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单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,免疫介导性肾脏病,由宿主免疫机制介导产生,肾小球,血管和小管间质肾脏疾病.免疫介导肾脏疾病系由抗原激发免疫反应，其相关抗原名单甚多并继续扩展。这些抗原按它们起源于肾内或是肾外,分为肾性和非肾性；也可分为本身或外来抗原(对人是内源性或外源性),但成因抗原常不知道.,1,第1页,免疫介导性肾脏病,发病机制,损伤类型IgE介导(型,速发型或超敏反应)肾脏病,细胞毒性抗体介导(型超敏反应)性肾脏病,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)肾病,免疫复合物介导,细胞介导,补体直接介导肾脏病,HIV伴发肾病,先天性补体成份缺乏症,2,第2页,发病机制概述,抗原位于肾脏并激发局部免疫炎症反应引发,肾病称为,免疫介导性肾脏疾病.肾性抗原原来就位于肾脏,是肾脏蛋白组成成份.非肾性抗标准需一定机制沉积(植入)于肾脏.,肾性抗原以及一些循环并沉积于肾脏非肾性抗原都是抗体结合固定靶.通常引发肾脏病非肾性抗原是在血液中.与其特异性抗体结合形成免疫复合物循环进入肾脏.依据其生物,化学特征,免疫复合物在肾脏内有特定定位：肾小球系膜,肾小球基底膜(GBM),GBM内侧内皮细胞,GBM外侧上皮细胞。譬如,IgA肾病(Berger病)时,免疫复合物包含IgA,因为IgA分子较大,其易定位在系膜区.细菌抗原与IgG结合形成复合物,则因其分子较小,倾向于定位在GBM内或GBM上皮细胞侧.,一旦定位,抗原和免疫复合物引发并造成连续免疫炎症性肾损伤,常经过一个或各种经典免疫反应较少见类型包含有IgE介导,直接补体激活以及免疫缺点病(如AIDS,先天性补体成份缺乏症),3,第3页,IgE介导(型,速发型或超敏反应)肾脏病,IgE介导免疫反应激发是因为变应原敏感T细胞与特异变应原接触释放出促变应性白介素IL-4,IL-5,它们促进IgE产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞.被覆IgE肥大细胞,嗜碱性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋白(如组胺)及趋化因子(如IL-4),引发血管痉挛,前列腺素合成,血小板介导凝血,血栓形成以及纤维蛋白从容.在几个肾脏炎症性疾病中,可有IgE沉积及嗜酸性细胞浸润.尤其由使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素)引发变应性小管间质性肾脏病发生部分归因于IgE介导超敏反应.它伴有嗜酸性细胞增多,肾内嗜酸性细胞浸润及IgE沉积,对皮质类固醇治疗有效,经常在停用成因性药品后很快改进.,4,第4页,细胞毒性抗体介导(型超敏反应)性肾脏病,又叫抗肾小球基底膜病(Good-pasture病)是该类肾脏病原型.其肾脏损害是因为针对GBM中型胶原特异性抗体线性沉积所致.抗体与对应抗原结合形成免疫复合物活化补体系统,这是一组含有酶活性,化学引诱物,结合及调整特征血浆和膜蛋白.补体可经过C1(经典路径)或C3(替换路径)激活,形成一个蛋白质,称为膜攻复合物(MAC),它是由补体成份C5-9组成.MAC对组织损伤,直接经过膜通道,也可间接吸引其它炎症细胞参加免疫反应.如补体片段C5-7将中性粒细胞吸引到炎症部位.中性粒细胞可释放溶酶体,深入引发组织损伤,并可直接损害及穿透GBM.而且还可生成反应性氧类物质(即自由基,超氧化物),类二十烷酸,并能与血小板作用激活凝血系统,刺激纤维蛋白沉积.所以,在抗肾小球基底膜病中,细胞毒抗体沿GBM呈线状沉积,补体即使分布较不规则,有间断,但也近似线性分布.组织病理学特点是肾小球结构坏死性破坏,有纤维蛋白沉积纤维上皮细胞性新月体形成.,5,第5页,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)肾病,也可引发细胞毒抗体介导免疫性肾脏病.在Wegener肾小球肾炎和其它血管炎性肾脏病中起着作用.即使免疫光检验中无免疫成份沉积而表现为寡免疫性,最好是将ANCA相关肾脏病归入免疫介导性肾脏病范围内,因为ANCA起了成因作用.尽管存在着不一样类型ANCA,每一类均识别一个特殊中性粒细胞胞浆成份(如髓过氧化物酶,溶酶酶,弹性蛋白酶,蛋白酶3,乳铁蛋白,组织蛋白酶B,D,G),但大多数含ANCA血浆只特异性针对一个抗原.实际上,全部C-ANCA只特异地针对蛋白酶3,而P-ANCA针对髓过氧化物酶.Wegener肉芽肿是ANCA介导肾脏疾病原型,几乎全部该病病例与ANCA相关.,ANCA生成始动原因尚不知晓,但已认为ANCA与中性粒细胞胞浆抗原相互作用激活了中性粒细胞.细胞表面整合素上调,吸引中性粒细胞并使之沿肾脏或在血管炎过程中其它受累器官血管内皮细胞滚动.中性粒细胞对内皮细胞粘附使内皮细胞表面相互作用配体上调,有细胞内粘附分子-1,内皮-白细胞粘附分子-1.这些配体加强了活化中性粒细胞与内皮细胞之间结合,造成了各种免疫炎症反应,如反应性氧类物质生成,溶酶体脱粒,T细胞活化并释放淋巴因子,造成了内皮细胞损伤.,肾小球血管内皮细胞尤易受损.即使罕见有免疫球蛋白沉积,但已提出蛋白酶3阳电荷或髓过氧化物酶本身抗原,使ANCA与蛋白酶3或髓过氧化物酶复合物能够沿GBM与内皮结合.ANCA-抗原免疫复合物沿GBM种植开启ANCA介导肾损伤,并将其扩大化.临床Wegener肉芽肿组织病理学特点是坏死性急进性新月体性肾小球肾炎以及肾与呼吸道T细胞介导肉芽肿形成.,特发性坏死性肾小球肾炎及急进性肾小球肾炎(不累及呼吸道),镜下多动脉炎,一个常见肾脏血管炎,累及肾脏或其它器官小血管,无肉芽肿或免疫球蛋白沉积中,ANCA激活中性粒细胞也可能是其致病原因.,6,第6页,免疫复合物介导,(型超敏反应)性肾脏病免疫复合物定位于系膜,肾小球毛细血管壁或肾间质中,并常能在循环中被发觉.肾活检可见抗体与补体在这些部位以团块状沉积.,基本机制可能与动物模型试验相同.在动物试验中,肠外给予异种蛋白刺激特体产生,它与抗原结合形成免疫复合物,抗原已在肾内种植后,或抗原在循环中,随即沉积.种植抗原吸引循环中抗体,形成局部免疫复合物.另外抗体产生增加,循环免疫复合物形成,其循环免疫复合物大小增加,易于被网状内皮细胞从循环中去除或定位在系膜或毛细血管壁.因为小免疫复合物极难沉积下来,而体积大复合物又易被网状内皮器官(如肝,脾和淋巴系统)所去除,降低了肾内沉积.在免疫复合物形成中,各种内源性和外源性物质均可起到抗原作用.比如狼疮性肾炎中,内源性核蛋白就可造成DNA-抗DNA免疫复合物形成,在链球菌感染后肾小球肾炎中链球菌胞壁抗原可形成免疫复合物.,7,第7页,免疫复合物介导,越来越多证据显示免疫复合物种植是经过许多机制,有些抗原对GBM有特异亲和性.还有些种植抗原可能是经过循环抵达肾组织已改变了天然抗原或病毒.除了抗原种类和起源,似有各种原因可影响定位,诸如血管活性物质释放,增加血管通透性,免疫复合物大小,形状及抗原与抗体百分比,还有肾小球上皮细胞上是否存在可激活C3b受体以及系膜细胞与间质细胞上有IgGFc段受体存在是否.,免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁,主要是在上皮下部位.免疫复合物定位及补体活化是免疫复合物型急进性肾小球肾炎基础发病机理.补体活化刺激各种免疫现象,包含吸引中性粒细胞并释放溶酶体,其它淋巴细胞与细胞因子释放.实际上全部肾脏病理类型均可被观察到,包含微小病变,系膜增生性,膜性,膜增生性,系膜毛细血管性,坏死性以及急进性肾小球肾炎,8,第8页,细胞介导,(型或迟发型超敏反应)肾脏病该类原型是肾移植.在单卵双胎间肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同,无免疫反应诱导.但几乎全部非单卵双生移植,移植肾异己抗原会触发免疫,主要是细胞介导免疫反应.移植肾细胞内HLA被单核细胞及巨噬细胞处理,释放IL-1,并活化辅助T细胞.被激活辅助T细胞在IL-2参加下刺激其它T细胞,将其转化成细胞毒性T细胞,它能攻击移植肾上外来抗原,引发细胞介导性免疫炎症.假如宿主被移植肾上抗原预先致敏,则移植可激发超急排异,一个抗体介导对肾毛细血管内皮攻击,造成急性肾缺血,梗死和移植肾丧失.细胞介导肾脏病似对慢性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)发病也起了一定作用.因接触链球菌胞壁抗原而被致敏淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应,而造成进行性细胞死亡及肾实质硬化.,9,第9页,补体直接介导肾脏病,本病是发生于显然不存在抗原或抗体情况下,在系膜及肾小球毛细血管壁内有C3和备解素沉积.免疫荧光检验常不能发觉有补体早期成份及免疫球蛋白.当备解素劈开C3,以C3促激活剂,C3促激活剂转化酶及天然C3作为辅因子,替换路径即可被激活.上述分子均是正常血清成份时,替换路径激活经常是受控制,故不会有活化C3过多沉积.至于替换激活路径怎样发生紊乱而招致肾内C3沉积确实切机制尚不清楚.在主要与C3从容相关免疫介导性肾脏病患者中,约半数血清含有一个能直接裂解C3生成活化C3b蛋白.这种分子C3肾炎因子,是一个分子量为150000耐热IgG本身抗体.C3b可沉积在肾小球内有吞噬功效系膜区,内皮下,或沿毛细血管壁C3b结合部位,激发局部免疫炎症损伤.,补体直接激活引发脊背特点是肾小体内细胞成份增生及毛细血壁增厚.这些改变在肾活检中称为膜增生性肾小球肾炎(MPGN),它可分为,或型.其中型主要是C3沿毛细血管壁在内皮下沉积,型主要是膜内有致密沉积物.型是型和型混合.,10,第10页,HIV伴发肾病,HIV感染可伴发进行性肾脏病.静脉吸毒是一个主要危险原因,但并非每个患者都有静脉吸毒史.伴有蛋白尿急进性HIV相关局灶节段性肾小球硬化多见于男性,城市以及静脉应用毒品黑人,而无蛋白尿切HIV肾病进展较慢情况多发生在白人,血清阳性同性恋患者.,组织病理学特征是早期出现局灶节段性肾小球硬化及IgM与C3局灶性沉积,后期肾活检组织展现更为广泛整个肾小球塌陷.肾间质常被许多CD8+CD2+T细胞浸润.肾小球内皮细胞中出现有管网状结构提醒病毒直接进攻或病毒颗粒作为种植抗原在HIV肾病中造成免疫介导性肾脏病变.另外,HIV患者中免疫复合物型肾脏累及可能是因为循环中细菌,病毒或相关肿瘤免疫复合体所致,它们开启了免疫复合物介导肾脏病变.过分抗体介导性免疫反应也可引发该型肾脏累及发生,因为多克隆高丙球蛋白血症在HIV肾病感染中已经有报道.,11,第11页,先天性补体成份缺乏症,可能是因为循环中本身蛋白处理受损所致,这些缺乏症与一些罕见免疫介导性肾脏疾病相关.已经有报道在H因子缺乏患者一个SLE样综合征以及一个溶血性尿毒症综合征有肾皮质坏死.其机制未明.但免疫系统紊乱,过分或缺乏,都可能是易感原因.,12,第12页,检验诊疗,肾活检及对染色组织光镜检验,补体沉积,电子显微镜,尿液分析,血清学检验,其它,13,第13页,肾活检及对染色组织光镜检验,为诊疗免疫介导性肾脏病,预计其预后及选择治疗提供了最好方法.鉴于不一样免疫机制可引发相同形态学改变,故使用荧光素标识特异抗体免疫荧光显微镜检验常也有利于甄别肾脏中免疫成份类型及定位.,14,第14页,补体沉积,补体沉积类型和形式有利于诊疗.补体沉积通常随免疫复合物或免疫球蛋白,或二者皆有沉积形式.但无免疫球蛋白,C1q或C4沉积情况下,C3沉积可发生在经替换路径激活型膜增生型肾小球肾炎.,15,第15页,电子显微镜,检验可见肾小球和肾小管结构增厚及其成份亚显微改变,并能说明免疫沉积存在与定位.,16,第16页,尿液分析,经常有利于检验尿中蛋白及有形成份.实际上肾病综合征见于各种类型免疫介导性肾脏疾病中.尿中常可见大量蛋白和富含脂肪小管上皮细胞(偏振光显微镜椭圆脂肪体呈马耳他十字).,引发坏死损伤,如抗肾小球基底膜病中急性细胞毒型损伤,可引发显著血尿.免疫复合物型损害(如链球菌感染后肾小球肾炎)与血尿及红细胞管型相关.血尿,白细胞尿,红细胞管型及上皮细胞管型与活动性SLE及其它一些胶原-血管性疾病相关.膜增生型肾小球肾炎与膜型肾小球肾炎伴有显著蛋白尿.膜增生型肾小球肾炎常发生血尿,但膜型肾小球肾炎罕见血尿.微小病变型及局灶硬化型肾小球肾炎可仅有蛋白尿.,17,第17页,血清学检验,在细胞毒抗体介导肾脏疾病(如抗基底膜抗体,抗HLA抗体)循环中可查到细胞毒抗体.如用C1q结合及Raji细胞测定,可在各种免疫复合物介导肾脏疾病中发觉循环免疫复合物.在ANCA介导肾脏病(如Wegener肉芽肿)循环中可查到ANCA.,补体蛋白水平不一样常可用于判别免疫介导性肾脏病类型.当以激活替换路径为主时(如膜增生型肾小球肾炎及多数链球菌感染后肾小球肾炎),补体消耗时由活化C3开启,故补体早期成份(C1q,C4和C2)未降低.如经过经典路径激活(如SLE),消耗从早期成份开始,故早期成份降低.只要C3肾炎因子存在,C3降低,而C1q,C4和C2正常,则可诊疗为经替换路径激活膜增生型肾小球肾炎.,18,第18页,其它,其它有用血清学检验包含在链球菌感染后肾小球肾炎中针对链球菌抗原抗体滴度上升.其它感染后肾小球肾炎也可依据血清学检验诊疗,如一个梅毒阳性试验,肝炎相关性抗原,或对另一些感染微生物抗体滴度升高.AIDS可利用聚合酶技术发觉HIV抗体或HIV抗原来诊疗.,组织相容性试验可帮助诊疗一些类型免疫介导性肾病.比如链球菌感染后肾小球肾炎与HLA-B12相关,IgA肾病与HLA-B35,HLA-DR4相关以及抗基底膜或Goodpasture综合征与HLA-DR2相关.,19,第19页,肾病免疫治疗,生物制剂,免疫吸附,细胞免疫治疗,20,第20页,生物制剂基础,分子遗传学理论和分子杂交技术大大促进了分子免疫学发展。当前已开展了对免疫球蛋白分子、T细胞受体分子、补体分子、细胞因子以及MHC分子等基因结构、功效及其表示机制研究。对一些细胞因子经过基因工程已取得了纯化和有活性重组分子，为深入研究免疫分子结构与功效以及临床诊疗和治疗提供了理想制剂。,21,第21页,生物制剂与普通药品区分,生物制剂不但仅是原料与普通药品不一样，生产工艺也不一样。简单来说它是利用当代生物技术，借助一些微生物、植物或动物来生产所需药品，采取DNA重组技术或其它生物新技术研制蛋白质或核酸类药品，也,称,为生物制剂。,纯生物制剂，就是说里面除了辅料外不含传统化学药品。,最早生物制剂药出于1982年，就是胰岛素。生物制剂当前国内外同意上市仅有50种左右，而正在研究有上百种,是当前非常热门,学科。,22,第22页,比普通药品好处,与其它药品区分和好处就是。在研究病理、病生理时发觉许多疾病过程中体内蛋白质或者多肽不平衡，于是蛋白质和多肽在维持机体平衡，治疗疾病上受到了重视。传统化学药品是在小分子基础上经过调解蛋白质合成或者机体一些激素、细胞因子分泌来治疗疾病。而生物制剂它是直接补充所需要蛋白质、激素、细胞因子等。,比传统药品更为直接有效。且无副作用或副作用较小。,23,第23页,生物制剂临床使用,如临床对肾癌治疗，,2型白细胞间介素（IL-2）和型干扰素（IFN-）是针对转移性肾脏细胞癌标准治疗方法。最新研究表明，联合使用IL-2、IFN-和化疗效果也不错。,当前还有针对,DNA疫苗,研究与使用，即,把基因（一段DNA）注入病人,癌,细胞，使癌细胞产生细胞因子。细胞因子使免疫系统更加好地识别癌症细胞，同时激活免疫系统细胞来反抗癌细胞。,24,第24页,免疫吸附,免疫吸附(Immunoadsorption,IA)疗法是指经过体外循环,利用抗原-抗体免疫反应除去血浆中致病因子或利用吸附材料除去血浆中与免疫相关致病因子,到达治疗疾病目标技术。免疫吸附疗法是在血浆置换基础上发展起来新技术,是血液净化主要组成部分。,25,第25页,作用机制,去除致病物质,很多疾病都是由循环中致病因子造成。这些致病因子包含本身抗体、循环免疫复合物、肿瘤坏死因子、白介素、大量低密度脂蛋白、各种副蛋白、循环毒素和内毒素等。,去除过敏毒素,过敏毒素不但可激活单核细胞和粒细胞,还可调整毛细血管通透性和血流动力学改变。免疫吸附可延迟过敏毒素对细胞因子释放影响和由此产生扩大炎性反应。,26,第26页,作用与机制,免疫调整作用,免疫吸附可调整患者免疫功效,使脓毒症患者白介素1和白介素6合成下降,抑制淋巴细胞增生和降低炎性介质释放。另外,免疫吸附还可恢复血浆因子、补体、凝血因子和调理因子功效,恢复损伤细胞及网状内皮细胞吞噬功效,降低肿瘤细胞封闭因子,增加肿瘤细胞对化疗药品敏感性等。,非特异性治疗作用,免疫吸附可降低血清中炎症介质,如补体和纤维蛋白原等。,27,第27页,细胞免疫疗法,细胞免疫治疗疗法是采集人体本身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功效增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中病原体、癌细胞、突变细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体免疫能力，兼顾治疗和保健双重功效。细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、DC-CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法等。,该项疗法当前广泛应用于癌症领域。,28,第28页,谢谢！,29,第29页,
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