农药代谢原理20120305.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第一章 绪 论,一、农药研究的意义,1.,农药的重要性,2.,我国农药工业的现状,二、农药与环境,三、农药的基本概念,四、农药的分类,五、农药的毒性与安全性评价,六、农药登记,七、农药发展、回顾与未来展望,八、新农药创制研究与农药分子设计,2011,年度,农药化学,农药,、,生物农药、化学农药,、,农药分类,急性毒性,、,LD,50,、,经口,LD,50,、,经皮,LD,50,慢性毒性,、,农药残留,、,农药三证,学习要点,基本概念,我国新农药创制研究的总体目标,要使中国在成为世界上继美、日、德、法、英、瑞士之后第七个有独立创制新农药能力的国家，在这一世界重大科技领域占有一席之地，实现我国在此领域的跨越式发展。,使中国成为世界上第七个有独立创制新农药能力的国家是我国化学工作者、农药学专业研究人员的历史使命。,目前绝大多数第二世界和全部第三世界国家都不能开展这类,新农药创制研究,投资大、周期长、风险高的战略性科技项目,二,新农药创制研究特点,1.,研究环节多,1).,基础理论研究,-,分子设计、合成、,2).,活性结构发现,-,筛选、结构优化、活性确定,、,3).,开发阶段,-,田间试验、药效推广、化工过程开发,安全评价、环境评价、登记注册等，,新农药创制研究特点,2,涉及学科多、知识面广,多学科集成：化学、生物、环境毒理学、农学、,计算机、分子生物学、生态学、化工,环保学、,等,农药研究领域：,（,1,）新药设计与开发（新药创制）,（,2,）农药合成（工艺研究）,（,3,）农药的剂型加工和使用方法,（,4,）农药分析和残留研究,（,5,）生物活性测定和药效实验,（,6,）农药毒性和毒理学,（,7,）农药环境毒理学,候选物,先导结构,化合物筛选,新农药,1-2,亿美元，,10,年,药效验证,毒性,-,代谢,-,残留,田间试验,化合物,1/80000,农药研究周期及特点,由于对环境的安全性已提到新农药创制最优先考虑的地位，国外农药大公司创制一个新农药需,投入上亿美元，耗用,8-10,年时间,，,并且新筛选化合物的命中率不断降低：,3,投资大、周期長、风险高,农药,是一类具有特定生物活性功能的化学物质，它兼有化学和生物学的两重属性。,新农药分子设计的基本思路,必然要以化学和生物学相结合的知识体系为基础,从化学的角度,要考虑化合物分子结构的合理性和合成的可能性，预测其理化性质等等。,从生物学的角度,要考虑化合物对假定靶标可能产生的生物活性，预测其生物效应等等。,新农药分子设计的基本思路,大量事实表明，农药新先导结构,(,先导化合物,),及作用靶标的发现是创新化学农药的源头,三，如何开展新农药创制研究？,-,发现,先导化合物的方法及研究策略,农药新先导结构的发现是创新化学农药的源头,生物合理分子设计研究策略,其一,基于靶标蛋白质结构的农药活性分子合理设计,。,但目前与作物保护相关的已知三维结构与功能信息的靶标蛋白质是太少了。因而在大多数情况下，都不可能在蛋白质的三维结构水平上开展生物合理分子设计，,目前主要从以下二个层次开展农药活性分子的生物合理的设计：,其二，基于酶或受体的功能与生化反应研究的干扰剂的设计与开发。,其三，基于代谢机理研究的前体农药或先导体的设计与 开发,。,化学家对新农药创制研究的贡献主要在于：,农药新先导结构的设计、合成、研究与发现,（研究生课题研究的重要内容）,核心,：如何设计和发现具有农药活性的先导化合物,如何设计和发现先导,化合物？,2,，发现先导化合物的方法,发现先导化合物的方法可归纳为以下几种：,（,1,）随机合成筛选。（,2,）类同合成法。（,3,）天然活性物质模拟法。（,4,）生物合理设计法。,随机合成,先导化合物结构,商品化品种,类同合成法,me-too,分子设计的研究策略,一,变换取代基和亚结构,:,保留原有化合物的基本化学骨架，通过改变其中的取代基或亚结构来设计合成系列衍生物。,通过这种方法获得的化合物的作用方式和生物活性与原有化合物基本类似。,分子设计的研究策略,-,采用亚结构连接法,通过将两种或更多的已知有效结构单元进行连接来获得结构新型的化合物,由此所获得的新化合物往往可能会具有意想不到的生物活性。,类同合成法,其一，从有机体分离新化合物、直接对其进行生物测定 分离、鉴定结构。已成为用于增进发现新化合物的策略。,例如：,微生物代谢物,Cornexistin,从加拿大鹿类中生的菌类收集一种天冬氨酸转氨酶抑制剂。,天然活性物质模拟法,以天然源物质为先导物进行“仿生”合成,先导化合物（天然化合物）,开发品种（合成化合物）,对天然产物的原型化合物进行结构修饰，以期获得性能更优异的活性化合物,先导化合物（天然化合物）,开发品种（合成化合物）,以天然源物质为先导物进行“仿生”合成,通过天然产物的次级化合物来发现新的活性物质,先导体,结构的改变,-,导致活性显著的改变,我国新农药创制体系的初步建立,National Pesticide Engineering Research Center,沈阳化工研究院,南开大学,National Pesticide Discovery South Center,上海,（,上海市农药研究所,）,江苏,（,江苏农药研究所,.,）,湖南,（,湖南化工研究院,）,浙江,（,浙江化工研究院,）,Molecular design,Chemical synthesis,Bio-test,Structure analysis,Greenhouse,for Pesticide Bio-screening Research In SYRICI,Pesticide safety evaluation facilities,Process research and industrialization,Pesticide Innovation in China,Pesticide discovery facilities and research system have been established in China:,Synthesis,Analysis,（,NMR,UV,MS-HLPC,EA,）,Screening,（,Laboratory,greenhouse and field,）,Safety evaluation,（,toxicity and eco-toxicity,）,Process research and pilot plant,Registration and market development,Pesticide Innovation in China,During the period of the national 10,th,five-year plan,21 new pesticides have been developed and got temporary registration from ICAMA.,They are:5 Insecticides,9 Fungicides,5 Herbicides,and 2 PGRs.,China has started innovating new pesticides with independent intellectual property.,从我国近几年介绍的约近,30,个创制品种来看，有,20,余个为,me-too,形式的创制，也就是在国外专利上打擦边球；另外有几个为,“,随机,”,筛选而得，主要为生物农药及个别化学农药。,故而目前我国创制农药的水平不高，还很难在药效、结构、机理上冲破国外的现有品种结构。,导致此情况的缘由之一是由于,我国在农药创制中缺乏对,“,机理,”,等方面的研究，,往往就纯品种而品种地研究，这样就缺少很好的理论指导。,我国的农药创制品种及特点,第二章,农药的代谢与选择性原理,1,、农药的代谢原理,2,、杀虫剂的选择性原理,3,、杀菌剂的选择性原理,4,、除草剂的选择性原理,农药代谢：,是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。,两个过程：,（,1,）初级代谢：,农药进入生物体内后，在代谢酶的作用下发生氧化、水解、还原等酶促反应，生成强极性的最终产物的过程。,（,2,）次级代谢：,农药的初级代谢产物通过与生物体内的一些内源性物质进行轭合形成水溶性的最终代谢产物的过程。,1,、农药的代谢原理,初级代谢,氧化、水解、还原,1,、氧化反应：,多功能氧化酶（,Mixed Function Oxidase,MFO,）,底物多样性，可以催化多种类型的氧化反应,1,、氧化反应：,（,1,）羟基化反应：,烷基的羟基化：,芳基的羟基化,杂环的羟基化,（,2,）脱烷基反应,氧烷基（,OR,）、硫烷基（,SR,）、氮烷基（,NR,）,（,2,）脱烷基反应,氧烷基（,OR,）、硫烷基（,SR,）、氮烷基（,NR,）,增毒代谢,杀虫脒,（,3,）硫氧化及酯氧化,增毒代谢,（,4,）环氧化反应,增毒代谢,艾氏剂,狄氏剂,环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢,2,、水解反应,O-,烷基水解酶,磷酸二酯水解酶,敌敌畏的水解代谢过程,O-,烷基水解酶,敌敌畏,磷酸二酯水解酶,2,、水解反应,乐果的解毒代谢过程：,羧基酰胺水解酶，主要催化硫代磷酸酯的水解,氧化乐果,久效磷,乐果,羧基酰胺水解酶,马拉硫磷,羧酸酯酶,羧酸酯酶,溴氰菊酯,羧酸酯酶,羧酸酯酶,3,、还原代谢,含有硝基的农药分子被还原成胺类化合物,氟乐灵的代谢解毒反应,硝基还原酶,硝基还原酶,代谢,对硫磷,多功能氧化酶,硝基还原酶,请解释下列基本概念：,1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程,?,2,农药初级代谢的反应类型？,3,农药代谢的氧化反应包括哪些反应？,4,举例说明哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？,1,何为农药代谢？农药代谢的两个过程,?,是指农药在生物体内由酶催化或其他物质的作用而发生的化学反应。,两个过程,:,初级代谢,次级代谢,2,农药初级代谢的反应类型？,氧化反应、水解反应、还原代谢,、,3,农药代谢的,氧化反应包括哪些反应？,羟基化反应、脱烷基反应、硫氧化及酯氧化、环氧化反应。,4,请列举哪些反应为增毒代谢？哪些反应为解毒代谢？,环戊二烯类杀虫剂的增毒代谢，,乐果的解毒代谢过程：羧基酰胺水解酶,2,、杀虫剂的选择性原理,农药选择性,是指在使用农药时能够在靶标生物和非靶标生物之间选择性地杀死或抑制靶标生物,而对非靶标生物不产生伤害或影响极小。,1,、杀虫剂在脊椎动物与昆虫之间的选择性,脊椎动物选择性比值（,Vetebrate Selectivity Ratio,VSR,）：,VSR=,大鼠,LD,50,（经口）,/,家蝇,LD,50,（点滴）,使用,VSR,时要注意：,（,1,）慢性毒性问题,（,2,）相对值与绝对值的问题,VSR,与选择性、,VSR,相等的化合物,选择性机理：,（,1,）穿透作用的差异,（,2,）非靶标部位结合的差异,（,3,）代谢的差异,（,4,）靶标敏感性差异,（,5,）专一性靶标,杀虫药剂作用动态过程图解,杀虫剂在害虫和温血动物（人体）之间的选择性,生理选择：,代谢的差异、靶标敏感性的差异,研究结果表明，某些有机磷杀虫剂之所以具有高效低毒的特点是由于这些药剂在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。,有机磷杀虫剂,马拉硫磷,具有高效低毒的特点。,请说明高效低毒的含义？,为什么马拉硫磷,会具有高效低毒的特点？,是由于马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内的转变不同所致。,请比较马拉硫磷在昆虫体内与温血动物体内代谢的差异以及所产生的效果？,更毒,无毒,无毒,马拉硫磷进入昆虫体内被激活增毒，而在温血动物体内被水解解毒。所以是对哺乳动物低毒的杀虫剂。,杀虫剂在害虫和天敌昆虫之间的选择性,（,1,）生理选择：,代谢的差异、靶标敏感性的差异,（,2,）生态选择性：,施药剂量的控制,施药时间的差异,剂型及施药方法的控制,施药面的控制,如何理解通过以上具体措施来产生选择性？,3,、杀菌剂的选择性原理,杀菌剂的选择性作用,主要是杀菌剂在,病菌和作物,（植物）之间的选择性以及杀菌剂在,不同菌,之间（包括病菌和有益微生物之间）的选择性作用。,（,1,）杀菌剂在病菌和植物之间的选择性作用,病菌与植物之间作用靶标的有无,:,如：,多氧霉素,主要干扰病菌细胞壁几丁质的合成，而植物细胞壁不含几丁质。,靶标的敏感性差异,:,注意,使用剂量,也是产生选择性而避免杀菌剂药害的重要途径。,0.02%CuSO,4,和,0.04%CuSO,4,（,2,）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用,A:,病菌体内药剂接受点或药剂作用系统的不同。,例如,:,杀菌剂,萎锈灵,可以选择性的防治担子菌，而对子囊菌或霜霉菌无效。,原因：杀菌剂,萎锈灵,对担子菌有专一性毒性，是由于,萎锈灵需先与,QPs,蛋白质结合,作用于线粒体呼吸链上复合体,II,的电子传递而产生防效作用。,而子囊菌或霜霉菌中由于其复合体,II,缺乏,QPs,结构的蛋白质，因而对该药不敏感。,B:,药剂吸收量的不同或药剂在细胞内累积量的不同。,（,2,）杀菌剂在不同菌之间的选择性作用,C,：药剂作用系统或作用位点在不同菌体中对生命力影响程度的不同。,例如：杀菌剂,敌枯唑,只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌,.,这是由于敌枯唑产生杀菌作用是由于在辅酶,I,合成过程中干扰烟酰胺的利用。,讨论：,十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶,I,，烟草野火病菌不利用烟酰胺，也不利用烟酸。,能否选择杀菌剂敌枯唑来防治十字花科蔬菜软腐病菌和烟草野火病菌？,答案：,杀菌剂敌枯唑只能选择性的防治在生物合成中需利用烟酰胺的病菌,.,而十字花科蔬菜软腐病菌在生物合成中除了利用烟酰胺外还可以利用烟酸，通过其他途径合成辅酶,I,，即使敌枯唑干扰了烟酰胺的利用。但该软腐病菌还可通过其他途径合成辅酶,I,，因此,杀菌剂敌枯唑不能有效的防治十字花科蔬菜软腐病菌。,烟草野火病菌根本不利用烟酰胺，也不利用烟酸。因此,敌枯唑不能用于防治烟草野火病菌,。,这说明敌枯唑对不同菌的选择性是依赖于不同菌利用烟酰胺的程度不同的机制。,4,、除草剂的选择性原理,（,1,）位差选择性,（,2,）时差选择性,（,3,）生理与形态选择性,（,4,）生物化学选择性,选择性是除草剂必须具备的性能之一，为什么？,可以用哪些途径或方法使除草剂具有选择性？,（,1,）位差选择性,利用作物和杂草在土壤中或空间位置的差异而获得的选择性，包括,土壤位差选择,和,空间位差选择,。,土壤位差选择：,是利用作物和杂草的种子或根系在土壤中分布的位置差异，施用除草剂后使杂草种子或根系接触药剂，而作物种子或根系避开药剂，从而达到杀死杂草、保护作物的目的。,为此，常采用两种施药方式：,A,：播后苗前土壤处理法：,在作物播种后出苗前施药，利用除草剂仅吸附在表土层（,12cm,）而不向深层淋溶的特点，杀死或抑制表土层中能够萌发的杂草种子，作物种子因为有覆土层保护，可以正常萌发生长。,B,：深根作物生育期土壤处理法。,利用作物和杂草根系在土壤层中分布的差异,，杀死表层浅根性杂草，由于作物根系分布在毒土层以下，故深根作物不会受害。,空间位差选择：,在果园、橡胶园等地，,作物和杂草有较大的生长高度差异，故可以采用定向喷雾,，使一些不具生理选择性的除草剂药液不能接触到作物或只和作物非要害部位接触。,定向喷雾,保护性喷雾,（,2,）时差选择性,利用作物和杂草生长的时间差异而获得的选择性。例如，用百草枯或草甘膦于作物播种前或插秧前作茎叶处理，可以杀死已经萌发出苗的杂草，由于这些除草剂在土壤中迅速钝化，因而可以安全地播种或移栽。,（,3,）生理与形态选择性,非主要因素,利用杂草和作物外部形态差异可以部分地获得选择性。,单子叶植物和双子叶植物外部形态结构差异很大：单子叶植物叶片竖立、狭小，叶片角质层、蜡质层较厚，因而受药面积小，药液难于附着、沉积，顶芽被重重叶鞘包裹，并不直接受药剂；双子叶植物叶片平伏，面积大，叶片角质层、蜡质层较薄，受药面积大，药液易于沉积，而且顶芽裸露，容易直接受药。,施药点,单子叶作物,双子叶作物,药剂分布,吸收和输导的差异,：不同植物的根、茎、叶对除草剂的吸收能力不同。如果除草剂易被植物吸收与输导，则植物常表现较敏感。,如：黄瓜由于易从根部吸收药剂，故表现敏感；,而南瓜难于从根部吸收药剂，故表现耐药性。,黄瓜,接穗黄瓜,砧木黄瓜,接穗南瓜,砧木黄瓜,南瓜,接穗南瓜,砧木南瓜,接穗黄瓜,砧木南瓜,黄瓜与南瓜嫁接对豆科威的敏感性示意图,（,4,）生物化学选择性,利用除草剂在植物体内的生物化学反应的差异所产生的选择性,A,：除草剂在植物体内活化反应的差异所产生的选择性,这类除草剂本身对植物并无毒害或毒害较小，但在植物体内经过代谢而转化成有毒物质。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物转变药剂的能力。转变能力强的植物将被杀死，而转变能力弱的植物则得以生存。,-,氧化酶,1,无活性,2,活性,大豆、芹菜与苜蓿中的,-,氧化酶,含量低，故安全；,杂草,荀麻、藜、蓟等中的,-,氧化酶,含量高，故被杀死,根据化合物,1,代谢反应的特点，如采用化合物,1,作为除草剂时，应如何利用其特点使之具有选择性？,N-,脱烷基化,N-,脱烷基化,可乐津,草达津,西玛津,如：可乐津本身不具备除草活性，但经植物所含,N-,脱烷基酶系的作用，则发生脱烷基化反应生成草达津，进而转化成杀草活性强的西玛津。,棉花、茄科作物、草莓、胡萝卜等,N-,脱烷基酶系含量低，故安全；而多种杂草的,N-,脱烷基酶系含量高，故被杀死,根据,可乐津,代谢反应的特点，,如采用,可乐津,作为除草剂时，,应如何利用其特点使之具有选择性？,N-,脱烷基酶系,N-,脱烷基酶系,杀草活性强,不具备除草活性,指出此反应的代谢反应类型？,B,：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性,这类除草剂本身虽然对植物有毒害，但在植物体内经过酶或其他物质的代谢而转化成无毒物质而失去活性。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物体内解毒物质含量的差别。解毒酶含量低的植物将被杀死，而解毒酶含量高的植物则得以生存。,酰胺水解酶,1,敌稗可用于水稻田防除稗草,请说明为什么？,2,有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂可以抑制酰胺水解酶的活性，故不能与敌稗混用。请说明为什么？,敌稗,无,除草活性,指出此反应的代谢反应类型？,B,：除草剂在植物体内的钝化反应的差异所产生的选择性,这类除草剂本身虽然对植物有毒害，但在植物体内经过酶或其他物质的代谢而转化成无毒物质而失去活性。因此这类除草剂的毒性强弱主要取决于植物体内解毒物质含量的差别。解毒酶含量低的植物将被杀死，而解毒酶含量高的植物则得以生存。,丁布（玉米酮）,玉米、高粱等作物体内丁布含量丰富，故可以应用西玛津防除杂草。,西玛津,丁布：,（,2,，,4-,二羟）甲氧基,-1,，,4-,苯并亚嗪,-3-,酮,无除草活性,采用,西玛津,作为除草剂时，应注意什么问题？,蔬菜地常用的除草剂,氟乐灵,可以安全地用于胡萝卜地除草，这是因为胡萝卜体内容易发生,N-,脱烷基化反应，而许多杂草体内难以发生此类反应。,N-,脱烷基化反应,氟乐灵,除草剂,氟乐灵的代谢反应,无除草活性,采用,氟乐灵,作为除草剂时，,可以安全地用于胡萝卜地除草,为什么,？,指出此反应的代谢反应类型？,N-,脱烷基化反应是 解毒代谢,?,增毒代谢,杀虫脒,N-,脱烷基化反应,N-,脱烷基化反应是 解毒代谢,?,是增毒代谢,?,可乐津,西玛津,不具备除草活性,除草活性,农药代谢 初级代谢,次级代谢,初级代谢,类型,:,氧化、水解、还原,农药选择性,杀虫剂的选择性原理,杀菌剂的选择性原理,除草剂的选择性原理,学习要点,基本概念,为什么,杀虫剂,马拉硫磷 具有高效低毒的特点？,杀虫剂,马拉硫磷具有选择性,马拉硫磷在昆虫体内转变为更,毒代谢产物,温血动物体内的转变为无毒代谢产物,说明杀虫剂,马拉硫磷选择性原理,?,马拉硫磷具有生理选择性,具有在害虫和,温血动物（人体）之间代谢的差异,.,