疟疾定稿.doc

第七章 原虫感染
第二节 疟疾
学习要求：
掌握疟疾病原学：疟原虫分类及生活史及其与致病、复发、传播的关系，疟疾临床发作及复发的机制，脑型疟疾的发病机制、典型间日疟的临床表现和确诊依据；掌握抗疟药的临床应用、对症治疗、抗复发治疗以及脑型疟的抢救要点。对临床出现周期性冷、抖、热、汗等疟疾相关症状的患者能进行相应的针对性检查并做出正确诊断。

疟疾（malaria）是由疟原虫(plasmodia)感染人体引起的寄生虫病，主要由受染雌性按蚊叮咬人体传播，临床上以周期性冷、抖、热、汗发作为主要特征，可出现脾肿大、贫血。恶性疟病情较重，可引起脑型疟等凶险发作。
链接 疟疾在我国古代称为瘴气、打摆子，国外称malaria，由意大利语mala（不良）与aria（空气）二字合成。

【病原学】
疟疾的病原体为疟原虫。寄生于人体的疟原虫有四种：间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。我国以前二种为常见。
疟原虫的发育过程分两个阶段，即在人体内进行无性繁殖、人体为中间宿主，在蚊体内进行有性繁殖、蚊体为终末宿主。四种疟原虫的生活史基本相同。
（一）疟原虫在人体内的发育
疟原虫在人体内发育分为两个时期，即寄生于肝细胞内的红细胞外期和寄生于红细胞内的红细胞内期。
1. 红细胞外期 当受染的雌性按蚊吮吸人血时，寄生于其体内的疟原虫子孢子随蚊唾液腺分泌物进入人体，经血循环迅速进入肝脏。子孢子在遗传学上具有速发型和迟发型两种类型。速发型子孢子在肝细胞内发育较快，约进行12~20天的裂体增殖后，即发育为成熟的裂殖体，成熟的裂殖体含大量裂殖子，可胀破寄生的肝细胞，释放出大量裂殖子进入血液循环，部分被吞噬细胞吞噬杀灭，部分侵入红细胞并在其内发育增殖，进入红细胞内期。迟发型子孢子则进入休眠状态，亦称休眠子，需经6~11月才能发育为成熟的裂殖体、释放裂殖子入血。间日疟和卵形疟既有速发型子孢子，又有迟发型子孢子，后者是疟疾复发的根源；三日疟和恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。
2. 红细胞内期 裂殖子侵入红细胞内，发育为初期的环状体，后环状体发育长大，胞浆可伸出不规则的伪足以摄噬血红蛋白，此为滋养体。未被利用的血红蛋白分解成正铁血红素颗粒，称为疟色素。滋养体继续发育，形成裂殖体。裂殖体中含数个至数十个裂殖子。当被寄生的红细胞破裂时释放出裂殖子、疟色素及代谢产物，引起临床上典型的疟疾发作。释放出的裂殖子一部分被吞噬细胞吞噬、一部分可再侵犯未感染的红细胞、开始新一轮的无性繁殖，形成临床上周期性的发作。间日疟和卵形疟红细胞内的发育周期约为48小时，三日疟约为72小时，而恶性疟约为36~48小时、且发育先后不一、故临床发作亦不规则。
链接 临床上，常以血液厚、薄涂片寻找疟原虫作为疟疾诊断的重要依据。
经过红细胞内3~6次裂体增殖后，部分进入红细胞的裂殖子逐渐发育成为雌、雄配子体。此期间如被雌性按蚊吸入胃内，则在蚊体内进行有性增殖。
（二）疟原虫在蚊体内的发育
雌性按蚊叮咬吸血时，雌、雄配子体被吸入蚊胃内，开始有性繁殖期。雌、雄配子体分别发育为雌、雄配子，两者结合形成合子。合子很快发育为能蠕动的动合子。动合子穿过胃壁，在胃壁外弹力纤维膜下发育成囊合子，每个囊合子含上万个子孢子，破裂后子孢子逸出，并进入唾液腺，按蚊叮咬人体时子孢子即随唾液进入人体，继续其在人体内的无性繁殖周期。

【流行病学】
1.传染源
疟疾病人及带疟原虫者是疟疾的传染源。只有末稍血中存在成熟的雌雄配子体时才具传染性。
2.传播途径
疟疾的传播媒介为雌性按蚊，经叮咬人体而传播。少数病例因输入带疟原虫的血液或通过母婴垂直传播感染。我国主要的疟疾传播媒介有中华按蚊(平原地区间日疟的主要传播媒介)、微小按蚊(山区疟疾的主要传播媒介)、嗜人按蚊(丘林地区疟疾的主要传播媒介)、大劣按蚊(海南省的山林地区)、巴拉巴按蚊、多斑按蚊及崁斑按蚊等。
3.人群易感性
人群对疟疾普遍易感。感染后可产生一定免疫力，但不持久。疟疾的免疫不但具有种和株的特异性，而且还有各发育期的特异性。
4．流行特征
疟疾分布广泛，主要流行于热带和亚热带、其次为温带地区。我国除青藏高原外，遍及全国。间日疟分布最广；恶性疟次之，以云贵、两广及海南为主；三日疟散在发生。本病流行受温度、湿度、雨量以及按蚊生长繁殖情况的影响。发病以夏秋季较多，热带地区则较少受季节影响。
链接 随着我国对外开放、旅游和人员交流的增加，国内有不少由境外疟疾流行区带回的疟疾报道。
本病在全球致死的寄生虫病中居首位。大约33亿人，即半数世界人口，处于罹患疟疾的危险之中。2010年，约有2.16亿例疟疾病例和估计65.5万例疟疾死亡病例，约90%的疟疾死亡发生在非洲，其中绝大多数为五岁以下儿童。

【发病机制】
疟疾是由疟原虫引起的疾病。红细胞外期不引起宿主临床症状。成批被寄生的红细胞破裂后，释放出裂殖子、代谢产物及疟色素作为致热源，作用于体温调节中枢引起发热及其他症状。释放出来的裂殖子部分被单核-吞噬细胞系统吞噬，部分侵入新的红细胞，继续发育繁殖，导致周期性临床发作。不同的疟原虫裂体增殖时间不一致，因而临床发作周期也不一致，一般间日疟和卵形疟为隔日一次，三日疟隔两天一次，恶性疟由于原虫发育不统一，故发作不规律。
疟疾病人临床表现的严重程度与感染疟原虫的种类和数量密切相关。恶性疟原虫可侵犯任何年龄的红细胞，血液中原虫密度较高，且其在红细胞内的繁殖周期较短，故贫血和其他临床表现都较严重。间日疟和卵形疟常侵犯年幼的红细胞，三日疟仅感染衰老的红细胞，且红细胞受感染率较低，故贫血及其他临床表现都较轻。
恶性疟原虫繁殖时可使受染的红细胞体积增大成为球形、彼此较易黏附成团，并易黏附于微血管内皮细胞上，引起微血管局部管腔变窄或阻塞，使相应组织细胞缺血缺氧引起变性坏死。若此种病理改变发生于脑、肺、肾、胃肠等重要器官，则可引起凶险型发作，如脑型疟疾。
抗疟药物如伯氨喹可诱发疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，引起高血红蛋白血症，出现腰痛、酱油色尿，严重者可出现中度以上贫血、黄疸甚至急性肾衰竭，称为溶血性尿毒综合征，亦称黑尿热，为疟疾常见并发症。

【病理解剖】
疟疾的病理变化主要由单核巨噬细胞增生所致。在脾内大量吞噬细胞吞噬含原虫的红细胞及被原虫破坏的红细胞碎片与疟色素，因而出现脾肿大，肿大的脾脏质硬、包膜厚；大体解剖可见切面充血；显微镜下可见大量含疟原虫的红细胞及疟色素；反复发作者网状组织纤维化，因而病愈后脾肿不能缩小。肝脏轻度肿大，肝细胞混浊肿胀与变性，小叶中心区尤甚。Kupffer细胞大量增生，内含疟原虫及疟色素。凶险发作可出现脑组织充血、水肿；大脑白质内散在出血点、充血；软脑膜显著充血水肿，重者沟回变浅；显微镜下毛细血管充血，内含大量染疟原虫的红细胞及不含虫而聚集的红细胞，还可见环形出血灶、局灶性脱鞘和退行性病变。

【临床表现】
潜伏期包括整个红外期和红内期的第一个繁殖周期。一般间日疟、卵形疟14天，恶性疟12天，三日疟30天。感染原虫量、株的不一，人体免疫力的差异，感染方式的不同均可造成不同的潜伏期。温带地区有所谓长潜伏期虫株，可长达8~14个月；输血感染潜伏期7~10天；胎传疟疾潜伏期就更短。有一定免疫力的人或服过预防药的人，潜伏期可延长。
（一）典型发作
周期性和间歇性发作是疟疾的临床特点。典型发作可分为三个阶段：
1．发冷期 患者如进冰窖，骤感明显畏寒寒战，先为四肢末端发凉，迅觉背部、全身发冷。皮肤起鸡皮疙瘩，口唇、指端发绀，颜面苍白，全身肌肉关节酸痛。全身发抖，牙齿打颤。此期持续约20~60分钟，寒战停止，体温上升。此期患者常有重病感。
2．发热期 畏寒寒战消失以后，体温迅速上升，面色转红，紫绀消失，通常发冷越显著，则体温就愈高，可达40℃以上。伴头痛、乏力、全身酸痛，但神志清楚。患者如进蒸笼，面红、气促、结膜充血、皮肤灼热而干燥；脉洪而速；尿少而色深，多诉说心悸、口渴。此期持续2~6小时，个别达10余小时。发作数次后唇鼻常见疱疹。
3．出汗期 高热后期，颜面手心微汗，随后遍及全身，大汗淋漓，衣服湿透，体温骤降，常至35.5℃，持续约0.5~1小时。患者自觉明显好转，但十分困倦，常安然入睡。一觉醒来，精神轻快，食欲恢复，又可照常工作。此刻进入间歇期。
整个发作过程约6~12小时，两次发作之间有一定间歇期，早期间歇期可不规则，经数次发作后逐渐变得规则。间日疟和卵形疟间歇期约为48小时，三日疟约为72小时，脑型疟约为36~48小时。反复发作致大量红细胞破坏。患者可出现不同程度的贫血和脾肿大。发作次数愈多，贫血和脾肿大愈显著。
临床提示：来自疟区+周期性发作的冷、抖、热、汗→考虑本病
（二）恶性疟
起病急缓不一，临床表现复杂多变，常见表现为：起病后多数仅有冷感而无寒战；体温高，热型不规则，初期常呈间歇发热，后期持续高热，长达20余小时，甚至一次刚结束，接着另一次又发作，不能完全退热；退热出汗不明显或不出汗；贫血、脾大严重；可致凶险发作；血疟原虫数量多；无复发。
（三）凶险型发作
指疟原虫感染所引起的特别严重而危险的临床表现，多由恶性疟引起，偶见于间日疟。临床上主要有下列几种类型：
1．脑型 最常见。在发病初几日，与非凶险型发作无区别，但常有超高热或体温低于正常，伴剧烈头痛、恶心呕吐、烦燥不安，2~5天后出现意识障碍，进而嗜睡、昏迷、抽搐；神经系统检查见脑膜刺激征阳性，可出现病理反射；腰椎穿刺脑脊液压力增高，细胞数正常、生化检查正常。血涂片可查见疟原虫。如治疗不及时，发展成脑水肿，致呼吸、循环衰竭。
2．胃肠型 除畏寒发热外，可有恶心呕吐、腹痛腹泻，泻水样便或血便，可似痢疾伴里急后重。有的仅有剧烈腹痛，而无腹泻，常被误为急腹症。吐泻重者可发生休克、肾功能衰竭而死亡。
3．过高热型 疟疾发作时，体温迅速上升达42℃或更高。患者气促、谵妄、抽搐、昏迷，常于数小时内死亡。
（四）输血疟疾
潜伏期7~10日，国内主要为间日疟，临床症状与蚊传者相似。只有红细胞内期，故治疗后无复发。
（五）再燃和复发
疟疾经过数次发作后，由于机体产生的免疫力或经彻底治疗而停止发作，但寄生于肝细胞内的迟发性子孢子经过一段休眠期后增殖进入血流并侵入红细胞，引起疟疾发作，称为复发。复发见于间日疟和卵形疟，多见于病愈后3~6个月。再燃指经治疗后临床症状受到控制，但血中仍有疟原虫残存，当抵抗力下降时，疟原虫增裂致临床症状再次出现。再燃可见于四种疟疾，多在初发后3个月内发生。

【实验室检查】
（一）血常规
红细胞和血红蛋白在多次发作后下降，恶性疟尤重；白细胞总数初发时可稍高，后正常或稍低，白细胞分类单核细胞常增多，并见吞噬有疟色素颗粒。
（二）疟原虫
查到疟原虫是确诊的最可靠依据。一般采用血薄涂片与厚涂片结合检查的方法，厚涂片阳性率较高，但鉴定虫种需薄涂片。血涂片找疟原虫应当在寒战发作时采血，此时原虫数量多、易找。必要时可多次重复查找。骨髓涂片染色查疟原虫，阳性率较血片高。
链接 血涂片检查有时会导致漏诊、误诊。因此，怀疑疟疾的患者一次检查阴性不能排除其可能性时，应多次复查，必要时骨髓检查其有无疟原虫。
（三）血清学
抗疟抗体一般在感染后2~3周出现，4~8周达高峰，之后逐渐下降。现已临床应用的有间接免疫荧光、间接血凝与酶联免疫吸附试验等方法，阳性率可达90%。一般用于流行病学检查。
问题讨论：患者，女性，31岁，因间歇性冷、抖、热、汗2周于初秋时入院。入院查体：神志清，精神略差，全身皮肤巩膜无黄染，心肺未见异常，触诊脾肋下1.5cm，余无明显阳性体征。2月前曾去海南旅游半个月。化验血常规WBC 5.8×109/L，N 0.68，L 0.2，Hb 100g/L，血培养（－）。 请分析：患者最有可能的诊断是什么？还应做哪些检查？

【诊断与鉴别诊断】
（一）流行病学
有在疟疾流行区居住或旅行史，近年有疟疾发作史或近期被蚊虫叮咬、曾接受过输血的发热患者都应被怀疑。
（二）临床表现
典型的周期性冷、抖、热、汗可初步诊断。不规律发热伴脾、肝肿大及贫血，应想到疟疾的可能。凶险型多急起高热寒战，昏迷与抽搐等。
（三）实验室检查
主要是查找疟原虫，通常找到即可确诊。如临床高度怀疑而血片多次阴性可做骨髓穿刺涂片查找疟原虫。
（四）治疗性诊断
临床高度怀疑疟疾，但经多次检查未找到疟原虫者，可试用杀灭红内期原虫的药物（如氯喹或蒿甲醚），治疗24~48小时发热控制者，可能为疟疾。但应注意耐氯喹虫株，下结论时宜审慎。
疟疾应与多种发热性疾病相鉴别，如败血症、钩端螺旋体病、伤寒、副伤寒、肾综合征出血热、恙虫病、胆道感染、尿路感染等。脑型疟需与流行性乙型脑炎、中毒型菌痢、散发性病毒性脑炎等鉴别。发病季节、地区等流行病学资料对鉴别诊断有一定帮助。最重要的鉴别诊断依据是确定病原体。大多数临床误诊的疟疾病例均因医生对本病缺乏警惕。故只要警惕本病，及时做疟原虫检查，多可及早明确诊断。

【治疗】
疟疾的治疗包括一般治疗和病原治疗。
（一）一般治疗
同其他急性传染病，包括休息、半流质饮食等。
（二）病原治疗
目的是杀灭红内期的疟原虫以控制发作，杀灭红外期的疟原虫以防止复发，杀灭配子体以防止传播。其中最重要的是杀灭红细胞内的疟原虫。
1．杀灭红内期的疟原虫以控制发作，常用的抗疟药物如下：
（1）磷酸氯喹：简称氯喹，每片0.25g (基质0.15g)。该药疗程短、毒性较小。一般成人首剂给4片，6小时后再服2片，第2、3天每天2片，共计10片。多数恶性疟原虫对该药已产生耐药性。
（2）青蒿素及其衍生物：为中药青蒿提取物，该药作用于原虫膜系结构，损害核膜、线粒体外膜等而起抗疟作用。对各种疟原虫的红内期均有作用。由于其吸收快，故很适用于凶险疟疾的抢救。青蒿素片成人总剂量2.5g，首次1.0g，6小时后0.5g，第2、3日各0.5g。青蒿素衍生物包括蒿甲醚注射剂、青蒿琥酯片、双氢青蒿素片。蒿甲醚注射剂成人常用量首剂160mg肌内注射，第2日起80mg，每日1次，连用5 日，近年来在云南等疫区部分恶性疟原虫对该药已产生耐药性；青蒿琥酯片成人总剂量为600mg，第一天每次服100mg、每日2次，第2~5天每次服50mg、每日服2次。青蒿琥酯抗疟疗效显著、不良反应少而轻，疟原虫对其耐药率低，故已在世界范围内广泛应用。
（3）磷酸咯萘啶：为我国1970年合成的抗疟药。成人总量1.2g，第一天每次服0.2g、每日2次，第2~3天各0.4g顿服。对耐药疟疾有效。
（4）哌喹及磷酸哌喹：本品作用类似氯喹，半衰期9天，为长效抗疟药。哌喹每片含基质0.3g，磷酸哌喹每片0.25g (基质0.15g)，口服首剂基质0.6g，8~12小时后再服0.3g (恶性疟0.6g)。哌喹须经胃酸作用成盐酸盐后才易吸收。磷酸哌喹吸收快，味苦。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。羟基哌喹及磷酸羟基哌喹与哌喹类同，但吸收较快，半衰期2~3天。三天疗法恶性疟各服基质0.6、0.6、0.3g；良性疟疾各服0.6、0.3、0.3g；较哌喹类更适用。
（5）盐酸氨酚喹啉：作用与氯喹相似。每片0.25g (基质0.2g)，第1天3片，第2、3天各2片。
（6）盐酸甲氟喹：成人一次顿服4~6片(1~1.5g)。对各种疟原虫及耐氯喹恶性疟原虫有效。
（7）其他：卤泛群、苯芴醇均为人工合成的抗疟药，前者剂量为500mg，每6小时一次、连服3次，后者第一日0.8g、第2~6日服0.4g，总量2.8g。
2．杀灭红外期的疟原虫以防止复发，杀灭配子体以防止传播，常用药物有：
（1）磷酸伯氨喹啉(简称伯氨喹)：本品能杀灭红细胞外期原虫及配子体，故可防止复发和传播，通常于应用杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物后使用。每片13.2mg (基质7.5mg)，成人每日服3片，连续8天。恶性疟和三日疟无复发，但为防止传播也应服伯氨喹2~4日以消灭配子体。伯氨喹可使红细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的病人发生急性血管内溶血，严重者可发生急性肾功能衰竭，一旦发生应立即停药并给予适当处理。
（2）他非诺喹(特芬喹)：成人每天口服300mg，连服7天。
（三）单纯急性感染的治疗
无严重合并症的单纯急性感染，不论感染疟原虫种类，适当选用抗疟药物，一般均可安全迅速地控制发作。为求达到根治目的，临床上常采用联合治疗，如氯喹和伯氨喹合用。
（四）凶险型疟疾的治疗
疟疾病人如能早期诊断和治疗，则凶险型较少发生。一旦发生应积极抢救。
1. 抗疟药物 选用快速高效抗疟药。青蒿琥酯注射剂，静脉注射，临用前加入所附的 5%碳酸氢钠注射液0.6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1ml溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。首次60mg (或按体重 1.2mg/kg，7岁以下小儿按体重1.5mg/kg)，首剂后4、24、48小时各重复注射1次。危重者首次剂量可加至120mg，3日为一疗程，总剂量为240~300mg。磷酸咯萘啶注射液3~6ml/kg，加葡萄糖液或生理盐水250~500ml稀释静脉滴入，2~3天一疗程。蒿甲醚注射剂用法同前。
2．其它治疗 肾上腺皮质激素可减轻毛细血管的渗透性和抑制炎症，具降温、解毒、抗脑水肿的作用，对凶险型疟疾有一定疗效；低分子右旋糖酐可降低血液粘滞度、防止红细胞聚集、减少血栓形成、改善内脏循环，主张早期应用；脑水肿应脱水；高热惊厥者，给予物理、药物降温及镇静止惊；心衰、呼衰、肾衰者给予相应治疗；黑尿热则首先停用奎宁及伯氨喹，继之给激素，碱化尿液，利尿等。
3. 耐氯喹恶性疟的治疗 根据药物供应及病人情况采用联合用药治疗，如甲氟喹加磺胺多辛、青蒿琥酯加本芴醇、咯萘啶加乙胺嘧啶等。

【预防】
(一)管理传染源
及时发现疟疾病人，健全疫情报告。根治疟疾现症病人和带虫者。
（二）切断传播途径
避免被按蚊叮咬，在有蚊季节正确使用蚊帐，户外活动时使用防蚊剂及防蚊设备。消灭按蚊，应用灭蚊剂，消除积水、根除按蚊滋生场所。
（三）保护易感人群
1．药物预防 是目前较常用的措施。进入疟区，特别是流行季节，在高疟区的健康人群及外来人群必须服药预防。常用口服药物有：氯喹， 0.5g，每周1次；甲氟喹， 0.25g，每周1次；乙胺嘧啶， 4片 (每片6.25mg)，每周一次，或8片每两周一次；多西环素， 0.2g，每周1次；磷酸哌喹，服基质0.6g，每20~30天1次。为防止耐药株产生，每3个月调换1次药物。
2．自动免疫 疫苗正在研究中。

复习指导
1. 感染人的疟原虫有间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵型疟原虫四种。
2. 疟原虫的生活史包括人体内的无性繁殖和蚊体内的有性繁殖。疟原虫在人体内发育分为两个时期，即寄生于肝细胞内的红细胞外期和寄生于红细胞内的红细胞内期。间日疟和卵形疟既有速发型子孢子，又有迟发型子孢子，后者是疟疾的复发的根源。三日疟和恶性疟无迟发型子孢子，故无复发。
3. 疟疾的流行病学：疟疾患者和带疟原虫者是传染源，按蚊叮咬是主要传播途径，夏秋季多发。
4. 典型疟疾的临床表现：间歇性冷、抖、热、汗。
5. 血涂片查到疟原虫是确诊的最可靠依据。
6. 治疗：氯喹、甲氟喹、青篙素衍生物等，能迅速杀灭红细胞内裂殖体，控制临床症状发作；伯氨喹能杀灭迟发型子孢子和配子体，为主要用于控制复发并可防止传播的药物；乙胺嘧啶能杀灭各型裂殖体，可用于预防性用药。为达到根治，临床上常采用联合治疗，如氯喹和伯氨喹合用。
7. 预防：保护易感人群的措施主要为药物预防。
（杨微波 范晶华）