细菌的耐药性机制ppt.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细菌的耐药性机制,细菌耐药性机制,小组成员:张沛露 刘杰 范鎏 向雪萍,知识回顾:,耐药性,固有耐药性,获得性耐药性,染色体介导得耐药性,质粒介导得耐药性,固有耐药:,就是指某一病原微生物对某种抗微生物药物得天然耐药性,此耐药性由大多数细菌染色体基因决定。,获得性耐药性:,就是指某一病原微生物接触抗微生物药物以后,通过多种方式使自己具有抵抗微生物药物抑杀作用得能力,耐药性(drug resistance):,就是指细菌对抗菌药物所具有得相对抵抗性,就是细菌得一种抗生现象。,细菌耐药性产生得机制,(一)、细菌产生灭活酶,(二)作用靶位改变,(三)细菌细胞膜通透性改变,(四)细菌主动药物外排机制,(五)细菌生物被膜得形成,1、一内酰胺酶(-lactamase),2、氨基糖苷类杭菌药物钝化酶,3、,MLS,(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶,4 氯霉素乙化酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT),1、-内酰胺类杭菌药物得作用靶位改变,2、万古霉素得作用靶位改变,3、大环内酯类林可霉素链阳菌素四环素类氨基糖替类药物得作用靶位改,4、利福霉素类得作用靶位改变,5、喹诺类杭菌药物得作用靶位改变,6、磺胺类药物得作用靶位改变,抗菌药物作用靶位,抗菌药物 作用部位 作用靶分子,青霉素类 细胞壁 cell wall 转肽酶,内肽酶,头孢菌素类 转肽酶,内肽酶,糖肽类 D-丙氨酸-D-丙氨酸,多聚酶,磷霉素类 丙酮酸 UDP-NAG 转移酶,环丝氨酸 丙氨酸消旋酶/合成酶,杆菌肽 异丙基磷酸盐核糖体,氯霉素类 核糖体 ribosome 肽链转移酶,大环内酯类 转位酶,林可霉素类 肽链转移酶,四环素类 核糖体亚基 A 位,氨基糖苷类 初始合成阶段与转运过程,喹诺酮类 核酸 nucleic acid DNA旋转酶,拓扑异构酶,利福霉素类 (DNA、RNA)RNA 聚合酶,硝基咪唑类 nitroimidazoles,DNA 支架结构,呋喃类 furane DNA 支架结构,多黏菌素 polymyxin 细胞膜 cell membrane 磷脂,磺胺类 sulfonamides 叶酸合成 二氢叶酸合成酶,甲氧苄氨嘧啶 trimethoprim 二氢叶酸还原酶,抗生素作用示意图:,(一),细菌产生灭活酶,灭活酶,1、一内酰胺酶,2、氨基糖苷类抗菌药物钝化酶,3、MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶,4 氯霉素乙酰化酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT),1、产生内酰胺酶,内酰胺酶抗菌药,活性部位,水解,内酰胺酶,基本机制,细菌对内酰胺酶 得耐药约80%都就是通过产生内酰胺酶 实现得。内酰胺酶 通过与一内酰胺酶上得羰基共价结合,水解活性中心而使内酰胺酶抗菌药失活。,2、氨基糖苷类产生钝化酶,抗菌药物,氨基糖苷类钝化酶修饰,使其破坏抗生素得不同与作用点,从而耐药,乙酰基转移酶(AAC),使游离氨基乙酰化,磷酸转移酶(APH),使游离羟基磷酸化;,核苷转移酶(AAD或ANT),使游离羟基核苷化,大家学习辛苦了,还就是要坚持,继续保持安静,3、MLS(macrol ide-lincosamide-streptogramins)类钝化酶 MLS类抗生素即为大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素,这类抗生素尽管在化学结构上得差异很大,但其对细菌得作用机制基本相同,可使林可霉素类分子得羟基磷酸化或核苷酰化,4 氯霉素乙化酶(chloramphenicol acetyltransferase,CAT)氯霉素钝化酶就是酰基转移酶,该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属与奈瑟菌中,其编码基因可以定位在染色体上,也可以定位在质粒上。该酶除了能够酰化氯霉素外,对具有羟基得不同结构得化合物都具有酰化作用。,其她两类钝化酶:,1、-内酰胺类杭菌药物得作用靶,青霉素结合蛋白、PBPs就是一组位于细菌得细胞膜具有催化作用得酶,参与细菌细胞壁得合成、形态维持与细菌糖肽结构调整等功能。-内酰胺类抗生素通过抑制PBPs而干扰细菌细胞壁得合成,使细菌变为球形体、丝状体以及分裂障碍,从而达到杀灭细菌得作用。,2、万古霉素得作用位点改变原因,:,万古霉素抗药性肠球菌(vanycin-resistantEnterococcus,简称VRE)可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株得发生,而产生耐药性。,将已出现得VRE分为VanA,VanB,VanC,VanD,VanE基因型,VanC为固有耐药性,VanA,VanB,VanD,VanE为获得耐药型,其耐药机制主要与万古霉素结合靶位改变有关,万古霉素作用点,万古霉素作用点,大环内酯耐药菌合成甲基化酶,使位于核糖体50S亚单位得23SrRNA得腺嘌呤甲基化,导致抗菌药物不能与结合部位合,。,3、大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类,、,氨基糖苷类,药物得作用靶位改:,大环内酯类,抗菌药物、,林可霉素,及,链阳菌素,得作用部位相仿,所以耐药菌对上述3类抗菌药物常同时耐药,称MLS(macRolide,lincosamide,Steptogramins)耐药。此类耐药菌得耐药基因为位于质粒或染色体上得erm(erythromycin resistance methylase)基因,目前已发现多种erm基因,常见得有ermA、ermC(葡萄球菌属耐药基因)、ermAM(链球菌属耐药基因),细菌对,四环素,耐药得主要原因之一就是产生基因tetM编码得6、8 10 及7、510得可溶性蛋白,该蛋白与核糖体结合,保护核糖体或其她决定簇,从而阻止四环素对蛋白合成得抑制作用。该基因亦与多西环素、米诺环素耐药有关。,细菌对,氨基糖苷类,耐药得主要原因就是细菌产生钝化酶,而有些细菌也可通过编码核糖体蛋白得基因突变导致核糖体结构改变,从而阻止细菌与抗菌药物得结合,如抗药结核分枝杆菌、金葡菌、大肠埃希菌等对链霉素得耐药,4喹诺类杭菌药物得作用靶位改变:,喹诺酮类药物得主要作用靶位就是DNA拓扑异构酶与拓扑异构酶。革兰阴性菌中DNA拓扑异构酶就是、喹诺酮类得第一靶位,而革兰阳性菌拓扑异构酶就是第一靶位。,喹诺酮类抗菌药物通过抑制DNA拓扑异构酶活性而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶基因突变可引起细菌耐药,常见于大肠埃希菌:大肠埃希菌得突变发生于gyrA基因序列残基67-106区域。另外,因DNA拓扑异构酶改变而对喹诺酮类抗菌药物产生耐药得细菌还有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠杆菌属与假单胞菌等。gyrA蛋白得变异、就是DNA旋转酶变异得主要表现。gyrB蛋白得变异引起得耐药程度低于gyrA蛋白得变异,临床分离菌中也不常见。,DNA拓扑异构酶一得改变,产生低水平耐药。当拓扑异构酶,均发生变化时则产生高水平耐药。,切断环状结构,在对侧连接切口,(A)DNA回旋酶作用机制,正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类药物,(-),(-),(B)拓扑异构酶作用机制,环链体,(-),异环体,5、利福霉素类得作用靶位改变:利福霉素类通过与RNA聚合酶结合,抑制细菌转录过程而达到抗菌效果。耐利福霉素细菌如大肠埃希菌、结核分枝杆菌,编码RNA聚合酶亚基得基因(rpoB)可产生突变,导致其不易与利福霉素类药物相结合而产生耐药性,6、磺胺类药物得作用靶位改变 由于细菌不能使用外源性叶酸,磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶使细菌发生叶酸代谢障碍,而发挥抑菌作用。耐磺按类药物得细菌得二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲与力降低,从而产生耐药。,(三)细胞外膜渗透性降低,原来膜得通透性,后来膜得通透性,基因突变,药物摄取得减少主要就是由于膜得通透性减低引起得。,细胞外膜渗透性降低,抗菌类药,胞外,胞内,细菌,但一些具有高渗透性外膜得对抗菌药物敏感得细菌,可以通过降低外膜得渗透性产生耐药性。如原来允许某种抗菌药通过得孔蛋白通道,由于细菌发生突变而使该孔通道关闭或消失。,外膜孔蛋白(OmpF与OmpC),(四)主动外排,细菌,体内,体外,抗生素,能量依赖性主动转运,降低了抗生素得吸收速率或改变了转运途径,导致耐药性得产生。,主要易化,家族,耐药小节分裂,家族,葡萄球菌多重耐药家族,转运器,铬,钴,镍,泵出,(五)细菌生物被膜得形成,细菌生物被膜BF得形成就是细菌耐药得重要机制之一,就是许多慢性感染性疾病反复 发作与难以控制得主要原因。,BF耐药可能与下列因素有关:,弥散屏障:抗菌药物不能透过整个菌膜因而难以对包裹在菌膜深处得细菌发挥作用,代谢缓慢:抗菌药物往往,对处于代谢旺盛期得细菌敏感。细菌形成BF后处于营养限制状态,细菌生物被膜下细菌代谢低下,对抗菌药物敏感性降低,免疫逃逸:生物被膜得存在阻止了机体对细菌得免疫力,使之产生免疫逃逸现象,减弱机体免疫力与抗菌药物得协同杀菌作用。,诱导耐药基因得产生等。,