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糖皮质激素所致骨质疏松的研究现状及进展
灵川县人民医院 石荣赐
关键词：糖皮质激素 骨质疏松 骨折 研究进展
糖皮质激素(Glucocorticoids、GCs)被广泛用来治疗炎症性及自身免疫性疾病， 60多年前Cushing首次报道了通过生成过量的内源性糖皮质激素可致骨质疏松性骨折。糖皮质激素诱导的骨质疏松（Glucocorticoid-induced osteoporosis、GIOP）可引起长期服用GCs病人出现明显的病态并具有较高的致死率，目前的研究表明一方面是通过减少成骨细胞的数量并抑制成骨细胞的功能来减少骨的形成；另一方面通过刺激破骨细胞的形成及增强其功能来增加骨的吸收，引起骨量丢失并损害了骨质的正常结构，从而增加骨折的风险。在GIOP的治疗中，双磷酸盐类是公认的一线药物，但随着其相关副作用逐渐被人们所认知，使得临床医师在临床上对其治疗时机、剂量的选择显得更为谨慎；钙和维生素D作为治疗的补充疗法应推荐病人尽早的开始服用；特立帕肽及狄诺塞麦等相关药物也在治疗GIOP中叶表现出了令人满意的效果。本文通过对GIOP的作用机制及目前在治疗中常用药物的疗效及安全性进行了相关的分析、讨论，并对当下一些新的作用于GIOP的治疗方法及其相关的作用机制进行了初步的介绍，旨在为临床上预防及治疗GIOP提供更好的选择。
1.流行病学进展
糖皮质激素作为一种类固醇激素，通过在体内与其受体结合来发挥免疫抑制及抗炎作用，被广泛用来治疗各种临床疾病，像皮肤病、炎性肠炎、肺部疾病（哮喘、慢性阻塞性肺气肿、间质性肺炎等）、肾脏疾病（肾小球肾炎）、风湿性疾病（如类风湿关节炎，红斑狼疮，血管炎，风湿性多肌痛）和移植后的排斥反应等。据估计在50岁及以上的人群中大约有3%的人群在使用GCs，在80岁及以上的人群中使用率高达5.2%[1]。长期接受糖皮质激素治疗的病人一个主要的并发症就是有骨量丢失所致的骨质疏松，Adachi JD等[2]通过研究表明骨量的丢失是双相性的，在开始GCs治疗的第一年内骨量的丢失达3%-5%，以后每年的丢失量降到了0.5%-1%。有研究表明在长期应用gcs的病人（大于六个月）中，骨折的发病率高达30%[3]，在停止GCs治疗后骨折的风险也随之降低[4]。van Staa TP等[5]研究表明GCs所致的骨质疏松性骨折是呈剂量依赖性的，即使小剂量的GCs也没有证据表明其对骨组织是绝对安全的。尽管吸入激素通常认为不损害骨组织，一些证据表明长期大剂量(> 2000 μg/d)激素同样使病人发生了明显的骨质疏松[6]。其他一些因素像病人的高龄、吸烟、酗酒、体力活动减少和其他一些慢性疾病均具可增加骨折的风险[7]，如在类风湿性关节炎中细胞因子核因子κB配体表达增加，造成骨质腐蚀及局部的骨质疏松[8]；炎性肠疾病造成钙及维生素D的吸收不良也促使了骨质疏松的发生。
2.糖皮质激素作用的机制
在过去的15年里，对糖皮质激素所致的骨质疏松的病理生理认识有了相当多的进展，糖皮质激素通过基因和非基因途径发挥作用，通过影响一系列细胞的增殖、分化、凋亡及功能来影响骨组织的正常代谢过程。许多GCs的重要的疗效是通过基因途径起与其受体结合起作用，当GCs与细胞内糖皮质激素受体 （cytosolic GC receptors ，cGCRs）结合后，糖皮质激素与其受体形成复合物转移到细胞核中，与特定的转录因子相结合来诱导或抑制特定基因的转录，称之为反式激活或反式抑制。研究表明GCs对许多慢性疾病的治疗常通过反式阻抑完成，很多的代谢副作用常通过反式激活完成[9]；糖皮质激素作用的非基因途径可以更快的发挥临床疗效，可以分为三种不同的作用机制[10]：首先，糖皮质激素通过其胞内受体发挥作用，糖皮质激素与其受体的结合，促使信号分子的释放，产生快速、非核的反应；其次，GCs通过与最近发现的膜结合型糖皮质激素受体结合起作用，可以快速的改变转录途径，并导致细胞的凋亡；最后，大剂量的GCs与细胞膜间产生非特异性的理化作用，糖皮质激素通过细胞膜影响浆细胞的离子转运，并直接与线粒体膜作用引起质子漏。
3.糖皮质激素对骨代谢的影响
3.1 Weinstein RS等[11]通过组织形态学测定发现长期服用GCs的病人存在以矿物沉积率低、成骨细胞数量减少为特征的骨形成减少，骨质的吸收没有改变或稍有增加。目前有报道的作用机制有：（1）、糖皮质激素与其受体形成的复合物通过与转录因子活化蛋白1 (AP-1)和细胞核因子NF-кB直接作用来调控炎症因子的表达[12, 13]。大剂量的gcs通过AP-1的反式抑制不仅调节抗炎作用，而且促进骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞而不是骨细胞，从而抑制了骨的形成[14]；（2）、Shi XM等[15]通过研究表明gcs可增加过物酶体增殖物激活受体-γ2（PPAR s-γ2）的表达，同样起到了抑制成骨源性转录因子的表达及使骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞。（3）、 Wnt与低密度脂蛋白受体关联蛋白5和6 (LRP5/6)相结合作用于它们的共同受体β-连环蛋白导致靶基因的转录，在正常的骨组织代谢特别是成骨细胞代谢中发挥重要作用[16]。糖皮质激素通过增加糖原合酶激酶3β (GSK3β)及dickkopf-1 (Dkk-1)等Wnt信号途径抑制剂来抑制Wnt信号途径正常的信号转导，从而抑制正常的骨代谢过程[17, 18]。（4）、Canalis E等[19]研究发现GCs起到了阻碍胰岛素样生长因子1刺激骨组织形成的作用。（5）、Lane NE等[20]研究发现GCs可通过减少体内雌激素、雄激素和肾上腺雄激素的水平，从而对骨细胞发挥不利的作用。（6）、GCs表现出反式阻抑骨钙素及骨胶原蛋白1来影响骨的矿化[21]。（7）、Liu Y等的研究表明gcs通过激活细胞凋亡蛋白酶3（caspase-3）起到诱导成骨细胞和骨细胞凋亡的作用[22]。（8）、与增加成骨细胞和骨细胞的凋亡不同，破骨细胞在GCs治疗期间的的寿命是增加的。破骨细胞的寿命延长得益于核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor B ligand ，RNAKL)的表达增加和骨保护素的表达抑制(OPG)[23]，Kondo T 等[24]研究发现GCs诱导的OPG抑制可能是通过Wnt信号途径起作用。
3.2.糖皮质激素除了可以直接作用于成骨细胞、骨细胞及破骨细胞，还可以对骨组织施加间接影响，GCs通过抑制胃肠道及肾小管钙的吸收，继而导致低钙血症及诱发甲状旁腺功能亢进，损害骨的正常代谢。GCs还可通过类固醇性肌病所致的肌力减退来间接增加外伤致骨折的风险。
4.GIOP的治疗和预防
4.1骨折风险评估
双能X线骨密度仪因其较高的精准度是临床上应用最广泛的测定骨矿质密度的工具，低骨量往往伴随有骨折的风险的增加。2008年世界卫生组织（WHO）推荐使用FRAX®，一种骨折风险评估工具，可用来评估10年内的骨折风险，它已被证实可用于不同的人种，通过对相关危险的因素评估来预测10年内骨折的概率[25]。目前纳入考虑的危险因素包括：老年、骨折病史、低体重、骨折家族史、长期糖皮质激素应用、吸烟、酗酒等，根据病人FRAX®的评分而不是单单根据骨矿质密度可以更准确的了解骨折的风险等级，可用来给予更有针对性的干预措施。同时这种骨折风险的评估也使病人对自身的疾病加深了了解并提高了病人治疗的积极性。
4.2药物治疗
4.2.1一般措施
首先， GCs的剂量应控制在使GCs发挥最佳疗效的最低量并尽量缩短其应用的时间。服用GCs的病人应建议其戒烟、酒，并应保持足量的钙及维生素D摄入及适当的机体活动量。钙和维生素D因其低毒性、较低的价格及对骨组织代谢的积极作用，应在糖皮质激素治疗中早期积极地应用[26]。病人被建议应保持1000-1200mg/d的钙摄入量；足够的维生素D摄入是必须的，每天的维生素D摄入量应至少保持在800 IU/d。对于一些由于其长期的运动量及外出活动较少的病人，加上GCs对维生素D吸收的潜在不利影响作用，实际摄入量应高于这个标准。钙和维生素D的补充疗法在一定程度上起到了保持长期GCs病人BMD稳定的作用。适当的运动和体力劳动也是有益的。
4.2.2双磷酸盐类
阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐等双磷酸盐类被批准用来治疗服用GCs的病人，在多个随机对照试验中表现出抑制GCs诱导的骨量丢失：相关的研究表明阿屈膦酸盐和利塞膦酸盐具有减少GCs诱导的脊柱骨折机率的作用[2, 27]；程勇军等研究发现：阿仑膦酸钠可预防糖皮质激素性骨质疏松的发生,治疗中骨代谢指标及BMD比较稳定,可能在于阿仑膦酸钠干扰了破骨细胞的信号转导并最终导致细胞凋亡,维持了骨吸收与骨形成之间的稳态 [28]；伊班膦酸盐最近被用于研究心脏移植后的病人，心脏移植病人术后常规应用GCs来抑制排斥反应，伊班膦酸盐治疗组在接下类的一年里并没有发现脊柱骨矿质密度的降低，而对照组安慰剂组其骨矿质密度有明显的降低[29]。双磷酸盐类可以诱导破骨细胞的凋亡并抑制骨的吸收，可以起到稳定或增加骨矿质密度并降低骨折发生的风险，被认为是GCs治疗的一线药物。目前关于双磷酸盐类药物在治疗GCs中的不良反应还没有很深刻的认识，已知双磷酸盐类可以穿过胎盘，因此对绝经前育龄期妇女的使用应十分的谨慎。Karin Olson等[30]研究发现在刚开始双磷酸盐类治疗的病人中，大约40%的病人会出现一种急性流感样症状，包括发热、肌痛、乏力、关节痛等。JJ Body等[31]在前期的临床试验中发现双磷酸盐类具有肾损害的作用。双磷酸盐类所致的下颌骨骨坏死（osteonecrosis of the jaw、ONJ)最早在2003年由Marx RE提出，但两者间的因果关系及相关的作用机制仍不十分清楚[32]。因此对于长期服用GCs的病人，尽管双磷酸盐类具有较好的治疗效果，考虑到其相关的副作用，依据什么标准何时开始给予病人相关的双磷酸盐类药物治疗，目前在临床上仍没有统一的标准[8]。
4.2.3甲状旁腺激素
基于GIOP的发病机制，促进骨质合成代谢的蛋白同化制剂应是治疗长期服用糖皮质激素的有效药物。临床研究表明PTH 1-34，又称特立帕肽，可以刺激成骨细胞及骨细胞的增殖来增加骨的形成，在预防GIOP上比双磷酸盐类有更好的作用。最近，合成代谢制剂特立帕肽与阿屈膦酸盐在治疗因长期服用GCs而引起骨质疏松病人的临床对照研究表明：特立帕肽相比阿屈膦酸盐治疗组具有更高的脊柱BMD，并发现特立帕肽治疗组的新发骨折率为0.6%远低于阿屈膦酸盐治疗对照组6.1% 的发病率[33]。特立帕肽治疗组治疗不仅降低骨折率，而且起到了降低背部疼痛并提高了生活质量[34]。关于PTH 1-84在治疗GIOP病人方面尚没有研究报道。在动物模型中，PTH 1-34的应用促进了了骨的形成并增加了骨的强度，PTH对抗了GCs对成骨细胞和骨细胞的抑制作用，最近的研究表明是通过增加的Wnt信号途径激动剂所致[35, 36]。 特立帕肽在治疗GIOP方面优于双磷酸盐类的疗效引起了人们的兴趣，但其较高的费用限制了其大量的临床应用。
4.2.4激素替代治疗
相关研究表明用雌激素或黄体激素替代治疗那些性腺机能减退的女性病人可引起较高的乳腺癌风险，目前，激素替代治疗仅限于具有更年期症状的妇女或年纪大的女性不能耐受其他治疗方法或对激素治疗具有较好的敏感性[37]。5-7.5mg/d的泼尼松治疗增加增加男性促性腺激素和睾酮抑制的风险[38]，睾酮替代治疗已经被用来治疗男性GIOP。在GCs治疗的支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病中，睾酮治疗比安慰剂治疗组，腰部脊柱表现出了更高的骨矿质密度[39]。
4.2.5狄诺塞麦
狄诺塞麦是一种人源化的单克隆抗体类生物制剂，对RANK配体具有靶向灭活作用。RANK配体是骨吸收过程必须的信号物质，狄诺塞麦通过对其灭活作用而延缓骨吸收进程，从而有效地降低骨折险。其常用的治疗剂量为每6月一次皮下注射60mg，被推荐用来治疗绝经后骨质疏松。朱晓文等研究发现：对低骨量妇女腰椎骨密度的影响，狄诺塞麦组相对安慰剂对照组可显著提高腰椎骨密度[40]。
5.结论
尽管目前对糖皮质激素所致的骨质疏松的发病机制有了越来越深入的了解，但目前对GIOP的预防及治疗仍不令人满意：一方面在于临床医师对患者的宣教不够，使病人不能充分认识到GIOP易发性及危害性，从而积极地参与治疗；另一方面，目前临床上常用于防治GIOP的药物包括双磷酸盐类（阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸和唑来膦酸），然而口服双磷酸盐类依从性较差，唑来膦酸需通过静脉给药，PTH 1-34疗效似乎优于双磷酸盐类，但价格过于昂贵又限制了其的大规模临床应用。最近关于GIOP分子途径的研究发现一些可用于治疗骨质疏松的新作用靶点，在不久的将来，新的作用于Wnt信号途径或RANKL/OPG途径的药物在治疗GIOP可能比当下的药物更具效果，并最终提高这些病人的生活质量。

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