环上取代基的修饰——得到PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五节 镇痛药,疼痛概述,机体的防御性保护反应，也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。,剧烈疼痛使人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。,是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的不愉快的反应，,是,多种疾病,临床上最常见的症状之一。,世界卫生组织于2000年明确提出“慢性疼痛是一类疾病”。,国际疼痛学会决定从2004年开始，,将每年的10月11日定为“世界镇痛日”，,依据相关疾病分类：,1、急性疼痛：,软组织及关节急性损伤疼痛，产科疼痛，手术后疼痛，痛风；,2、慢性疼痛：,软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛；,3、顽固性疼痛：,三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛；,4、癌性疼痛：,晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛；,5、特殊疼痛类：,血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛；,6、相关学科疾病：,早期视网膜血管栓塞，突发性耳聋，血管痉挛性疾病等。,依据疼痛性质的分类：,钝痛、酸痛、胀痛、闷痛。,锐痛、刺痛、切割痛、灼痛、绞痛。,疼痛的类别,镇痛药的概念,作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉，,对痛觉中枢有选择性抑制作用，减轻或消除痛觉，,而不影响其他感觉的药物。,主要是,阿片样镇痛剂,（Opioid Agents）,不影响意识,不干扰神经冲动的传导,不影响触觉及听觉等,镇痛药种类及不良反应,依据来源分类：,植物来源的生物碱类（如吗啡）,半合成类（吗啡结构改造、以蒂巴因为原料）,合成类,内源性多肽类（体内镇痛物质脑啡肽）,不良反应：,中枢副作用大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，,引起呼吸衰竭而死亡（麻醉、呼吸抑制）,耐药性、成瘾性（成瘾性镇痛药）,戒断症状,联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,吗啡及其衍生物,1805年，德国药师Serturner从阿片中分离得到活性成分吗啡,1923年，Gulland and Robinson确定了吗啡的化学结构,1952年，Gazte and Tschudi完成了吗啡的化学全合成。,阿片成分,吗啡 10%,那可丁 6.0%,罂粟碱 1.0,可待因 0.5%,蒂巴因 0.2%,吗啡,可待因,罂粟碱,蒂巴因,那可丁,吗啡,Morphine,Morpheus,【希神】,摩尔蒲神（睡梦之神）催眠物,吗啡,Morphine,1、结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene),五个环组成的刚性分子,整个分子呈T型,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,化学名：,17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物,1,3,4,5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,环的并合：,B/C环呈顺式,C/D环呈顺式,C/E环呈反式,镇痛作用与构型密切相关，,天然吗啡为左旋体，,构型改变，作用消失,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,A,B,C,D,E,镇痛药的结构特征,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，,碱性中心和平坦结构在同一平面,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,A,B,C,D,E,N,O,H,O,H,H,O,三点结合吗啡受体图像,有一个碱性中心,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,1954年，Beckett 和Casy 提出 阿片受体的活性部位模型,平坦的芳环结构,N,O,H,O,H,H,O,吗啡受体 的研究,由于右旋吗啡完全没有药效及其他生理活性，故推测，受体的结合点上还存在一定的空间要求,埃托菲,阿片受体存在两个分离的芳基识别部位,埃托菲与阿片受体结合图像,A 亲脂部分,B 负离子部位,C 凹槽,D 亲脂部位,（适合芳环平坦区）,吗啡,Morphine,几何异构:,乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式,乙胺链与C-4，5的氧桥反式,光学活性:,天然,存在的Morphine为,左旋体,五个手性碳,:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,天然Morphine为左旋体，Morphine右旋体无镇痛作用,吗啡,Morphine,2、药理作用,药理作用：,吗啡是阿片生物碱中含量最高(20%)的成分，,为主要镇痛成分。,作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用，,临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。,研究历程：,吗啡在1804年得到纯品，,1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，,1952年完全全合成，1968年完成绝对构型的研究，,1970年后，逐渐揭示出作用机制。,不良反应形式多样，,连续使用3-5天产生耐药性，一周以上可致依赖。,吗啡,Morphine,研究历程,吗啡,Morphine,3、理化性质,性状及溶解性：,白色、有丝光的针状结晶或结晶性性粉末；无臭；,遇光易变质，,在水中溶解，乙醇中略溶，氯仿或乙醚中几乎不溶；,酸碱性,还原性,脱水重排,鉴别反应,吗啡母核上的官能团，决定其理化性质,碱性,17-,N,-甲基叔胺，叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0。,能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,临床上常用盐酸盐,酸性,3位酚羟基显弱酸性，pKa(HA)9.9,可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,不与NH,4,OH成盐溶解,还原性,含酚及氮杂环,Morphine及其盐类易被氧化（空气和光照）,吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,避光保存,还原产物,双吗啡（伪吗啡）,（毒性）,N-氧化吗啡,脱水及分子重排,阿扑吗啡,Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡,阿朴吗啡,具邻苯二酚结构,易被氧化,可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色,阿扑吗啡,邻醌化合物,（红色）,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作催吐剂,吗啡的鉴别反应,铁氰化钾+三氯化铁作用,中性三氯化铁试液,甲醛硫酸试液,（Marquis反应）呈蓝紫色,钼酸铵硫酸溶液,（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水,亚硝酸反应,铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，,本身还原为亚铁氰化钾，再与三氯化铁作用，,则生成亚铁氰化铁而显蓝色,中性三氯化铁试液，呈蓝色,吗啡的限量检查,原料中产生:可待因 蒂巴因 罌粟酸,储存中产生:伪吗啡 N-氧化吗啡,可待因,蒂巴因,罌粟酸,吗啡,Morphine,4、体内代谢,【吸收】,口服，胃肠易吸收，,生物利用度低，故多用经脉注射,【分布】,分布于各组织，可通过胎盘,【代谢】,肝脏代谢，首过效应，,1次给药镇痛作用持续4,6h,【排泄】,经肾排泄,吗啡 Morphine-体内代谢,葡萄糖醛酸结合,排出,游离体排出,去甲基吗啡，,活性低，,毒性大,吗啡,Morphine,5、构效关系,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,基本结构,C,-3位酚羟基为活性必需基团；,C,-17位N-甲基N原子形成叔胺结构是活性必须基团。,双键可被还原，活性及成瘾性均增加,羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加,去甲基-仲胺 活性下降,季铵盐 活性消失,烷基取代（甲基-丁基）活性减弱,大基团取代 活性增加,酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降。,烷基化后得到可待因、乙基吗啡、苄基吗啡等。,吗啡 Morphine 结构改造药物：半合成镇痛药,为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的，比Morphine更好的药物，对其进行结构修饰,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,结构改造的位置：,C-3、C-6位羟基，,C-7、8位双键，,C-17位氨甲基,得到一些各具特色的药物。,吗啡结构改造药物半合成镇痛药,可待因,R=CH,3,乙基吗啡 R=C,2,H,5,苄基吗啡 R=CH,2,C,6,H,5,3-位酚羟基,醚化、酰化后活性及成瘾性均下降,烷基化后得到:,N,C,H,3,H,O,H,O,CH3,O,Codeine,Codeine 镇痛作用是吗啡的 1/6-1/12,磷酸盐倍半水化合物,镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛,临床上最有效的镇咳药之一,有轻度成瘾性,吗啡结构改造药物,6-位羟基,烷基化、酯化、氧化成酮、去除羟基后,活性及成瘾性均增加,异可待因,6-甲基化吗啡,镇痛活性增加是吗啡的5倍,6-去羟基吗啡,与吗啡活性相似,海洛因,吗啡的3，6-二乙酸酯,N,H,C,H,3,C,O,O,C,H,3,C,O,O,O,C,H,3,吗啡结构改造药物,N-甲基基团,去甲基-仲胺 活性下降75%,季铵盐 活性消失（极性大，不能通过血脑屏障）,烷基取代（甲基-丁基）活性减弱,更大基团取代活性增加（N-苯乙基去甲吗啡）,苯乙基吗啡,镇痛活性是吗啡的14倍,纳曲酮,纳洛酮,吗啡受体拮抗剂,小剂量可迅速逆转吗啡类的作用,临床用于吗啡类药物中毒后的解救,吗啡结构改造药物,C,-7,8位 双键结构,双键还原，活性及成瘾性均增加,7,8位双键还原，,6-羟基氧化为酮,镇痛活性是吗啡的3-5倍,更易成瘾,氢吗啡酮的14位羟基化,镇痛活性增加,氢吗啡酮,羟吗啡酮,其他镇痛药物的结构改造,蒂巴因,天然阿片的成分之一，含量约为0.2%,较强的镇痛活性，致惊厥的副作用,埃托菲,镇痛活性：,是吗啡的2000-10000倍,呼吸抑制副作用,二氢埃托菲,镇痛活性更强,耐受性，成瘾性强,6，14位引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团,吗啡的结构特征,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，,碱性中心和平坦结构在同一平面,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,N,C,H,3,H,O,H,O,H,O,A,B,C,D,E,N,O,H,O,H,H,O,合成镇痛药,概念：,合成镇痛药物的主要类型,合成镇痛药是指分子结构中不存在吗啡结构母体的药物。,将天然产物结构简化或优化得到的药物,依他佐辛 左菲诺 地佐辛 布托啡诺,曲马多,其他药物,喷他佐辛,菲那罗辛 氟镇痛新,吗啡烃类及其衍生物苯并吗喃类,美沙酮,右丙氧芬 阿扎芬 右吗拉胺,氨基酮类（开链类）,哌替啶,阿尼利定 匹米诺定 安那度尔,芬太尼,舒芬太尼 阿芬太尼,苯基哌啶类,代表药物,结构类型,吗啡烃类及其衍生物苯并吗喃类,吗啡分子去除呋喃环后的衍生物,吗啡烃,特点：B/C环呈顺式，,C/E环呈反式,N-甲基吗啡喃,左啡诺,镇痛作用弱。,左啡诺,引入3-OH的左旋体,镇痛作用为吗啡的4倍,苯并吗喃类,结构特点：,去除吗啡烃类结构中的C环合D环，形成苯并吗喃。,为三环类,非成瘾性合成镇痛药,非那佐辛 R=,喷他佐辛 R=,氟痛新 R=,保留C环开裂后的小的烃基侧链,镇痛作用较强,镇痛新,制剂一般用其盐酸盐,作用特点：,口服给药。首过效应，生物利用度仅为20%-50%,肝脏代谢产物均没有活性。,药用消旋体，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。,镇痛作用为Morphine的1/3,Pethidine的3倍，用于减轻中度至重度疼痛，,非麻醉药品类，副作用小，成瘾性小,喷他佐辛,Pentazocine,2-甲基烯丙基-5，9-二甲基-2-羟基-6，7-苯并吗喃,哌啶类,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride,哌替啶 Pethidine,Pethidine Hydrochloride,度冷丁（Dolantin）,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic,acid ethyl ester hydrochloride,1939年，第一个合成镇痛药,用于各种剧烈疼痛的止痛,作用机制：阿片受体激动剂,镇痛活性为Morphine的1/10,成瘾性，不宜长期使用。,哌替啶作用特点:,起效快，作用时间短,常用于分娩疼痛，,对新生儿呼吸抑制作用影响较小,哌替啶,Pethidine,结构特点,4-苯基 哌啶类,哌替啶化学结构中存在与吗啡活性基本结构相似之处,哌替啶4-苯基直立键构像,与吗啡结构中4-芳基哌啶部分的空间结构相似,哌替啶的理化性质,常温下在空气中稳定。,容易吸潮，应密闭保存,制成的片剂吸潮后易变黄,酸碱性：,水溶液的pH 4.55.5,与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物，干燥后成黄色或淡黄色固体,水解性（酯）:,在酸催化下容易水解,在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,体内代谢,无活性,镇痛作用极弱，,消除缓慢，易蓄积毒性,哌替啶酸,去甲哌替啶,去甲哌替啶酸,与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄,水解,脱甲基,哌替啶的合成,二（,-氯乙基）-甲胺,苯乙腈,氨基钠（碱性缩合剂）,4-苯基-4-氰基哌啶,在乙醇中，,与盐酸成盐,酯化,水解,哌替啶结构修饰衍生物,环上取代基的修饰 得到,4-苯氨基哌啶类,衍生物,芬太尼类药物,芬太尼,强效镇痛药,受体激动剂,镇痛作用是哌替啶的500倍、吗啡的80倍,Fentanyl,化学名：N-1-(2-苯乙基)-4-哌啶基-,N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐,芬太尼类药物,阿芬太尼,舒芬太尼,瑞芬太尼,起效快，维持药效时间短,手术辅助麻醉,酯键易水解（非特异性血浆酯酶、组织酯酶）,作用时间短,无积累性阿片样效应,停药后很快复原,美沙酮 Mechadone,结构特点：,开链化合物，,C,6,-位一个手性碳,药用外消旋体（镇痛活性：左旋体活性是右旋体的20倍）,化学名：,（,）-,4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐,6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride,又名：芬那酮、阿米酮、美散痛或非那酮,*,氨基酮类（开链类）镇痛药,美沙酮 Mechadone,结构特点,美沙酮,分子柔性,羰基碳,带部分正电荷，,与氨基氮上的孤对电子相互作用，,通过非共价键相互吸引，,产生与哌替啶相似的构像,美沙酮 Mechadone,*,药理作用：,镇痛作用于吗啡相当，比杜冷丁强,适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用,毒性较大,耐受性、成瘾性发生较慢且小，戒断症状轻,用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）。,美沙酮 体内代谢,肝脏内：,经N-脱甲基后生成仲氨基，与酮羰基环合生成吡咯烷衍生物,酮基在醇脱氢酶作用下，还原为美沙醇；再经N-脱甲基后生成去甲基美沙醇,和二去甲基美沙醇（活性代谢物，半衰期比美沙酮长）,无活性,美沙酮,醇脱氢酶,美沙醇,其他开链类药物,酒石酸右吗拉胺,镇痛作用比吗啡强,盐酸右丙氧芬,成瘾性小，用于慢性病疼痛,其它镇痛药,地佐辛,曲马朵,环己烷衍生物,4-苯基哌啶类,镇痛药的结构特征,吗啡及其类似物的结构特征,从吗啡及其衍生物的结构特征，,推测吗啡类药物可能是通过受体起作用,N,O,O,N,O,H,O,H,H,O,N,O,N,H,O,H,Morphine Pethidine,Mechadone Pentazocine,阿片受体 Opiate Receptors,自七十年代初，证实脑中存在阿片受体，,阿片受体为一种具有高亲和力，可在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。,各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关,1973年 阿片受体类型,、和,进一步分为阿片受体亚型,1,、,2,、,1,、,2,、,1,、,2,、,3,不同受体兴奋产生各自的生物效应。,Morphine 的作用机制,Morphine是、三种受体的激动剂,作用强度 ,阿片受体的兴奋效应,内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性镇痛物质,1975年Hughes等从哺乳动物脑内（猪脑）分离提纯了二个,脑啡肽,（Enkephalins）,具有吗啡样镇痛活性的多肽,亮氨酸脑啡肽（Leucine Enkephalin）,甲硫氨酸脑啡肽（Methionine Enkephalin）,Try=酪氨酸 Gly=甘氨酸 Phe=苯丙氨酸,Leu=亮氨酸 Met=蛋氨酸,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相一致,并能与阿片受体结合后产生Morphine样作用,甲硫氨酸脑啡肽,吗啡,脑啡肽是内源性多肽,吗啡是天然菲环结构的生物碱,两者化学结构不同，但在空间构象上构型相似,ME分子中两个甘氨酸之间的折叠，形成U形构象，,吗啡的构型与之相似,迄今，,发现的内源性阿片肽20余种，长度为4-33个氨基酸不等。,其氮端都连接 ME 或 LE,表明 ME 和 LE 是内源性阿片肽与受体结合中药部位。,内啡肽（Endorphins）,从垂体中分离得到与镇痛和精神活动相关的多肽，称为内啡肽（Endorphins）,结构特点：,N端1-5肽片段具有ME或LE序列,如：-内啡肽（-endorphin）镇痛活性是吗啡的10倍,强啡肽（Dynorphin）已知内源性阿片肽中活性最强,祝 进步！,