晚期胃癌的靶向治疗进展.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,晚期胃癌的靶向治疗进展,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad,A.M,et al,.,Cancer,1993;,72:3741.2.,Vanhoefer,U,et al.J Clin Oncol,2000;,18:26482657.3.Ajani,JA,et al.,ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009;Abstract,8.4.,Van,Cutsem E,et al.J Clin Oncol,2006;24:49914997,.,5,.,Dank M,et al.Ann Oncol,2008,;19:14501457.6,.,Cunningham D,et al.,N.Engl.J Med,2008;358:3646.,7,.,Kang Y.K,et al.Ann Oncol,2009;20:666673.,8.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol,2009;27:Abstract 4509.9.,Fuchs CS,et al.Lancet.2014 Jan 4;383(9911):31-9.10.ASCO 2014.Abstract#4003.,曲妥珠单,抗,X/FC*,(,8),EOX,(6),XP,(7),ECX,(6),ECF,(6),DCF,(4),EOF,(6),IF,(5),CF,(4),FAMTX,(2),BSC,(1),C+S1,(3),HER2 IHC 2+/FISH+,和,IHC 3+,雷莫卢单,抗,(9),阿帕替尼,(10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,更新,正在研究中的,胃癌靶点与药物,Wong H,Yau T.The Oncologist 2012;17:346-358.,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,贝伐珠单抗,Figitumumab,GDC-0449,拉帕替尼,厄洛替尼,吉非替尼,索拉非尼,舒尼替尼,依维莫司,细胞生存,/,增殖,GSK089,Ras,Raf,MEK,ERK,P13K,Akt,mTOR,Smo,Gli-1,Ptch-1,PTEN,Hh,IGF-1R,PDGFR,VEGFR,HER-2,HER-1,VEGF,Met,晚期胃癌靶向治疗研究进展,靶点,药物,研究,人群,n,试验设计,主要终点,研究结果,HER2,单抗,曲妥珠单抗,ToGA,HER2+,晚期,GC,一线,584,X/F+PHerceptin,OS,成功,HER2,TKI,拉帕替尼,LOGiC,HER2+,晚期,GC,545,XELOXLapatinib,OS,失败,TYTAN,HER2+,转移性,GC,二线,261,PaclitaxelLapatinib,OS,失败,EGFR,西妥昔单抗,EXPAND,晚期,GC,一线,904,XPCetuximab,PFS,失败,帕尼单抗,REAL3,晚期,GC,553,EOXpanitumumab,OS,失败,mTOR,依维莫司,GRANITE-1,晚期,GC,一线后,648,BSCEverolimus,OS,失败,C-MET,Rilotumumab,RILOMET-1,晚期,GC,一线,610,ECX,Rilotumumab,OS,进行中,Onartuzumab,MetGastric,HER2-MET+,晚期,GC,800,mFOLFOX6,Onartuzumab,OS,进行中,VEGF,贝伐珠单抗,AVAGAST,晚期,GC,一线,774,XPAvastin,OS,失败,VEGFR,Ramucirumab,RAINBOW,晚期,GC,一线后,665,PaclitaxelRamucirumab,OS,成功,REGARD,355,安慰剂,vs Ramucirumab,OS,成功,阿帕替尼,NCT01512745,晚期,GC,二线后,270,安慰剂,vs,阿帕替尼,OS,成功,VEGFRPDGFRRAF,瑞戈非尼,INTEGRATE,晚期,GC,一二线后,152,BSC+,瑞戈非尼,vs BSC+,安慰剂,PFS,成功,全新,www.clinicaltrials.gov,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,HER-2,代表药物：,Trastuzumab,曲妥珠单抗,Lapatinib,拉帕替尼,ToGA,研究,：,曲妥珠单抗,HER2-,阳性,*,晚期胃癌患者,(n=584),5-FU,或 卡培他滨,a,+,顺铂,(n=290),R,a,由研究者的判别来选择,；,GEJ,胃食管连接部,*通过中心实验室检测,IHC(3+),和,/,或,FISH(+),5-FU,或 卡培他滨,a,+,顺铂,+,曲妥珠单,抗,(n=294),分层因素,局部晚期,vs,转移性,胃,癌,vs,胃食管,结合,部,癌,可测量,vs,不可测量,ECOG,评分,0-1 vs 2,卡培他滨,vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放,III,期临床研究,Bang YJ,et al.Lancet 2010;,376:687,697,3803,位患者接受筛选,1,810 HER2-,阳性,*,(22.1%),卡培他滨,1000 mg/m,2,bid d1-14 q3w x 6,5-FU 800 mg/m,2,/day,持续静脉滴注,d1-5 q3w x 6,顺铂,80 mg/m,2,q3w x 6,曲妥珠单抗,起始剂量,8 mg/kg,，,之后,6 mg/kg q3w,直至进展,ToGA,：,延长,主要研究终点,OS,2.7,个月,时间,(,月,),294,290,277,266,246,223,209,185,173,143,147,117,113,90,90,64,71,47,56,32,43,24,30,16,21,14,13,7,12,6,6,5,4,0,1,0,0,0,处于风险的患者数,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,事件,FC+,T,FC,事件,167182,HR,0.74,95%CI,0.60,0.91,p,值,0.0046,m,OS,13.811.1,T,曲妥珠单抗,Bang YJ,et al.Lancet 2010;,376:687,697,ToGA,：延长,次要,研究,终点,PFS,1.2,个月,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,事件,294,290,258,238,201,182,141,99,95,62,60,33,41,17,28,7,21,5,13,3,9,3,8,2,6,2,6,1,6,1,4,0,2,0,0,0,5.5,6.7,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,时间,(,月,),FC+,T,FC,事件,226235,HR,0.71,95%CI,0.59,0.85,p,值,0.0002,m,PFS,6.75.5,处于风险的患者数,12,22,26,30,Bang YJ,et al.Lancet 2010;,376:687,697,ToGA,：提高,肿瘤缓解率,12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（,ITT,）,总缓解率,(ORR)=,完全缓解率,(CR)+,部分缓解率,(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C,+,曲妥珠单抗,F+C,p=0.0017,患者,(%),CR,PR,ORR,12.8%,60,50,40,30,20,10,0,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ,et al.Lancet 2010;,376:687,697,47.3%,41.8%,5.4%,LOGIC/Tytan,研究：拉帕替尼,1.,Hecht JR,et al.2013 ASCO,LBA4001.2.,Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstract 11.,治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性,拉帕替尼,+,紫杉醇,(N=132),紫杉醇,(N=129),R,经,FISH,证实,HER2,扩增,且既往,接受一种含氟嘧啶和,/,或顺铂方案,治疗的,AGC,患者,(N=261),日本：,100,例,中国大陆：,95,例,韩国：,46,例,台湾：,20,例,Tytan,研究,2,：随机、开放性、对照,III,期研究（二线）,LOGIC,研究,1,：随机、,双盲,、,对照,期,（一线）,分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态,主要终点：,OS,治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性,拉帕替尼,+,奥沙利铂,+,卡培他滨,安慰剂,+,奥沙利铂,+,卡培他滨,R,组织学确认局部晚期不可切除或,转移性疾病,当地,/,中心,HER2,阳性,可测量或可评估疾病,ECOG PS,2,既往未接受姑息化疗,分层因素：既往,(,新,),辅助治疗，地区,(,亚洲、北美洲、其他,),主要终点：,OS,更新,LOGIC,：,没有达到主要终点,OS,Hecht JR,et al.J Clin Oncol 31,2013 ASCO,LBA4001.,P=,0.3492,全新,LOGIC,：亚洲,人群,OS,获益,Hecht JR,et al.2013 ASCO,LBA4001.,ASIA,亚组,CapeOx+L,CapeOx+P,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间,(,月,),风险人群,CapeOx+L,100,93,70,49,25,16,7,3,3,CapeOx+P,93,77,47,28,19,11,7,5,1,CapeOx+L,CapeOx+P,Median,(95%,CI),(mo),N=100,16.5,(13.3,20.2),N=93,10.9,(9.0,14.9),HR,(95%,CI),0.68,(0.48,0.96),OS,全新,Tytan,：没有达到主要终点,OS,Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstract 11,.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,时间,(,月,),LP(n=132),：中位,11.0,个月,P(n=129),：中位,8.9,个月,HR=0.84,95%CI=0.64-1.11,P=0.2088,Tytan,：,HER2,高表达亚组,OS,获益,Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstract 11,.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,LP(n=33),中位,10.1,个月,P(n=29),中位,8.7,个月,HR=1.16,95%CI=0.67-2.02,P=,0.5851,时间,(,月,),时间,(,月,),LP(n=52),中位,14.0,个月,P(n=49),中位,7.6,个月,HR=0.59,95%CI=0.37-0.93,P=0.0176,IHC 0/1+,IHC 3+,OS,OS,ToGA/Tytan,研究结果思考,同样针对,HER2,靶点，,ToGA,研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的,TytAN,研究却为阴性结果？,提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。,ToGA,研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了,HER2,阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。,Tytan,研究的,IHC,3+,亚组及,LOGiC,研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,EGFR,代表药物：,Panitumumab,帕尼单抗,Cetuximab,西妥昔单抗,EOC,（,n=275,）,表柔比星,(,E),50mg/m,2,d1,奥沙利铂,(,O),130mg/m,2,d1,卡培他滨,(,C,),1250,mg/m,2,/d,d1,-21,R,Waddell,et al,2012,ASCO,oral abstract session,LBA4000,未经,化疗的,患者局部晚,期,或转移性胃,食管腺癌,患者（,n,=553,）,PS,评分,0-2,分,mEOC,P,（,n=278,）,表柔比星,(,E),50mg/m,2,d1,奥沙利铂,(,O),100mg/m,2,d1,卡培他滨,(,C,),1000,mg/m,2,/d,d1,-21,帕尼单抗,(P)9mg/kg d1,每,3,周,/,次,试验计划入组,730,患者，实际入组,553,例,2011,年,10,月，,IDMC,根据中期分析结果,(,帕尼单抗组的,OS,显著较差,:HR=1.53,P=0.006),停止入组，并将,mEOC,P,组受试者全部交叉到,EOC,试验组,REAL-3,研究：帕尼单抗,Waddell,et al,2012,ASCO,oral abstract session,LBA4000,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,EOC(n=275),：中位,OS 11.3,个月；,1,年生存率,46%,mEOC-P(n=278),：中位,OS,8.8,个月；,1,年生存率,33%,HR=1.37,95%CI=1.07-1.76,P=0.013,时间,(,月,),OS(%),REAL-3,：,没有达到主要终点,OS,EXPAND,研究：西妥昔单抗,主要终点,：,PFS(,独立评估,),统计学假设：,80%,的效力，,=0.05,的条件下检测到,HR=0.8,，需要发生,631,例事件,即中位,PFS,从,5.6,个月延长到,7,个月，中位,OS,个月从,10,个月,延长到,12.5,个月,共需入组,870,例患者,次要终点：,OS,、,ORR,、安全性、,QoL,、生物标志物,试验期间进行了,方案调整,，数据最终分析时间改,为发生,631,个,PFS,事件或,2012,年,3,月,31,日,(,两者,择先选择,其一，实际选择了后者,),，原因是,PFS,事件实际发生率低于预期。,随机,C+XP,组（,n=455,）,西妥昔单抗,(C),：起始,400mg/m,2,250mg/,m,2,/w,q3w;,顺铂,(P),：,80mg/,m,2,d1,q3w;,卡培他滨,(X),：,1000mg/,m,2,bid d1(,晚,)-d15(,早,);q3w,XP,组（,n=449,）,顺铂,(P),：,80mg/,m,2,d1,q3w;,卡培他滨,(X),：,1000mg/,m,2,bid d1(,晚,)-d15(,早,);q3w,治疗直至影像学确认为,PD,或出现不可接受的毒性或退出知情同意,分层因素：疾病状态、既往食管,/,胃切除、既往,(,新,),辅助化疗,(,放疗,),全球,25,个国家、,164,个中心参与，随机,904,例患者,Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PFS,C+XP(n=286),：中位,PFS,4.4,个月,XP(n=269),：中位,PFS,5.6,个月,时间,(,月,),分层,HR=1.091,95%CI=0.920-1.292,分层,P=0.3158,EXPAND,：未达到主要终点,PFS,Lordick F,et al.2012 ESMO Abstract LBA3.,EGFR,靶点研究的,思考,以,EGFR,为靶点的研究（,EXPAND,、,REAL3,和,LOGIC,研究）均未能达到主要研究终点，提示,EGFR,在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因,拉帕替尼的,HER2,、,EGFR,双靶点抑制功能也不会比,HER2,单靶点抑制带来更大的优势。,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,mTOR,代表药物：,Everolimus,依维莫司,GRANITE-1,研究：,Everolimus,Van Cutsem E,et al.ASCO GI 2012.Abstract LBA3.,主要研究终点,:,总生存期,次要研究终点：无进展生存期，生活质量,随机、双盲、多中心、,III,期研究,安慰剂,+BSC,(n=217),Everolimus,10 mg/day+BSC,(n=439),转移性,胃癌,一线,/,二线化疗,失败,PS 0-1,(N=656),2:1,R,Pts at Risk,n,19582,5228,439217,EverolimusPlacebo,00,355172,253117,13960,8735,3016,1312,34,11,68,100,80,60,40,20,0,0,OS(%),6,12,18,24,时间（月）,Everolimus,+BSC(n/N=352/439)Placebo+BSC(n/N=180/217),Kaplan-Meier,曲线,中,位,生存期,Everolimus,组,:,5.39,月,安慰剂组,:,4.34,月,HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;log-rank,P,=.1244),2,4,8,10,14,16,20,22,GRANITE-1,：未达到主要研究终点,OS,Van Cutsem E,et al.ASCO GI 2012.Abstract LBA3.,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,C-MET,代表药物：,Onartuzumab,Onartuzumab,治疗晚期胃食管癌,根据,Lauren,分型、是否进行过胃切除术进行分层,主要终点：,ITT,人群及,MET,阳性亚组（,50%,肿瘤,IHC,染色较强）的,PFS,次要终点：,ITT,人群及,MET,阳性亚组的,OS,、,ORR,，安全性,入组,120,名患者，观察到,84,个,PFS,事件，,ITT,人群,HR0.70,，,MET,阳性亚组,HR0.60,在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的,30,多个地区进行,*奥沙利铂,85mg/m,2,+LV 200mg/m,2,+5-FU bolus 400mg/m,2,2400mg/m,2,iv,入组标准：,18,岁,转移性,GEC,HER2,阴性,ECOG 0-1,之前未针对转移性疾病,进行,治疗,可提供组织标本,N=123,mFOLFOX6,*,+,Onartuzumab,（,10mg/kg,）,q2w,N=62,mFOLFOX6,*,+,安慰剂,q2w,N=61,Onartuzumab,安慰剂,PD,PD,R,1,：,1 12,个周期,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,FOLFOXMET,抑制剂,Onartuzumab,治疗晚期胃食管腺癌，随机、,II,期临床研究,未达到主要研究终点,PFS,在,MET,阴性亚组中，,PFS,的,HR,为,0.99(95%CI,0.59-1.68),*,IHC,以,50%,为截点,中位,PFS,5.95vs6.8,分层,HR 1.38,(95%)Cl,0.60-3.20,P=0.4514,安慰剂,+,mFOLFOX6(n=19),Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16),80,100,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时,间,(,月,),PFS,(%),中位,PFS,6.77vs6.97,分层,HR 1.06,(95%)Cl,0.71-1.63,P=0.7149,80,100,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时,间,(,月,),PFS,(%),安慰剂,+,mFOLFOX6(n=61),Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52),ITT,人群,MET-,阳性人群*,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,胃癌治疗,EGFR/mTOR/C-MET,靶点的思考,胃癌的异质性,细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果,作用靶点,受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响,靶点的选择是成功的关键,研究失败的可能原因,目标人群未经选择（,Tytan,）,因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（,REAL-3,）,全新,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,VEGF/VEGFR,代表药物：,Bevacizumab,贝伐单抗,Ramucirumab,雷莫芦单抗,Apatinib,阿帕替尼,Regorafenib,瑞戈非尼,VEGF/VEGFR,是,重要的,肿瘤,血管,生成通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞,和巨噬体迁移的正,调控,VEGFR2,在血管,内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存,，,在,血管发生,和血管,生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要,与,淋巴管,的生成相关,。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶,途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),作用于,VEGF/VEGFR,通路,靶点的药物,apatinib,AVAGAST,研究：贝伐单抗,Ohtsu A,et al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976.,卡培他滨*,/,顺铂,(XP),+,安慰剂,q3w,卡培他滨*,/,顺铂,(XP),+,贝伐单抗,q3w,R,局部进展或转移的胃癌患者,(n=774),主要研究终点：,OS,分层因素：,地理区域,氟尿嘧啶药物使用,疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用,5-FU,卡培他滨,1000 mg/m,2,bid,d1-14,q21d,使用至,PD,顺铂,80 mg/m,2,d1,顺铂最多使用,6,周,贝伐单抗,7.5 mg/kg d1,使用至,PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,全新,AVAGAST,：未达到主要研究终点,OS,亚组分析,(,计划的,):,美洲,欧洲,亚洲,获益,PFS(6.7 vs 5.3 mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;,P,=0.004),ORR(46.0%vs 37.4%;,P,=0.03),贝伐单抗,:,有疗效,但地域之间有差异,肿瘤活检,?,生物标志物,?,国际,III,期,进展期胃癌,一线,(n=774,),；,顺铂,-,卡,培他滨,(or FU)+,贝伐单抗,or,安慰剂,Ohtsu A,et al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,生存率,0,3,6,9,12,15,21,24,18,之研究开始时间（月）,10.1,12.1,HR:0.87,95,%CI:,0.73-1.03,P,=,0.1002,FP+,placebo,FP+,bevacizumab,343355,271291,204232,146178,98104,5450,00,REGARD/RAINBOW,研究：,Ramucirumab,REGARD,研究,1,：多中心、随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,RAM,(n=238),RAM,(8 mg/kg IV)+BSC,安慰剂,(n=117),安慰剂,+BSC,R,经一线含铂类和,/,或氟嘧啶化,疗后进展的,转移性胃或胃食,管交界腺癌,N=355,q2w,，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,，,12,周,PFS,率，,ORR,和安全性,RAINBOW,研究,2,：全球、随机、双盲、,III,期研究,筛查,安慰剂,d1&15+,紫杉醇,80mg/m2 d1,8,15(n=335),RAM,8mg/kg,d1&15+,紫杉醇,80mg/m2,d1,8,15;q28d(n=330),R,治疗直至,PD,或不可耐受,的毒性,生存与,安全性随访,主要终点：,OS,1.Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.2.,Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD,：延长主要研究终点,OS,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,26,27,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,总生存率,HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998),P,值,(,分层,)=0.0473,Ramucirumab,安慰剂,患者,/,事件,中位,(,月,)(95%CI),6,个月,OS,12,个月,OS,238/197,5.2,(4.4,5.7),42%,18%,117/99,3.8,(2.8,4.7),32%,11%,时间,(,月,),Ramucirumab(n=238),安慰剂,(n=117),Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW,：,延长主要研究终点,OS,Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,0,4,8,12,16,28,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,20,OS,RAM,+PTX n=330,mOS=9.63,个月,PBO+PTX n=335,mOS=7.36,个月,mOS=2.3,月,HR=0.807,95%CI:0.678-0.962,分层,Log-rank P=0.0169,时间,(,月,),晚期胃癌二线治疗，,OS,延长近,2,个月，,达到主要研究终点,RAM,联合,PTX,组可以看到持续的生存,获益,Ramucirumab,是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28,天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受,主要终点,：,总生存期（,OS,）,次要终点,：,无进展生存期（,PFS,）、客观,缓解率（,ORR,）,、疾病控制率（,DCR,）、生活质量评分（,QoL,）,阿帕替尼,III,期研究,ASCO 2014.Abstract,#4003,随机、双盲、安慰剂对照,III,期研究,(,N=273),(,n=92),A,：安慰剂,模拟片,PO QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：,阿帕替尼,850mg PO QD,(,n=181),疾病进展,或符合,终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,R,阿帕替尼,延长,主要研究终点,OS,阿,帕替尼组的,mOS,较,安慰剂组,延长,1.8,个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,176,6.5(4.8-7.6),0.0149,0.709,(0.537-0.937),对照组,91,4.7(3.6-5.4),ASCO 2014.Abstract,#4003,阿,帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长,2.6,个,月,PPS,：符合方案集,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),对照组,71,5.0(4.3-5.9),阿帕替尼,延长,次要研究终点,PFS,阿,帕替尼组的,mPFS,较,安慰剂组,延长,0.8,个月,FAS,：全分析方案集,分组,例数,mPFS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,176,2.6(2.0-2.9),0.0001,0.444,(0.331-0.595),对照组,91,1.8(1.4-1.9),ASCO 2014.Abstract,#4003,阿,帕替尼组的,mPFS,较,安慰剂组,延长,0.9,个月,PPS,：符合方案集,分组,例数,MPFS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼组,136,2.8(2.1-3.3),0.0001,0.455,(0.332-0.624),对照组,71,1.9(1.1-1.7),阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO 2014.Abstract,#4003,INTEGRATE,研究：瑞戈菲尼,全球、多中心、随机、双盲,、安慰剂,对照的,II,期临床,研究,1,分层,因素,一线,VS,二线,地理,区域,1,包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心,一、二线治疗失败的,晚期胃,食管癌,（,N=152,）,瑞戈菲尼,160mg(4#*40mg/,片,),po.QD,d1-21,q28d,+BSC,（,N=100,）,安慰剂,4#po,.QD,d1-21,q28d,+BSC,（,N=52,）,2:1,R,瑞戈菲尼,研究者决定后续治疗,PD,Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9,主要研究终点,：,PFS,次要,研究终点,：,OTR(,肿瘤,总,缓解率,),2,个月时的临床,获益,OS,根据,VEGF-A,水平的,PFS,安全性,生活,质量,目的,观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续,III,期临床研究的依据,INTEGRATE,：延长主要研究终点,PFS,中,位,PFS(,瑞戈非尼组,vs,安慰剂,组,),：,11,周,(95%CI,，,8-12w),vs 4,周,(95%CI,，,3.7-4.0w),HR,：,0.41(95%CI,：,0.28-0.59,，,P,0.0001),PBO,50,14,4,3,1,1,0,0,REG,97,60,40,24,11,7,6,5,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,PFS(n=147),HR=0.41(95%Cl:0.28-0.59;P0.0001),REG,PBD,周,Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9,INTEGRATE,：延长次要研究终点,OS,中,位,OS(,瑞戈非尼组,vs,安慰剂,组,),25,周,(95%CI,，,21-130w),vs 19,周,(95%CI,，,15-23w),HR,：,0.68,(95%CI,：,0.45-1.03,，,P,=0.07),PBO,50,39,32,27,15,11,8,5,REG,97,87,73,57,44,27,22,17,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,周,REG,PBD,OS(n=147),HR=0.68(95%Cl:0.45-1.03;P=0.07),Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9,小结与展望,ToGA,研究的成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。除了以上靶点和靶向药物外，胃癌领域还有很多生物标志物处于研究之中。,对靶向药物而言，目标人群的选择非常重要。针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。,NCCN,指南推荐曲妥珠单抗联合化疗用于,HER-2,阳性的晚期食管胃癌患者，推荐,Ramucirumab,为,二线方案；阿帕替尼获,CFDA,批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。,靶向治疗不仅突破了传统胃癌的诊疗理念，而且大大提升了胃癌患者的临床获益，在胃癌领域具有划时代的意义。展望未来，我们仍然任重道远，期望临床多学科紧密合作，共同奏响胃癌个体化治疗的最强音。,全新,Thank you!,