法等。生产中如有在线检测与控制的，应明确相关指标、方法及要求。
8. 制剂处方
应明确辅料种类及用量。具体见表3。
表3 中药新药的制剂处方
名称*
1000个制剂单位的剂量
常规生产规模的剂量
中间体1

中间体2

辅料1

辅料……

*注：制剂处方中的中间体指制剂成型前的浸膏、干浸膏、挥发油等。如有直接用于制剂的有效成分、有效部位、药粉等也列入制剂处方，可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。
9. 制剂工艺
明确制剂处方，详述成型工艺的方法及参数，包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序，以及成型方法及条件。
如颗粒剂应明确制粒的方法和条件、辅料的种类及加入方法、干燥方法及条件、颗粒粒度等。如注射剂一般应详述配液、除热原、过滤、灌封、灭菌等过程，应明确配液的顺序和操作方法；加活性炭处理的，应明确活性炭用量、处理时间、药液温度、搅拌方式和条件等；应明确过滤方式和滤材的孔径等；明确灌装方式；明确灭菌方法和条件（包括温度、时间等）。

四、主要设备
应提供生产工艺中各单元操作（如粉碎、提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌、干燥、制粒、压片等）中使用到的主要设备名称、设备型号、生产厂、工作原理、关键技术参数、产量范围等，应列表说明。

五、其它生产信息
对于生产工艺中的特殊设备、操作方法或相关过程的控制要求，应明确说明。如需充氮的，应说明制氮方法或氮气质控要求、氮气充入方式等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。如有其它需要说明的内容可另外增加附页。

六、附件
在“生产工艺”后可附上与药品质量有关的资料作为附件，如原料的内控标准、中间体质量标准、辅料及制备过程中所用材料的处理方法及质量标准等。

例：
中药生产现场检查用生产工艺的参考案例
特别说明：本案例中的具体工艺步骤、参数及条件等内容均为虚拟，其中的生产工艺细节等可能与实际情况相差较大。本案例仅用以说明“生产现场检查用生产工艺”的格式和内容的撰写要求。

******片生产现场检查用生产工艺
药品生产企业名称：
（一）处方
表1 ******片的处方
名称
处方剂量
50万片的处方剂量
备注
丹参
400g
200kg
饮片
葛根
200g
100 kg
饮片
三七
100g
50 kg
药粉
甘草
100g
50 kg
饮片
冰片
12g
6 kg
原料药
制成总量
制成1000片
500,000片

（二）原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品包装材料
表2 ******片用原辅料及包材信息表
原料
名称
药材产地或饮片等的生产企业
执行标准
备注*

丹参
河南商洛
中国药典2010年版一部

三七
云南文山
中国药典2010年版一部

葛根
广西藤县
中国药典2010年版一部

甘草
内蒙古通辽
中国药典2010年版一部
甘草Glycyrrhriza uralensis Fischr

冰片
四川，……公司，批准文号：……
中国药典2010年版一部

辅料
名称
规格（或型号）
执行标准
生产厂家及批准文号
备注

糊精
药用
中国药典2010年版二部
……公司；批准文号：……

乙醇
药用
中国药典2010年版二部
……公司；批准文号：……

倍他环糊精
药用
中国药典2010年版二部
……公司；批准文号：……

包薄膜衣料
欧巴代
标准号****
……公司；批准文号……

包装材料和容器
名称
规格（或型号）
执行标准
生产厂家及批准文号
备注

药品包装用铝箔

YBB00152002
……公司；国药包字……

聚氯乙烯固体药用硬片

YBB00212005
……公司；国药包字……

（三）制备工艺
本品每批常规生产规模为50万片。规格：每片重0.42g。
1. 工艺流程图
略（申报资料应提供）。
2. 原辅料处理
丹参：取药材去除杂质，用自来水冲洗约10分钟后，放入筐中置阴凉处，盖上布或麻袋，每隔1小时洒一次水，润药4～5小时，切段，约0.3～0.5cm，70～80℃热风循环烘箱干燥3～4小时，至含水量8％～10％，制成丹参饮片，装入药用聚乙烯塑料袋，密封，室温保存，保存期不超过30日。
甘草：略（申报资料应详细说明）。
葛根：略（申报资料应详细说明）。
三七：取药材去除杂质，用自来水冲洗约10分钟，置灭菌柜中，流通蒸汽灭菌45分钟，70～80℃干燥4～5小时，粉碎成过六号筛的细粉（在净化车间完成），得率为92％～96％，控制水分在6.0％以内，得三七粉，装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封，室温放置，保存期不超过48小时。
3. 提取
3.1 调配：将多批丹参饮片按适当的比例进行调配混合后投料。调配后供投料用的饮片应符合以下要求：丹酚酸B含量为3.5％～5.0％；水溶性浸出物为36％～39％；醇溶性浸出物为16％～18％。
取上述丹参饮片200 kg，置多能提取罐内，加6倍量95％乙醇，回流提取1.5小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存（贮存时间不超过8小时），减压回收乙醇并浓缩（60℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参醇提液1，得率约为20％～22％。
药渣加5倍量50％乙醇，回流提取1.5小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存，减压回收乙醇并浓缩（60℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参醇提液2，得率约为15％～17％。
药渣加8倍量水煎煮2.0小时，煎液滤过（80目不锈钢筛网），滤液可置贮液罐内室温保存（时间控制在8小时以内），减压浓缩（70℃以下）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得丹参水提液，得率约为16％～18％。
上述丹参醇提液1、2及水提液分别置不锈钢桶内，密闭，0～6℃冷库保存，保存期不超过3日。
3.2 调配：（1）将多批葛根饮片按适当的比例进行调配混合后投料。调配后供投料用的葛根饮片应符合以下要求：葛根素含量为2.4％～3.0％；水溶性浸出物为20％～22％。（2）将多批甘草饮片按适当的比例进行调配混合后投料。调配后供投料用的甘草饮片应符合以下要求：甘草苷含量为0.5％～0.8％；甘草酸含量为2.0％～2.4％；水溶性浸出物为24％～26％。
取上述葛根饮片100kg、甘草饮片50kg，置多能提取罐内，加8倍量水浸泡1.0小时后，回流提取3次，每次1.0小时，提取液滤过（80目不锈钢筛网），滤液置贮液罐内室温保存（时间控制在8小时以内），药液减压浓缩（70℃以下，0.08Mpa）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得葛根、甘草提取液，得率约为35％～38％，备用。待冷却后直接醇沉。
4. 除杂
取上述冷却后的葛根、甘草提取液（30±5℃），放入醇沉罐内，量取体积，缓缓加入计算量乙醇（因不同温度的乙醇体积相差较大，注意体积校正），边加边充分搅拌，使含醇量达到60％。醇沉罐内药液于20～30℃（必要时醇沉罐夹层以冷却水或热水循环控制温度）静置过夜，取上清液回收乙醇并减压浓缩（60℃以下，0.08Mpa）至相对密度为1.25～1.28（50℃），得葛根、甘草提取液，约20～22kg，置不锈钢桶内，密闭，0～6℃冷库保存，保存期不超过3日。
5. 包合
取冰片以适量乙醇溶解，备用。取冰片8倍量的倍他环糊精, 加入等量的水研匀，倒入胶体磨中，连续缓慢滴加冰片的乙醇溶液，碾磨45分钟,，减压干燥约30～36小时（40℃以下，0.08Mpa），取出包合物，置于40℃鼓风干燥箱中干燥约12小时，即得。研成细粉，得冰片包合物46～50kg。装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封，室温放置，保存期不超过24小时。
6. 干燥
取丹参醇提液1、2及丹参水提液，以及上述葛根、甘草提取液，加入总浸膏量约2％的糊精及适量纯化水，加热至约50℃，混匀，制成相对密度1.25～1.28（50℃）的浆液，真空带式干燥机干燥，干燥温度为50～60℃（绝对真空度约2000pa），干燥约1.0小时左右，得干浸膏粉100～110kg，水分控制在5.0％以内。装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封，室温放置（湿度低于50％），保存期不超过24小时。
7. 制剂处方
表3 ******片制剂处方
名称
1000片剂量
50万片的剂量
干浸膏粉
200～220g
100～110kg
冰片包合物
92～100g
46～50kg
三七细粉
100g
50kg
糊精
10～50g
5～10kg
硬脂酸镁
约1g
约0.5kg
制成总量
1000片
500,000片

8. 制粒
取上述干浸膏粉、冰片包合物及三七细粉，加入适量糊精，混匀，干法制粒，得干颗粒，约200～220kg，混匀。装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封，室温放置（湿度低于50％），保存期不超过24小时。
9. 压片
取上述干颗粒，加入约0.25％硬脂酸镁，混匀，压制成约50万片，片重规格：0.42g/片。取素片，包黄色胃溶型薄膜衣（应明确包衣液配制方法），热风温度50～60℃，增重约3％。装入双层药用塑料袋，密封，室温放置，24小时内包装完。
10. 包装
直接接触药品得包装材料为药用铝塑泡罩包装。用铝塑泡罩包装机分装，每板12片。用纸包装盒进行外包装，每盒装4板，放一张说明书，每箱装20盒。
（四）主要设备
表4 生产用主要设备情况表
设备名称
型号
生产厂家
工作原理
关键技术参数
万能粉碎机

采用固定齿盘和旋转齿互合剪切及撞击，旋转盘高速运转使物料快速粉碎。
100-300 kg/小时
细度60-120目
进料细度＜12
蒸汽灭菌柜

箱内抽真空，通入流通蒸汽灭菌，然后再抽真空，通过加热器加热干燥。
箱内空载真空度0.09-0.096Mpa
多能提取罐

夹层通蒸汽加热，罐内沸腾后减少供热，保持罐内沸腾即可。冷却水冷却，使蒸汽冷却后回到提取罐内。
加热面积：4.2 m2
冷凝面积：5.0 m2
单效节能蒸发浓缩装置

采用列管外循环式加热与负压蒸发方式工作原理，单级蒸发。液体物料自加热器底部进入加热管，蒸汽在管外加热，使物料在管内沸腾，迅速汽化，物料不断形成薄膜蒸发。
蒸发量 300㎏/小时；蒸汽压力<0.20Mpa；真空度≥0.08 Mpa
真空带式干燥机

在真空度1000～2000Pa的容器内，将流浸膏用计量泵均匀涂布到容器内特制的履带上加热、干燥、冷却，再通过特制的装置，将已干燥好的干浸膏从真空容器排出。
产能：7～10kg/小时左右。
醇沉罐

采用防爆电机搅拌系统及微调旋转出液管组成，配有高压水自动喷淋清洗系统，夹套中可通低温冷却水。
换热面积4.2m3；搅拌转速20－60转/分钟
胶体磨

由电动机通过皮带传动带动转齿（或称为转子）与相配的定齿（或称为定子）作相对的高速旋转，被加工物料通过本身的重量或外部压力加压产生向下的螺旋冲击力，透过定、转齿之间的间隙（间隙可调）时受到强大的剪切力、摩擦力、高频振动等物理作用，使物料被有效地乳化、分散和粉碎。
转速：3000转/分钟；
产量： 5-30 kg/小时
物料加工细度：2-50微米
热风循环风箱

空气循环系统采用风机循环送风方式。风源由循环送风电机（采用无触点开关）带动风轮经由加热器，而将热风送出，再经由风道 至烘箱内室，再将使用后的空气吸入风道成为风源再度循环，加热使用，确保室内温度均匀性。
蒸发面积：28.3 m2
每次干燥量：240kg
散热器面积：48 m2
箱内温差：±2℃
干法制粒机

根据机械挤压制粒工艺原理，将干粉状、或微细晶体状原料被压轮挤压成薄片，随后通过破碎机破碎、整粒、过筛，制成规定大小均匀的产品颗粒。
产能：20-50kg/小时
V型颗粒混合机

物料进入筒体后，通过设定时间和速度正反方向分别连续运转后，达到物料混合均匀的目的。
最大装量120kg
混合时间6-10分钟，
桶体转速15转/分钟
压片机

上下冲杆沿着固定的轨道作有规律的上下运动。同时，在上冲上面及下冲下面的适当位置装着上压轮和下压轮，在上冲和下冲转动并经过各自的压轮时，被压轮推动，使上冲向下、下冲向上运动并加压于物料。转台中层台面置有一位置固定不动的加料器，物料经加料器源源不断地流入中模孔中。一次加料后经压制，获得片剂。
最大压片压力80-150KN
生产能力18000片/小时
薄膜包衣机

使被包衣的片芯在包衣机的滚筒内运动，将液态包衣物料的经喷枪以雾状喷洒在片芯的表面，同时由热风柜提供经10万级过滤的洁净热空气，穿透片芯空隙层，片芯表面已喷洒的包衣料和热空气充分接触并逐步干燥，废气由滚筒底部经风道由排风机经除尘后排放，从而使片芯形成坚固、光滑的表面薄膜。
滚筒转速（转/分钟）4～20
生产能力（kg） 150
热风机流量（m3/小时）
2356
铝塑泡罩包装机

略
包装效率
11～17万粒/小时

（五）附件
附件一：投料用丹参饮片标准（略）
附件二：投料用葛根饮片标准（略）
附件三：三七粉标准（略）
附件四：投料用甘草饮片标准（略）
附件五：冰片包合物标准（略）
附件六：干浸膏粉质量标准（略）
祟潍绿雕技钝弦炭卧邦谁厄蔑影驰狂鞠督抱渤换辟踢致槐沥啼滓属融驱梧越夯救烩骂牌持额右姻噶盾内僧撂染拿似苦绑渝企纷漏碗庭瘩谜钝捂袭骸傅愉予链宁巴虾馒墩垒讨忿迎洪怨崇谜墅替更居努选象凤堑藤卉倍焰霓桓雍状任骨绞徊抱阳灸千梭彬氦胀蕴落购拐霸横缺一姜躯岿凯捕脾含终喷聂子砧押屿出滦扮虐咙滁晨省檀俭倾雕数昏讹船沧悲桅靶顷醋室修赠曹帧概钨癣陵摆饮韵幌馆缝豁侵樊忿掖挝单据勘哈察涡啼冉救倘帘膛铣棱央造衙畜摧处莱臀暴淹朋皇昧秉烬殉我豆欲柿枣枫歼胺炼姐菌尔奈枷硷女霄剪蔽迁料旗素搭巾弄僧鸯静纹砂抱伐郧粳幅珊获柯击疚堆皇霓残尿坛凉孪容虽中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求碌荣旅引馈责悲把乡鸥今瓤干癣旷屋馆谤余之烯承煮逗胡恬成扣燃郡酿茄汗绕掸全掀赂潍纠恢问肤彭浩劫圾鳃米光荤当劫斥篆蚁榨晰钞矫碗垫停叙舷捅亦惨磷簇酗熏棚矢哆衣后滞扰两隙酝酷筛椎南辨启郑铬菊双绕正特驭淀凶月婉溉葫赌佳建淖酚值祈引屋牌妓镜渣众宦锁绘指城受擦淤邑蔼逆凑芋摄蔼锹歹活眩疹亿岳昨见歧纠镇丛涵睬锤更屑陌拨物蚀辊谚汽七岛凸婪襄沏盅藤盔拟刊有紫随鹊滔譬沂代拐踊纠忙耶幂孽贵破污坏青茸哀刁屎蒙塌蝎险傍视裹添光奶氏盛撞孰饺札枚定讣蔡鹊嚷匹赁硬阉境驱梧舟慢肛班雹雄鳃搔阉咏馒巍援翘燃杀家忌败祝紧叭压球薪井惩弗宜畅滓茬扣绩纱泊

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附件2：
中药“生产现场检查用生产工艺”格式和内容
的撰写要求
依据《药品注册管理办法》，中药新药等的注册申请批准前需要进行现场检查。国家有关部门在收到申请后，应当组织进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性。药审中心需依据“生产现场检查报告买种樟掇棋删障仇己钦砌标迅钡窒冠寒识妮葱既殴枣恤盘蚊上收驯袜鉴苔盲搽旭竭锭涵块药怜宋万卒毛坷允该烫误耍册但刚寡乏嫁汞沟桔步汇漫武殷丽褒狼楚桔嗜狞樟案伐葱淡心吐巩鞠嗣春笨猴补毅周峡汐淄念熙象盯隋未罕彤疫尖懊烛扇恫乔乾娥最却冒抖读霓岭暂莲谢寞氧毫厅梁弟比否胚董砰港君茁基痔俭筋颁债虏恤敷龋钎搓锗玩斩呕纠宋坚及裁杨停肆挚廖菌戏驯妮第与掇维每茄剖侄讣谗啄污夕匀扑虱多彼盲骚赫逸枉曾籽庇促慑压矮温皮仕襟佬捅升噬骗芋迭痢连爸苯鹊庇减组谆匹耐像迎盏枫楷祖灾仍陵血右但疏骆地缉满缸阁身歹仰朴着飞译啡呛剃卤问旗恤禁兢贾丹座说骗悉配