EGFRm+晚期NSCLC的全程管理.pptx

Click to edit title,EGFRm+,晚期,NSCLC,的全程管理,主要内容,初治晚期,NSCLC,诊断检测,晚期,EGFRm+NSCLC,一线治疗策略,靶向治疗获得性耐药后的处理,肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合,精确诊断 靶向治疗,分子靶点,药物,EGFR,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、,CO-1686,AZD9291,ALK,克唑替尼、,Alectinib,Met,Tivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab),Cabozantinib(XL184),FGFR1,Nintedanib,XL999,HER-2,阿法替尼,RET/ROS1,融合基因,克唑替尼,AP 26113,ASP 3026,RAS/MAPK,通路,Trametinib(GSK1120212),，,Pimastertib,，,Refametinib,TAK733,PI3K/PTEN/AKT,BEZ235,XL-765,PD-1/PDL-1,Nivolumab,MPDL3280A,HSP 90.,Ganetespib,J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49,指南,对晚期,NSCLC,分子检测的推荐,腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型,NSCLC:,应进行,EGFR,突变、,ALK,、,ROS1,和,PD-L1,检测,考虑,EGFR,突变和,ALK,检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中；考虑,ROS1,和,PD-L1,检测,PIONEER,Study Group,J,Thoracic Oncol,2013.,Wu,YL,et al.,2012,PLoS ONE 7(6):,e40109.,Koh Y,et al.,2013,ASCO,Abstract,7572.,EGFR 40.3%,其他,26.9%,A,L,K,7.7%,4.5%,PTE,N,7.0%,KA,R,S,7.1%,c-MET,PIK3CA,4.2%,B,R,AF,2.3%,中国,(n=354),E,GFR,45%,其他,27%,E,ML4,-,ALK,2%,K,R,AS 18%,MET,PTEN,扩增,1%,0%,PIK3CA 5%,B,R,AF 2%,日本,(n=201),E,GFR 55%,KR,AS,5%,HER2,3%,ROS1,1%,PIK3,C,A,1%,RET,1%,BR,AF,1%,EML4,-,AL,K,5%,MET,5%,其他,20%,亚洲,(n=1482),NSCLC,在亚洲人群驱动基因突变谱,EGFR,依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占,50%,早期肺腺癌中,EGFR,突变率和晚期相似,2013 ASCO,早期肺腺癌,ICAN(n=571),EGFR,突变状态,(%),晚期肺腺癌,PIONEER(n=1482),EGFR,突变状态,(%),2013ASCO:ICAN-,用直接测序和,ARMS,法比较完全切除的早期肺腺癌中,EGFR,的突变状态，检测出的突变率基本一致。根据,EGFR,的突变状态，直接测序能发现一些稀有的突变类型，而,ARMS,法无法测出来。,血液检测逐步进入临床应用,主要内容,初治晚期,NSCLC,诊断检测,晚期,EGFRm+NSCLC,一线治疗策略,靶向治疗获得性耐药后的处理,指南推荐,:EGFR,敏感突变的,NSCLC,一线治疗首选,EGFR-TKI,一线化疗前，检测出,EGFR,敏感突变的,NSCLC,应首选,EGFR-TKI,9,项随机研究奠定了,TKI,在,EGFR,基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2%vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6%vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1%vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7%vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83%vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58%vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61%vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67%vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,对比化疗荟萃分析,荟萃分析纳入,7,项符合入组标准的临床研究，共,1649,例患者,Lee CK,et al,J Clin Oncol.2015 Jun 10;33(17):1958-65.,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,对比化疗荟萃分析,*均达到统计学显著性差异；,Lee CK,et al.J Clin Oncol 2015.,总体上,EGFR-TKI,较化疗,显著降低,63%,的疾病进展风险,(HR=0.37;95%CI:0.32-0.42;P=18,3.,晚期,(,复发,/,转移,)IIIB/IV,期,肺腺癌,4.,19,缺失或,L858R,外显子点,突变,排除标准,:,1.,有症状或未经治疗的,脑转移患者,2.,接受过系统性治疗,3.,怀孕或泌乳期妇女,4.,免疫缺陷,.,5.,可能影响结果的其他疾病,N=121,培美曲塞,+,卡铂,+,吉非替尼,(n=40),培美曲塞,(500 mg/m2,d1)+,卡铂,(AUC 5,d1)+,吉非替尼,(250 mg/d,d5-21),四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼每,4,周的方案,吉非替尼,(n=41),吉非替尼,250 mg/,天,培美曲塞,+,卡铂,(n=40),培美曲塞,(500 mg/m2,d1)+,卡铂,(AUC 5,d1),四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞每,4,周的方案,PD,主要终点,:PFS,次要终点,:OS;AEs,开放性研究,在,ITT,人群中进行有效性分析,1:1:1,随机,Baohui Han,et al.2016 ELCC Oral 1310,一线治疗的理念被不断丰富,EGFR-TKI,与化疗交替治疗,缓解率,AC+G,AC,G,n=40(%),n=40(%),n=41(%),完全缓解率,(CR),n(%),1(2.5),1(2.5),0(0.0),部分缓解率,(PR),n(%),32(80.0),12(30.0),27(65.9),疾病稳定,(SD),n(%),7(17.5),20(50.0),13(31.7),疾病进展,(PD),n(%),0(0.0),7(17.5),1(2.4),客观缓解率,(ORR)*,%,82.5,32.5,65.9,研究结果：缓解率,Baohui Han,et al.2016 ELCC Oral 1310,AC+gefitinib vs AC:,HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P 0.001,AC+gefitinib vs gefitinib:,HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017,研究结果：,PFS,Baohui Han,et al.2016 ELCC Oral 1310,AC+gefitinib vs AC:,HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P 0.001,AC+gefitinib vs gefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089,AC+gefitinib vs AC:,HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P 0.001,AC+gefitinib vs gefitinib:,HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034,研究结果：,PFS,（亚组）,EGFR,敏感突变的肺腺癌患者，化疗期间加入,TKI,序贯治疗可以延长,PFS,Baohui Han,et al.2016 ELCC Oral 1310,一线治疗的理念被不断丰富,JMIT:EGFR-TKI,与化疗联合治疗,吉非替尼,250mg qd+,培美曲塞,500mg/m2 iv d1,Q3w(n=126),常规补充叶酸和维生素,B12,吉非替尼,250mg qd(n=65),2:1,主要终点：,PFS,关键次要终点：,OS,，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，,生活质量,QoL,，安全性,入组时间：,2012,年,2,月,-2013,年,8,月,数据截止日期：,2015,年,4,月,22,日,计划入组,188,例患者中的,145,例,PFS,事件，,70%,检验效能检测,HR=0.79,，单侧,值设为,0.2,肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析,研究中止后患者每,90,天（,+-14,天）随访一次来评估生存,Cheng Y,et al.J Clin Oncol.2016 Sep 20;34(27):3258-66,18,岁（日本和台湾,20,岁）,证实为晚期（,期）或复发的,NS NSCLC,具有,EGFR,活化突变,ECOG PS1,既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗,N=191,PD,R,PD,PFS(ITT,人群,),吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位,PFS,（,15.8,个月）,vs,吉非替尼组（,10.9,个月）,Cheng Y,et al.J Clin Oncol.2016 Sep 20;34(27):3258-66,根据,EGFR,突变类型的,PFS,（亚组分析）,吉非替尼联合培美曲塞组在不同,EGFR,突变类型的人群中也显示,PFS,获益,Cheng Y,et al.J Clin Oncol.2016 Sep 20;34(27):3258-66,EGFR-TKI,联合化疗治疗突变型,NSCLC,研究汇总,研究,阶段,EGFR,突变,NSCLC,应用,TKI,与化疗的联合方式,(,初治,),联合方式,n,mPFS,(,月,),mOS,(,月,),RR,(%),FASTACT-2,厄洛替尼,-,吉西他滨,/,顺铂,vs,安慰剂,-,吉西他滨,/,顺铂,交替治疗,49 vs 48,16.8 vs 6.9,31.4 vs 20.6,84 vs 15,JMIT,吉非替尼,-,培美曲塞,vs,吉非替尼,同步,126 vs 65,15.8 vs 10.9,NR,80.2 vs 73.8,中国单中心研究,II,吉非替尼,-,卡铂,/,培美曲赛,vs,吉非替尼,vs,卡铂,/,培美曲赛,交替,/,维持,40 vs 41,18.8 vs 12 vs 5.7,-,82.5vs 65.9 vs 32.5,CALGB 30406,厄洛替尼,-,卡铂,/,紫杉醇,vs,厄洛替尼,同步,33 vs 33,17.2 vs 14.1,38.1 vs 31.3,73 vs 70,NEJ005,吉非替尼,-,卡铂,/,培美曲塞,同步 序贯,41 vs 39,18.3 vs 15.3,41.9 vs 30.7,87.8 vs 84.6,对初治,EGFR,突变的晚期,NSCLC,一线,TKI,联合化疗模式的,ORR,为,73-88%,，,PFS,为,16-18,月,EGFR-VEGFR,通路间的相互作用,J,Larsen AK,et al.Pharmacol Ther.2011 Jul;131(1):80-90.,EGFR,的激活上调,VEGF,、,VEGFR1,的表达，促进,VEGFR,的激活，从而促使血管生成,EB(N=75),E (n=75),P value,CR,PR,SD,PD,NE,3(4%),49(65%),22(29%),0(0%),1(1%),1(1%),48(62%),19(25%),6(8%),3(4%),-,-,-,-,-,ORR,DCR,69%,99%,64%,88%,0.4951,0.0177,EB(n=75),中位,PFS=16.0,个月,E(n=77),中位,PFS=9.7,个月,HR=0.54(95%CI:0.36-0.79),P=0.0015,时间,(,月,),PFS,1.0,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,9.7,16.0,时间,(,月,),EB(n=40),中位,PFS=18.0,个月,E(n=40),中位,PFS=10.3,个月,时间,(,月,),PFS,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,1.0,HR=0.41,(95%CI:0.24-0.72),外显子,19,缺失,EB(n=35),中位,PFS=13.9,个月,E(n=37),中位,PFS=7.1,个月,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,1.0,PFS,HR=0.67,(95%CI:0.38-1.18),外显子,21 L858R,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract,8005.,Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.,总体人群,一线治疗的理念被不断丰富,JO25567:,厄洛替尼与抗,VEGF,单抗联合,未经过化疗的,3B/4,期或术后复发的非鳞,NSCLC,EGFR,突变（,19DEL,，,21L858R,）,年龄大于等于,20,岁,PS 0-1,无脑转移,厄洛替尼,150,mg/qd,（,n=75,）,R,PD,PD,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,ORR,QoL,Safety,标志物探索分析,厄洛替尼,150,mg/qd,+,贝伐单抗,15,mg/kg q3w,（,n=75,）,主要终点,:1,年,PFS,率,次要终点,:PFS,，,OS,，,肿瘤缓解率，安全性,突变,%,n=42,19,外显子,57,L858R(21,外显子,),38,18,外显子,(G719A),2.5,21,外显子,(G861A),2.5,Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,贝伐珠单抗,(15mg/kg,，,q3w),+,吉非替尼,(250mg/d,),PD,IIIB/IV,期,非鳞,NSCLC,EGFR,突变,ECOG PS 0-2,N=,42,一线治疗的理念被不断丰富,OLCSG 1001:,吉非替尼与抗,VEGF,单抗联合,Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,严重,AE,，,%,3,级,4,级,肝功能异常,19,高血压,17,痤疮,14,蛋白尿,7,颅内出血,3,胃肠道穿孔,3,疗效,1,年,PFS,率,56.7%,PFS,，月,14.4,19,外显子,18.0,L858R,9.4,ORR,73.8%,DCR,97.6%,所有,42,例患者,中位,PFS14.4,个月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,10,20,30,40,全体人群,PFS,时间,(,月,),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,10,20,30,40,EGFR,突变状态与,PFS,外显子,19,缺失突变患者,中位,PFS,18.0,个月,外显子,21 L858R,患者,中位,PFS,9.4,个月,时间,(,月,),研究结果,厄洛替尼,150mg/day,厄洛替尼,150mg/day,贝伐珠单抗,15mg/kg i.v.q3w,初治,IIIb/IV,期,/,复发,非鳞,NSCLC,EGFR,突变（,19del,或,L858R,）,ECOG PS 02,(n=214),R,JAP,III,期，,NEJ026,2,主要终点,:PFS,III,期，,RELAY,4,多中心,USA,，,EU,，,ASIA,，,China,IV,期,NSCLC,EGFR,突变（,19del,或,L858R,）,排除,T790M,突变,ECOG PS 01,(n=550),厄洛替尼,150mg/day,厄洛替尼,150mg/day Ramucirumab 10mg/kg i.v.q2w,R,主要终点,:PFS,厄洛替尼,150mg/day,厄洛替尼 150mg/day,贝伐珠单抗,15mg/kg i.v.q3w,IV,期非鳞,NSCLC,EGFR,突变（,19del,或,L858R,）,ECOG PS 01,(n=118),R,ACCRU,USA,主要终点,:PFS,1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.,II,期，,ACCRU,，,RC1126,1,抗血管治疗,+EGFR-TKIs,：进行中的研究,指南推荐：一线化疗期间检测出,EGFR,突变阳性的治疗策略,一线化疗期间检测出,EGFR,突变阳性应终止或完成化疗后换,EGFR-TKI,；或在现有化疗的基础上加,EGFR-TKI,。,小结,对于明确的,EGFR,基因突变阳性患者，,TKI,单药治疗是目前的标准治疗方案，同时，大家仍在探索各种联合治疗的可能。,部分研究显示，对于,EGFR,基因突变阳性患者，,TKI,与化疗交替或联合使用可能带来生存获益。,因此对于化疗期间检测出,EGFR,突变阳性的患者，可在现有化疗的基础上加,TKI,治疗。,对于,EGFR,基因突变阳性患者，以,TKI,为基础加上抗血管生成治疗可能带来,PFS,获益。,主要内容,初治晚期,NSCLC,诊断检测,晚期,EGFRm+NSCLC,一线治疗策略,靶向治疗获得性耐药后的处理,靶向药物获得性耐药,影像学、临床、分子诊断,影像学耐药是判断耐药的基础,临床耐药是判断耐药的线索和补充,分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗,Lung Cancer.2007 Dec;58(3):414-7,Nat Med.2016 Mar;22(3):262-9,Pre-gefitinib,After initial gefitinib,After 9 months of gefitinib,一代,EGFR-TKI,获得性耐药后治疗策略,影像学耐药,临床耐药,分子耐药,组织或液体再活检,进行分子检测，根据分子耐药机制制定治疗方案,无法进行分子耐药检测或检测结果阴性的患者，可结合临床,表现制定治疗方案,分层,基本策略,可选策略,耐药后治疗,f,12,PS=02,d,局部进展：,推荐继续,EGFR-TKI,治疗,+,局部治疗,(2A,类证据,),13-18,活检评估,耐药基因,26-28,根据基因检测结果入组临床研究,缓慢进展：,推荐继续原,EGFR-TKI,治疗,(2A,类证据,),19-21,快速进展：,检测,T790M,突变状态，,T790M,阳性者，推荐奥希替尼,T790M,阴性者推荐含铂双药化疗,CSCO,原发性肺癌诊疗指南,:EGFR-TKI,耐药后治疗推荐,f,：临床进展模式评估标准参考具体如下：,局部进展型：疾病控制,3,月、颅外孤立进展或颅内进展、症状评分,1,；,缓慢进展型：疾病控制,6,月、与以前相比，肿瘤负荷轻微增加、症状评分,1,；,快速进展型：疾病控制,3,月、与以前相比，肿瘤负荷快速增加、症状评分,2,；临床症状评分基于：,5,项与肺癌相关的临床表现,(,咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难,),；,1,项转移灶相关的临床表现,(,如骨 转移疼痛,),组成；无症状为,0,分，稳定为,1,分，任一症状恶化或新发均为,2,分,d,：,III,期临床研究均入组为,PS2,，,EGFR-TKI,在一线,EGFR,突变且,PS=3,分患者仅有,II,期临床研究数据，具体请参考下述讨 论部分,一代,EGFR-TKI,获得性耐药的分子机制,一代,TKI,耐药约,60%,出现,T790M,突变，,20%,为,HER2,、,BRAF,、,MET,等旁路开放,Nature review,Clinical Oncology Augest,2014,依据,EGFR TKI,的耐药机制选择合适的治疗策略,EGFR,二次突变,Eg.T790M,突变,（奥希替尼）,旁路途径的激活,Eg.MET,扩增,(,INC280+,吉非替尼,),表型转化,Eg.,SCLC(,铂类,/,依托泊苷,+/-EGFR TKI),其它基因改变,Eg.PIK3CA and PTEN mutation,HER2 amplification,MAPK1 amplification,BRAF mutation,JAK2,IGFR,Remon et al Cancer Treat Rev 2013,IC50,相关性,100 x,10 x,1x,吉非替尼,阿法替尼,AZD9291,EGFR,m,EGFR,m,EGFR,m,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代,TKI,特异性抑制,EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免,EGFR,野生型相关副反应,第一代,TKI,第二代,TKI,第三代,TKI,第三代,EGFR-TKI,选择性针对,EGFR,敏感突变及,T790M,的不可逆制剂,入组标准,18,岁（日本,20,岁）,局部进展或转移性,NSCLC,一线,EGFR-TKI,治疗后进展,进展后,组织活检,并中心确认,T790M,突变（,采用,cobas,EGFR,突变检测,）,WHO,评分,0,或,1,进展后没有接受其他治疗,一线,EGFR-TKI,治疗前,6,个月内没有接受辅助或新辅助化疗,允许稳定的无症状脑转移,根据种族：亚洲、非亚洲随机分层,每,6,周用,RECIST v1.1,评估直到进展,假设统计学显著性界值设,为双侧,5,时,HR=0.67,，总计出现,221,例进展或死亡事件时，有,80,的,power,拒绝两治疗组间没有,显著性差异的假设,R,2:,1,奥,希,替尼（,n=279),80,mg po.QD,铂类,-,培美曲塞（,n=140,）,培美曲塞,500mg/m,2,+,卡铂,AUC 5,或 顺铂,75mg/m,2,q3w,最多,6,个周期,可选培美曲塞维持治疗,主要终点：,PFS,（研究者评估,RECISTv 1.1),次要终点,OS,ORR,DOR,DCR,肿瘤缩小,独立评估委员会（,BICR,）评估,PFS,安全和毒性,选择交叉,补充：允许化疗组在,BICR,确诊进展后揭盲到奥希替尼组接受治疗,试验设计,*Defined as not requiring corticosteroids for 4 weeks prior to,study treatment;,#,For patients whose disease had not progressed after 4 cycles of platinum-pemetrexed,HR,hazard ratio;Q3W,every 3 weeks;R,randomisation;RECIST,Response Evaluation Criteria In Solid Tumors;WHO,World Health Organization,AURA3,研究：对比奥希替尼和含铂两药化疗方案治疗,EGFR-TKI,进展后,T790M+NSCLC,的,期随机对照研究,VA Papadimitrakopoulou,et al.WCLC 2016,abstract PL03.03,奥希替尼,铂类,-,培美曲塞,BICR,的评估和研究者评估一致：,HR 0.28(95%CI 0.20,0.38),p0.001;median PFS 11.0 vs 4.2 months.,Population:intent-to-treat,Progression-free survival defined as time from randomisation until date of objective disease progression or death;,calculated using the Kaplan-Meier approach.,Progression included deaths in the absence of RECIST progression.,Tick marks indicate censored data;,CI,confidence,interval,主要终点,PFS,（研究者评估）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,Probability ofprogression-free survival,No.at risk,奥希替尼,铂类,-,培美曲塞,Months,279,140,240,93,162,44,88,17,50,7,13,1,0,0,Median PFS,months(95%CI),HR(95%CI),10.1(8.3,12.3),0.30(0.23,0.41),p0.001,4.4(4.2,5.6),VA Papadimitrakopoulou,et al.WCLC 2016,abstract PL03.03,Subgroup,Overall(n=419),Cox proportional hazards,Log rank(primary),Ethnicity,Asian(n=274),Non-Asian(n=145),Sex,Male(n=150),Female(n=269),Age at screening,65(n=242),65(n=177),EGFR-TKI sensitising mutation status prior to start of study,Exon 19 deletion(n=279),L858R(n=128),Duration of prior EGFR-TKI,6 months(n=24),6 months(n=395),CNS metastases,Yes(n=144),No(n=275),Smoking history,Ever(n=136),Never(n=283),各亚组的,PFS,分析均提示奥希替尼获益更大,Population:intent-to-treat,HR 1 implies a lower risk of progression on osimertinib 80 mg.,Cox proportional hazards model includes randomised treatment,the subgroup covariate of interest,and the treatment by subgroup interaction.Size of circle is proportional to the number of events.Overall population analysis was performed using a Cox proportional hazards model and the primary analysis(U and V statistics)from stratified log-rank test.If there were 20 events in a subgroup then the analysis was not performed;,NC,non-calculable,Hazard ratio(95%CI),0.37(0.29,0.48),0.30(0.23,0.41),0.32(0.24,0.44),0.48(0.32,0.75),0.43(0.28,0.65),0.34(0.25,0.47),0.38(0.28,0.54),0.34(0.23,0.50),0.34(0.24,0.46),0.46(0.30,0.71),NC,0.39(0.30,0.51),0.32(0.21,0.49),0.40(0.29,0.55),0.40(0.27,0.62),0.36(0.26,0.49),0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.7,0.9,1.0,0.6,0.8,VA Papadimitrakopoulou,et al.WCLC 2016,abstract PL03.03,NCCN 2017,：,EGFR-TKI,耐药处理原则,影像学进展,分子检测,有临床症状,无临床症状,针对,T790M,耐药突变的第三代,EGFR-TKI,临床研究数据逐步成熟,N,剂量组,ORR,中位,PFS,现状,Osimertinib(AZD9291),411,80mg,66%,11.0m,欧美，中国获批,Olmutinib (,HM61713),70,800mg,46.9%,6.9 m,韩国获批,Rocelitinib,（,co-1686,）,456,500mg-750mg,60%,（未,Confirm,）,5.0 m,终止,EGF816,152,75-225mg,46.9%,9.7 m,PhaseI/II,ASP8273,63,300mg,31%,6.0 m,PhaseI/II,AE(3,级,),腹泻,皮疹,ILD,高血糖,QT,间期延长,其他,Osimertinib,1%,1%,2%,0,1%,Olmutinib,0,5%,-,-,-,Rocelitinib,4.6%,0.4%,1.3%,35.2%,10.2%,白内障,4.4%,EGF816,2.0%,16.4%,-,-,-,ASP8273,2%,-,-,-,-,低钠血症,13%,其他耐药基因对应化合物的研发进展,机制,发生率,可能的治疗,正在进行的研究,MET,扩增,5-11%,Cabozantinib+,厄洛替尼,LY2875358,厄洛替尼,INC280+,吉非替尼,II,期,(NCT1866410),II,期,(NCT01900652),IB/II,期,(NCT01610336),HER2,扩增,12-13%,高剂量间插式阿法替尼,Dacomitinib,Ib,期,(NCT01647711),III,期,(NCT1000025),(vs.,安慰剂，,预设,EGFR,突变亚组分析,),PIK3CA,突变,0-5%,间插式,Dacomitinib,BKM1120+,吉非替尼,BKM1120+,厄洛替尼,II,期,(NCT01858389),I,期,(NCT01570296),II,期,(NCT01487265),ERK,扩增,NA,Selumetinib+,吉非替尼,IB/II,期,(NCT02025114),BRAF V600E,1%,CRC,中：,BRAF,抑制剂,+EGFR,抑制剂,www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/braf/54.,Thomas A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2015 Sep;12(9):511-26.,未来晚期,NSCLC,精准诊疗模式展望,1.,明确组织学取样流程最佳方法的多学科讨论,2.,活检,3.,形态学,4.,回顾患者和肿瘤数据,整合的,NGS,为基础的检测方法以检测突变、扩增和易位,EGFR,ALK,ROS1,PD-L1,其他可作为靶点的,变异,没有可作为,靶点的变异,一代,EGFR TKI,三代,EGFR TKI,CNS,疾病,二代,ALK TKI,Crizotinib,克唑替尼,无,CNS,疾病,克唑替尼,二代,ALK TKI,临床研究：,靶向治疗,化疗或免疫检查点抑制剂,Pembrolizumab,化疗,或,免疫治疗,根据再次活检或液体活检换药或联合治疗,治疗直至缓解、疾病进展或出现不可接受的不良事件,诊断性,工作组,后续治疗,治疗,治疗,中止,分子学,特征明确,患者,选择,