第二章-药物合成工艺路线的设计和选择【可编辑的PPT文档】.ppt

第二章第二章 药物合成工艺路线药物合成工艺路线的设计和选择的设计和选择基本内容基本内容v第一节 概述 v第二节 药物合成工艺路线的设计v第三节 药物合成工艺路线的评价与选择v(一)工艺路线 一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的药物的工艺路线工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。线。第一节第一节 概述概述v(二)工艺路线的研究对象v1.即将上市的新药即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug,IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。降低生产成本放在首位。v2.专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。尤为重要。v3.产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节 药物合成工艺路线的设计基基本本内内容容：针针对对已已经经确确定定化化学学结结构构的的药药物物或或INDIND，研研究究如如何何应应用用化化学学合合成成理理论论和和方方法法，设设计计出出适适合合其其生生产的工艺路线。产的工艺路线。药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素分清主环和侧链，基本骨架与功能基；分清主环和侧链，基本骨架与功能基；找出易拆键部位；找出易拆键部位；考虑基本骨架的组合方法；考虑基本骨架的组合方法；官能团的引入、转换和消除，保护与去保护官能团的引入、转换和消除，保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生吡洛芬吡洛芬苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸位芳香基取代丙酸v一、类型反应法一、类型反应法v二、分子对称法二、分子对称法v三、追溯求源法三、追溯求源法v四、模拟类推法四、模拟类推法药物工艺路线的设计方法一、类型反应法类类型型反反应应法法利利用用常常见见的的典典型型有有机机化化学学反反应应与与合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计的的方方法法。既既包包括括各各类类化化学学结结构构的的有有机机合合成成通通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。例例1.抗抗真真菌菌药药物物克克霉霉唑唑(Clotrimazole)(2-5)，可可由由邻邻氯氯苯苯基基-二二苯基氯代甲烷苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑通过与咪唑(2-7)缩合制得：缩合制得：（2-6）的合成是关键！）的合成是关键！该该方法中方法中(2-6)产产品品质质量量虽虽好，但格氏反好，但格氏反应应要求要求严严格无水条件，格无水条件，原原辅辅料料质质量要求量要求严严格，且乙格，且乙醚醚易燃易爆，易燃易爆，设备设备需要相需要相应应的安的安全措施，而使生全措施，而使生产产受到限制。受到限制。第一条合成路线：第一条合成路线：第二条合成路线：第二条合成路线：参考：参考：设计：设计：但（但（2-7）的合成：）的合成：氯氯化温度高化温度高180，时间长时间长，尾气，尾气氯氯气气含量也高，需含量也高，需处处理尾气，造成理尾气，造成设备设备腐腐蚀蚀从而增加了开支。从而增加了开支。这这条条合合成成路路线线长长，但但原原材材料料易易得得，反反应应条条件件温温和和，产产率率较高，成本低，适于工业生产。较高，成本低，适于工业生产。第三条合成路线：第三条合成路线：二、分子对称法分子对称法分子对称法具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。时构建起来。例例1非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚己烯雌酚己烯雌酚己己烷烷雌酚雌酚已烷雌酚的合成例例2.骨骼肌松弛骨骼肌松弛药药肌安松（肌安松（paramyon,2-22）例例3.抗麻风病药氯法齐明抗麻风病药氯法齐明氯法齐明氯法齐明氯法齐明氯法齐明治疗室性心动过速的司巴丁治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，金雀花碱，sparteine，228)，可，可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。看作由两个喹诺里西啶环合并而成。例例4.司巴丁的合成司巴丁的合成Mannich反应反应分子内分子内mannich反应反应三、追溯求源法三、追溯求源法v追追溯溯求求源源法法从从药药物物分分子子的的化化学学结结构构出出发发，将将其其化化学学合合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。vC-杂原子键：杂原子键：C-N，C-O，C-S，常为易拆键部位，常为易拆键部位抗真菌药益康唑抗真菌药益康唑(EconazoleEconazole,2-,2-29)29)a法：法：b法：法：vb b法中，在碱性条件下制备法中，在碱性条件下制备(2-32)(2-32)时，将不可避免发生时，将不可避免发生(2-(2-31)31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。的自身烷基化反应，生成副产物，收率降低。故故a a法更有法更有利。利。a法更为有利！法更为有利！a a法：反应中间体（法：反应中间体（2 23131）的前溯）的前溯追溯求源法设计的益康唑合成路线：追溯求源法设计的益康唑合成路线：小小 结结v药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来，而碳碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳杂键为易拆键，也易于合成。故一般先合成碳-杂键，再杂键，再建立碳建立碳-碳键。碳键。vCC、C=C、C-C键化合物的合成设计键化合物的合成设计v促凝血促凝血药药氨甲氨甲环环酸（凝血酸，酸（凝血酸，Tranexamicacid，2-34)对对化化学学结结构构复复杂杂、合合成成路路线线设设计计困困难难的的药药物物，可可模模拟拟类类似似化化合合物物的的合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计。从从初初步步的的设设想想开开始始，通通过过文文献献调调研研，改改进进他他人人尚尚不不完完善善的的概概念念和和方方法法来来进进行行药药物物工艺路线设计。工艺路线设计。四、模拟类推法v祛痰药杜鹃素祛痰药杜鹃素(2-70)(2-70)和紫花杜鹃素和紫花杜鹃素(2-71)(2-71)都属于二氢黄酮类都属于二氢黄酮类化合物化合物中药黄连中的抗菌有效成分中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（黄连素（2-73）的合成设计也）的合成设计也是个很好的例子。模拟帕马丁（是个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine,2-74）和镇痛药四）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素,tetrahydropalamatinesulfate,2-75）的合成方法。）的合成方法。黄黄连连素素帕帕马马丁丁四四氢氢帕帕马马丁硫酸丁硫酸盐盐结结构分析构分析黄黄连连素素帕帕马马丁丁四四氢氢帕帕马马丁硫酸丁硫酸盐盐黄黄连连素合成路素合成路线线（未模（未模拟类拟类推）推）从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。1969年年Muller等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。二氢帕马丁二氢帕马丁帕马丁帕马丁模模拟类拟类推法推法设计设计的黄的黄连连素合成路素合成路线线：黄黄连连素素v1.药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素v2.类型反应法类型反应法v3.分子对称法分子对称法v4.追溯求源法追溯求源法v5.模拟类推法模拟类推法本节主要内容本节主要内容v化学合成途径简洁；化学合成途径简洁；v所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；v中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；v反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；v设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；v“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；v操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；v收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。理想的药物工艺路线的要求第三节第三节 药物合成工艺路线的评价与选择药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准一、药物合成工艺路线的评价标准以布洛芬的合成为例以布洛芬的合成为例非甾体抗炎镇痛药布洛芬（非甾体抗炎镇痛药布洛芬（22）的合成以异丁基苯或）的合成以异丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的位的2-丙酸为中心任务，丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5类类27条。条。布洛芬布洛芬(1)4-异丁基苯异丁基苯乙酮为原料乙酮为原料(2)异丁基苯为原料异丁基苯为原料(3)4-异丁基苯丙酮为原料异丁基苯丙酮为原料该该路路线线采用了一些特殊采用了一些特殊试剂试剂，无，无实实用价用价值值。(4)4-溴代异丁基苯为原料溴代异丁基苯为原料该该路路线线采用了一些特殊采用了一些特殊试剂试剂，无，无实实用价用价值值。(5)4-异丁基苯甲醛和异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料异丁基甲苯为原料工艺路线的评价结果工艺路线的评价结果:v最简洁的路线：最简洁的路线：v工业生产应用最广泛的路线：工业生产应用最广泛的路线：二、药物合成工艺路线的选择二、药物合成工艺路线的选择 一一个个药药物物有有多多条条合合成成路路线线，他他们们各各有有特特点点，必必须须仔仔细细分分析析并并加以选择加以选择v一、一、化学反应类型的选择化学反应类型的选择 v二、二、合成步骤和总收率合成步骤和总收率 v三、三、原辅材料供应原辅材料供应v四、四、原辅材料更换和合成步骤改变原辅材料更换和合成步骤改变 如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用：v1.Gattermannreaction v2.Gattermann-Kochreactionv3.Friedel-Craftsreaction（一）（一）化学反应类型的选择化学反应类型的选择4.5.Vilsmeierreaction6应用三氯乙醛甲酰化反应应用三氯乙醛甲酰化反应产产物易聚合，物易聚合，3035%7Duff反应反应说说明明在在含含有有不不同同取取代代基基的的苯苯环环上上引引入入同同一一个个功功能能基基，各各有有不不同同的的取取代代方方式式。相相同同的的苯苯取取代代化化合合物物引引入入同同一一个个功功能能基基可可有有不同的方法。不同的方法。v反应类型的选择反应类型的选择平顶型平顶型尖顶型尖顶型Duff反反应应合成香合成香兰醛兰醛Gattermann-Koch反反应应(二二)合成步骤和总收率合成步骤和总收率v理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有里有“直线方式直线方式”和和“汇聚方式汇聚方式”两种主要的装配方式。两种主要的装配方式。直直线线方式（方式（linearsynthesis或或sequentialapproach）：）：v汇聚方式（汇聚方式（convergent synthesis 或 parallel Approach）汇聚方式的优势：汇聚方式的优势：1.1.可以有效的缩短直线连续反应的步骤可以有效的缩短直线连续反应的步骤2.2.在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装在反应步骤相同的情况下，可以将一个分子分块组装3.3.尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利尽可能在最后阶段组装，比直线式的合成路线有利4.4.可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量可以把收率高的步骤放在最后，提高昂贵中间体的质量收率。收率。选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。v利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原利用率：包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，还取决于原辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）辅材料的化学结构，性质以及所进行的反应等。（原子有效性）(三三)原辅材料供应原辅材料供应例如甲氧例如甲氧苄啶苄啶的重要中的重要中间间体体3，4，5-三甲氧基苯甲三甲氧基苯甲醛醛，按其原，按其原辅辅材料供材料供应应可有两种方案。可有两种方案。(1)以鞣酸为原料以鞣酸为原料9576（2）以香兰醛为原料）以香兰醛为原料v更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。在相同的合成路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅路线中，采用同一个化学反应，如果能因地制宜更改原辅材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进，材料或对合成步骤（某些化学单元或化工单元）进行改进，虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效虽然得到的是同一个产物，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。果会有很大的差别。溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂，溶剂：工艺中需用乙醚等低沸点，易燃，易爆的有机溶剂，南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或混南方夏季温度过高时，只得停产，这时可用四氢呋喃或混合溶剂代替。合溶剂代替。（四）原辅材料更换和合成步骤改变抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生抗精神病药氯普塞吨的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，个异构体，其中只有其中只有1个是所需的中间体，其余个是所需的中间体，其余3个都是副产物。反应如下：个都是副产物。反应如下：如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经如果改变它的合成工艺路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。从而提高了收率。中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大豆中药葛根是常用祛风解表药物，它的有效成分为葛根大豆甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳甙元，已用于治疗高血压引起的头疼、头晕、颈强、突发性耳聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：聋等症。其合成曾以苯甲醚为起始原料：上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来上述路线需要大量乙酸酐、哌嗪和高浓度的氢溴酸，原料来源不易，且总收率只有源不易，且总收率只有4%4%，成本较高。如果从苯乙腈出发，经，成本较高。如果从苯乙腈出发，经下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可下列反应也可得到，并且原料易得，设备要求不高，总收率可达达12%12%左右。左右。v一锅合成一锅合成:若一个反应所用的溶剂和产生的产物对若一个反应所用的溶剂和产生的产物对下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不下一步反应影响不大时，可将几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩一勺烩”或或“一锅合成一锅合成”。v扑热息痛扑热息痛ParacetamolParacetamol的合成的合成v抗炎镇痛药吡罗昔康的合成抗炎镇痛药吡罗昔康的合成第一工序第一工序第二工序第二工序第三工序第三工序 80第四工序第四工序 60作业作业v1.应用对丁酰胺基苯酚和其它（应用对丁酰胺基苯酚和其它（C3）的原料合成醋）的原料合成醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药）丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药），写出合成路线。，写出合成路线。醋丁洛尔醋丁洛尔对丁酰胺基苯酚对丁酰胺基苯酚v2.应用苯酚和其它（应用苯酚和其它（C3）的原料合成阿普洛尔）的原料合成阿普洛尔（心绞痛治疗药），写出合成路线。（心绞痛治疗药），写出合成路线。阿普洛尔阿普洛尔v3.应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸（非甾体类抗炎镇痛药）。（非甾体类抗炎镇痛药）。阿氯芬酸阿氯芬酸