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熵与细胞的研究概述
摘要：人体必须从环境引入负熵并减小机体产生的正熵来维持自身的有序状态。正常情况下，机体通过细胞凋亡使熵值很高的衰老、病变细胞被吞噬与分解，产生的正熵远远小于病理情况下的细胞坏死。癌细胞的熵产生率高于正常细胞，熵流从癌组织流向正常组织。如果引入适当电场，可使熵流逆转，这将对癌症的治疗有重要意义。
关键词：细胞；熵；癌细胞；熵产生；电场

熵与生命有序状态
1969年，物理学家普里高津提出了“耗散结构理论”。一个开放系统处于非平衡态且与外界不断地交换物质、能量与信息时，系统可能从原有的混乱状态转变为一种在时间上、空间上或功能上的有序状态， 这种新的有序结构被称作“耗散结构”。除了物质结构有序与无序、状态稳定与不稳定的对立统一问题，熵理论也是耗散结构理论的重要组成部分。在系统中，熵愈大，系统无序程度愈高。
随着耗散结构理论的发展，其对研究生物进化与人类机体非平衡态的维持起着重要指导作用。作为开放系统的生物体在与外界进行物质与能量交换过程中，自身混乱程度也要随之变动（即体系的熵发生变动)，其中与外界进行交换的部分为“熵流”（负熵），即系统从外界环境中吸人物质与能量部分；由体系内部化学反应、扩散等不可逆过程所产生的部分为“熵产生”，而“熵产生”总是大于或等于零的，故称做正熵。耗散结构依赖于系统的开放，根据热力学第二定律，一个孤立系统的熵要随时间增大直至极大值，此时对应是最无序的平衡态，也就是说孤立系统绝对不会出现耗散结构；而开放系统可以使系统从外界引人足够强的熵流(负熵)来抵消系统本身的熵产生(正熵)而使系统总熵减少或不变，从而使系统进入或维持相对有序的状态[1-3]。
根据耗散结构理论，处于开放系统的人体能够实现进化与维持有序的状态，必须从环境引人负熵，同时尽可能减小机体产生的正熵。正常情况下，机体通过细胞凋亡使熵值很高的衰老、病变细胞被吞噬与分解，产生的正熵远远小于病理情况下的细胞坏死。细胞凋亡疾病则是由于细胞凋亡障碍或过度，使机体正熵与无序性增加而引起机体产生疾病。

熵与细胞凋亡
细胞死亡是生物界普遍现象，机体把衰老、垂死或受伤的细胞分解，释放其中的能量，是机体产生的重要正熵之一。细胞死亡可分为两类：细胞坏死与细胞凋亡。细胞坏死产生大量正熵；细胞凋亡不释放死亡细胞的内容物，不引起周围组织的炎症反应，产生正熵远远小于细胞坏死产生的正熵。细胞凋亡是多细胞生物体在发育过程中或某些环境因子作用下发生的受基因调控的一种主动死亡方式，是机体减少正熵产生的一种重要方式。
机体异常细胞凋亡分为细胞凋亡障碍与细胞凋亡过度，异常的细胞凋亡可引起多种疾病， 如肿瘤与人类获得性免疫缺陷综合征疾病。
肿瘤是一种典型的细胞凋亡障碍疾病。由于机体部分细胞失去了基因有序调控，使熵值很高的衰老、病变的细胞不能正常死亡，即细胞凋亡障碍。该类细胞进人异常增殖，通过一系列的生理病理反应引起机体产生大量的正熵流，导致机体由有序状态向无序状态转化，继而导致肿瘤的产生。在肿瘤治疗中，可以选用能够诱导机体细胞发出细胞凋亡信号的药物， 使肿瘤细胞接受这些凋亡信号而诱导肿瘤细胞凋亡，以减少机体正熵的产生，维持机体的有序状态。
细胞凋亡过度也会增大机体正熵的产生，导致机体无序状态的出现，如人类获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染机体后引起异常细胞凋亡而使CD4+淋巴细胞数目减少。熵值很低的正常CD4+淋巴细胞凋亡可导致机体产生大量正熵；CD4+淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，其减少使机体内部免疫系统的有序性遭到破坏；机体内部免疫系统与其他子系统(如抗感染系统) 协同，又可致继发感染与肿瘤的产生，感染与肿瘤可以进一步造成机体内部调控机制混乱。以上的诸多原因可以产生一系列的放大作用，使机体与外界进行的物质、能量、信息交换发生障碍，系统内正熵增加，积累到一定的阂值，就会使机体从有序状态变为无序状态，造成机体发病甚至死亡。[4]

癌细胞与正常细胞熵产生的研究
热力学计算证明通常条件下，在无外场作用时癌细胞的熵产生率高于正常细胞，熵流从癌组织流向正常组织［5］。癌细胞与正常细胞之间有熵交换的贡献为：第一项是熵的对流项。如果癌细胞具有高熵产生率，则熵交换的结果必然是从癌流向周围的正常组织；第二项与热流的方向相同，由于癌细胞可能具有比正常细胞略高的温度，故方向也是从癌细胞流向周围的正常组织；第三项与物质扩散的方向相反，如果癌细胞比正常细胞更多吸纳物质，则熵流方向也是从癌到正常细胞。熵可以看成无序化的能量。从物理学的观点看，熵与信息量采用了相同的公式；更准确地说，熵依赖于大量微观分子的无序热运动， 而信息量是基于对多个信号的随机标定， 二者自由度不同， 信息量是熵在高维相空间中向低维子空间的投影[6]。因此，熵从癌细胞到正常组织流动的同时，肯定存在癌细胞的有害信息流向正常细胞，这是癌转移的物理机制。但在适当外场作用下，可以改变二者的相对大小，正常细胞的熵产生率可提高更多，因而可以改变熵流方向，使它从正常细胞流向癌，这样就可避免癌细胞的有害信息的扩散。［7］通常熵流是从高熵的癌细胞流向周边低熵的正常细胞；如果引入适当电场，能使熵流的方向倒过来，这将对癌症的治疗有重要意义。
经实验研究，用导热法测量细胞的熵产生，实验中两类正常细胞（乳腺细胞与肝细胞）的电场引发熵产生都明显高于相应癌细胞。比较癌细胞与正常细胞的熵产生与外加电场的关系，证明在一定强度的电场作用下正常细胞的熵产生可以明显超过癌细胞，从而实现改变两类细胞间熵流方向的目的。
活细胞如同一台化学引擎，循序衔接的酶催化反应实现了高效率的能量与物质的转换。生化学家把活细胞“系统是按各部分与过程的最经济原则运转的’看作生命机体的分子逻辑。这个最经济原则从物理角度看就是“产生的熵最小”。薛定谔在《什么是生命》一书中提出的“生命以负熵为生”的原理，被认为是生命的热力学基础。如果把这句话再加上熵产生最小化的内容，就构成了比较完整的生命的热力学图画。熵流可能是信息的负载者，熵流方向的改变意味着信息流方向的改变［8-9］。生物组织中熵流的方向决定于熵密度分布，最终决定于细胞的熵产生。如果生命正常状态中健康细胞的熵产生率极小，那么癌细胞的熵产生率是否更高些呢？匈牙利塞格特大学的Molnar教授等人首先注意到了这一点[10]。与癌细胞相比，正常细胞在电场中具有较高熵产生，这有两个可能的机制。第一，由于两类细胞不同的介电性质，癌细胞可能具有比正常细胞更低的电能耗散率或场致熵产生率，这一机制是随着电场单调变化的。第二，由于两类细胞代谢途径（例如ATP 合成途径）的不同，对于正常细胞，可能某些生化反应更灵敏依赖于一定强度范围的电场，使得它在此电场中具有较高的熵产生率。
癌症治疗展望
由于癌组织中熵产生率大于正常组织中的熵产生率，熵对流的总方向是由前者流向后者。综合各种因素，如果没有运用特殊治癌手段，熵流方向总是由癌细胞指向正常细胞。细胞内熵的积累是个不利因素。从癌细胞流向正常细胞的熵由于携带癌的信息而具有毒害作用，毒害程度的大小与平均流入的熵的大小是成比例的。随着组织中正常细胞的不断减少与癌细胞的不断增加，毒害的强度也愈来愈大。要阻止这种毒害作用，必须减少癌细胞的熵产生或者减少向癌组织的物质流，从而改变熵流的方向或者阻止熵流。考虑到化学反应对熵产生具有最大贡献，我认为通过改变糖代谢通路来减少癌细胞熵产生可能有重要意义。如果在正常组织与癌细胞间形成pH梯度，这将有可能改变癌细胞的熵产生与熵流方向。另一方面，为了减少物质流向癌组织，定向破坏肿瘤上的新生毛细血管是一个重要治癌策略[11]。调节新生血管形成可以减少癌细胞的葡萄糖供应，减少癌细胞的熵产生，并且有利于阻止癌细胞的向外熵流，甚至改变熵流的方向。在适当外场作用下可以逆转癌细胞与正常细胞熵流方向，故电场与超声场作用，如方波脉冲电场与低频低强度超声场对癌症也可能有治疗作用。目前已有关于用电化学方法与脉冲电场于癌症治疗的临床研究报道[ 12 -14]，早期超声治癌的临床实践也曾获得良好效果[15]。通过查阅细胞熵研究的文献资料，结合学过的医用物理学、细胞生物学、医学免疫学等学科的知识，我认为细胞熵学说有一定道理，但前的基础实验研究不多，临床试验效果也不充分，仍有待进一步研究证明。除了外电场对癌细胞熵产生的逆转实验以外，通过调节细胞凋亡的熵产生也可以作为癌细胞熵研究的一个方向。目前已有能诱导细胞凋亡的药物，细胞熵研究也许能为现有药物疗法的改进或新药开发提供进一步的思路。很多科研项目在基础阶段实验结果明显，但临床试验效果很差或者有很大副作用，能真正走到临床应用的少之又少。但科研是必不可少的，没有基础研究，就无法提供新的治疗思路。同时，必需结合临床，在临床中发现的问题可以作为进一步研究的重点。

参考文献
[1]陈月强.生命现象与熵.生物学通报， 2003，38(2) : 29-30.
[2]谢良地.用耗散结构理论对比剖析现代医学与中医学体系.福建医科大学学报，2001，2（2） : 64-68.
[3]姜辉，谢学坤.生物进化的机制一耗散结构性的熵减.高师理科学刊，2001，，21 ( 4 ) : 29-3 1.
[4]孙强明，徐维明，戴长柏.HIV介导的细胞凋亡.生命的化学， 2002，22( 1): 10-13
[5] LUO Liaofu，MOLNAR J，DING Hui，et al． Physicochemical attack against solid tumors based on the reversal of direction of entropy flow: An attempt to introduce thermodynamics in anticancer therapy ［J］． Diagnostic Pathology，2006，1: 43．
[ 6] 罗辽复. 垃圾DNA与信息生物学[ J] .科学， 2006， 58(1):24-28.
[7] LUO Liaofu． Entropy production in a cell and reversal of entropy flow as an anticancer therapy ［J］． Frontiers of Physics，2009，4( 1) : 122 － 136．
[8] 邢修三． 动态统计信息理论［J］． 中国科学G 辑，2005，35( 4) : 337 － 368．XING Xiusan． On dynamical statistical information theory［J］．science in china，Ser．G， 2005， 35( 4) : 337 － 368．
[9] LUO Liaofu，DIGN Changjiang． Electro-magnetic field induced entropy production in a cell: Its difference between cancerous and normal cells［M］．In: Electromagnetic Fields: Principles，Engineering Applications and Biophysical Effects Ch9. NY: Nova Science Pub,2013．
[10] MolnarJ， ThorntonB S， MolnarA，etal.Thermodynamic aspects of cancer: possible role of negative entropy in tumor growth， its relation to kinetic and genetic resistance[ J] .Letters in Drug Design＆ Discovery， 2005(2):429-438.
[ 11] NeriD， BicknellR. Tumour vascular targeting[ J] .Nature Reviews/ Cancer， 2005(5):436-446.
[12]Jaroseski M J， GilbertR， HellerR.Electrochemotherapy: an emerging drug delivery method for the treatment of cancer [ J] . Advanced Drug Deliver Reviews， 1997， 26(1):185-197.
[13] Rodriguez-CuevasS， Barroso-BravoS， Almanza-EstradaJ， etal. Electrochemotherapy in primary and metastatic skin tumors [ J] .ArchivesMedicalRes.2001， 32(3):273-276.
[14] LarkinJ， SodenD， O’SullivanG C， etal. Combined electric field and ultrasound therapy as a novel anti-tumour treatment [ J] .European J Cancer， 2005， 41(9):1339-1348.
[15] BergmannL. Ultrasound(Translation from Russian)[ M].Beijing: National Defense Industry Press， 1964:537.