.胰岛素及口服降血糖药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,08 六月 2025,.胰岛素及口服降血糖药,概 述,糖尿病(Diabetes mellitus,DM),是由于胰岛素分泌,绝对缺乏,或/和,相对缺乏,（包括B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以,糖代谢紊乱,为特征的,代谢性内分泌疾病,。,并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合并症,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关,症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。,临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等,1,型(胰岛素依赖型糖尿病),(,Insulin-dependent diabetis mellitus,IDDM,),自身免疫性疾病 B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏,2,型(非胰岛素依赖型糖尿病),(non-insulin dependent diabetis mellitus,NIDDM,),胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏,糖尿病临床类型,胰岛素,葡萄糖利用，肝糖原分解,血糖,蛋白质、脂肪合成,渗透性利尿,三多一少,对心血管系统的影响,(一)糖尿病血管病变,(二)糖尿病性心脏病,(三)糖尿病性肢端坏疽,微血管病:糖尿病视网膜病，糖尿病肾病,大血管病变:动脉粥样硬化,冠状动脉疾病:心肌缺血，心肌梗死,心脏自主神经病:心动过速,心肌病:充血性心力衰竭,糖尿病治疗,药物治疗,肠道葡萄糖吸收抑制剂：,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素替代品：,外源性胰岛素,胰岛素促分泌剂：,磺酰脲类和格列奈类,胰岛素增敏剂：,噻唑烷酮类和双胍类,饮食疗法,体育锻炼,其他：GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物,第一节 胰岛素,（insulin,),1921年Banting与Best首次分离出胰岛素；1923年与Macloed合作获Nobel医学奖.,1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。,1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素,1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。,胰岛素的发现与合成,胰岛素的结构,A,B,（,药用胰岛素的来源,1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等首先合成牛胰岛素,猪或牛胰腺中提取,人工合成,基因重组获人胰岛素,将猪胰岛素B链30位丙氨酸以苏氨酸替代获人胰岛素,吸收：,口服无效，注射给药。皮下注射吸收快,常以前臂外侧或腹壁行皮下注射,分布：,与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多，可较多分布于全身。,代谢,：,主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t,1/2,约10min、作用维持68h。,延长胰岛素作用时间,，,制成中、长效制剂。-用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加入微量锌使制剂稳定-中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,体内过程,分类,药物,注射,作用时间（小时）,给药时间,途径,开始,高峰,维持,短效,正规胰岛素,静脉,立即,0.5,2,急救,（RI）,皮下,0.5-1,2-3,6-8,早餐或晚餐前1h，1-2次/日,中效,低精蛋白锌胰岛素,皮下,2-4,8-12,18-24,（NPH）,珠蛋白锌胰岛素,皮下,2-4,6-10,12-18,(,GZI）,长效,精蛋白锌胰岛素,皮下,3-6,16-18,24-36,早或晚餐前1h,1次/日,（PZI）,胰岛素制剂及其作用时间,单组分胰岛素(McI)高纯度，可减少过敏反应，脂肪萎缩等不良反应,速效胰岛素 胰岛素类似物，赖脯素为Lilly公司优泌乐(humulog),天冬胰岛素为Novo Nordisk公司的诺和锐,混合胰岛素 中效和短效胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵,餐前0.5h，3-4次/日,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。,糖代谢：,胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖异生，使,血糖降低,。,食物 氧化分解,肝糖原 糖原合成,糖异生 转变成脂肪、氨基酸,血糖,80120 mg%,糖原分解和糖异生,葡萄糖酵解和氧化,葡萄糖转运,糖原合成,糖转变为脂肪,血糖去路,血糖来源,血糖,药理作用,对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。,糖代谢：,血糖,脂肪代谢：,促进合成,抑制分解,游离脂肪酸和酮体生成减少,核酸、蛋白质代谢：,抑制分解、促进合成,钾离子转运：激活Na,+,-K,+,-ATP酶,促K,+,内流,增高细胞内K,+,浓度。,加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流,长时间作用：影响基因转录。,胰岛素受体结构及信号转导示意图,胰岛素,胰岛素结合位点,酪氨酸激酶活性域,P,P,P,细胞外,细胞膜,细胞内,生物效应,IRS-1,IRS-1,ADP,Tyr,Tyr,P,ATP,IRS-1=胰岛素受体底物-1 Tyr=酪氨酸蛋白激酶、=亚单位 P=磷酸残基,P,作用机制,临床应用,I型糖尿病,II型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。,发生各种急性或严重并发症的糖尿病,合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩创伤等的各型糖尿病。,细胞内低K,+,者：防治心梗、心肌缺血等的心律,失常,不良反应,低血糖反应：,最重要和最常见,的不良反应.胰岛素-过量、未按时进餐或运动过多所致。,-血糖3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪不稳,-及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖,-鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致,局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗（又称耐受性）,急性抵抗性（acute resistance）：,常由于机体处于应激状态所致。,-血中抗胰岛素物质,。,-pH,胰岛素和胰岛素受体亲和力。,-酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛,素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百,甚至数千单位。,-治疗：,消除诱因,并在,短时间内增加Ins用量,2004年Ceriello教授提出共同土壤学说，即氧化应激是胰岛素抵抗（IR）、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础，2004年是学说，2009年已经成为了不争的事实。,慢性抵抗性（chronic resistance）：,临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者,-,受体前异常（,抗体产生,）：体内产生了抗Ins抗,体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。,可用免疫抑制剂或改用人胰岛素,-,受体数目减少,：高Ins血症、老年，肥胖，肢,端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数,目减少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。,-受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖,转运系统以及,某些酶系统失常,。,-,可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当,调整剂量,。,第二节 口服降血糖药,磺酰脲类：格列齐特、格列吡嗪,双胍类：二甲双胍,胰岛素增敏药：罗格列酮，皮格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,餐时血糖调节剂：瑞格列奈,1942年Janbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，1-丁基-3,磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在20世纪50年代早期开始用于2型糖尿病。此后约有20种此类药物应用于世界范围内。,磺酰脲类,【,发现过程,】,【,品种,】甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁）,氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）,格列本脲（glibenclamide,优降糖）,格列喹酮（gliqridone,糖适平）,格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康),格列吡嗪（glipizide,瑞易宁,）,格列波脲（glibormuride,克糖利）,格列美脲（glimepiride）,【,化学,】,共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同,磺酰脲类,磺酰脲类,【,体内过程,】,吸收：在胃肠道吸收迅速完全,分布：与血浆蛋白结合率高,（9099%）,代谢：在肝脏氧化成羟基化合物,排泄：代谢物由尿排出,磺酰脲+SUR,磺酰脲-受体复合物,阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流,膜去极化,钙通道开放,钙内流,触发胞吐作用,胰岛素释放,磺酰脲类,【,作用机制,】,磺酰脲药物作用机制示意图,SUR:磺酰脲受体,磺酰脲类,【,药理作用,】,降血糖作用：,对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有 降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。,-刺激胰岛B细胞释放胰岛素,-增强胰岛素作用：肝脏对胰岛素的水解速度；增敏胰,岛对葡萄糖的刺激反应；靶C对胰岛素的敏感性；,胰岛素受体数目和亲和力。,-降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌,对水排泄的影响,：,氯磺丙脲,促进抗利尿激素分泌,抗利尿作用,用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。,对凝血功能的影响：,格列齐特、格列波脲,减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,2型糖尿病,-,用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者。,-用于Ins抵抗患者，可刺激内源性Ins分泌，减少其用量,-能使Ins在脂肪组织的活性，体重，用于非肥胖者。,尿崩症：,只用氯磺丙脲，0.125g0.5g/d,可使病人尿量明显减少。,磺酰脲类,【,临床应用,】,消化道症状,肝损，氯磺丙脲多见,WBC、PLT减少及溶血性贫血,持久性低血糖：氯磺丙脲多见，用药期间注意监测肝功能和血象,磺酰脲类,【,不良反应,】,二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明,格华止,降糖片),苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖灵),丁双胍(buformin,国内少用）。,减少葡萄糖的吸收，减少糖异生,促进组织摄取葡萄糖,改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用,拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用,抑制VitB,12,在肠道的吸收，亦可减轻体重,【,药理作用及机制,】,对,正常人几乎无,降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖,双胍类,【,临床应用,】,轻、中度型糖尿病，尤其胰岛素,耐受的,肥胖者,与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、重度,患者，以减少胰岛素用量,【,不良反应,】,乳酸型酸中毒，苯乙福明发生率高,食欲下降、恶心、腹部不适等,胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较,降,血,糖,作,用,胰岛素 磺酰脲类 双胍类,临,床,应,用,胰岛功能尚存者,有效,有效,有效,正常人,有效,无明显作用,有效,胰岛功能丧失者,有效,无效,有效,时间、强度,强,较强,较弱,治疗糖尿病,型,型,其他治疗未控制者,应激状态者,有急性/严重并发症,胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制无效者（需Ins40U/日）,轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效,其他,极化液防心律失常,氯磺丙脲治疗尿崩症,罗格列酮(,文迪雅,)、吡格列酮,曲格列酮、环格列酮、恩格列酮,胰岛素增敏剂,噻唑烷酮类,【药理作用及机制】,改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖,改善脂肪代谢紊乱,对型糖尿病血管并发症的防治,改善胰岛B细胞功能,具2，4-二酮噻唑烷结构的噻唑烷酮类化合物,，,thiazolidinediones，TZD)，也称格列酮类化合物,机制：,可能与,竞争性激活过氧化物酶增值体受体,调节胰岛素反应性基因的转录有关。,过氧化物酶增殖体受体,（,PPAR,）,PPAR,是一类由配体激活的核转录因子，具有转录调控作用。,能介导脂肪酸、过氧化物酶增殖剂产生多种效应而得名。,与脂肪细胞分化、肥胖及胰岛素抵抗关系密切。,主要分布在脂肪、骨骼肌和肝脏等组织中，控制着多种与葡萄糖和脂肪代谢有关的胰岛素敏感基因。,PPAR 激活后通过以下途径改善INR：,活化的PPAR与一些核蛋白形成复合物，导致脂肪细胞产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；,增强胰岛素信号传递；罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量；,降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子,的表达；,改善胰岛,B,细胞功能；,增加外周组织葡萄糖转运体1及4等的转录和蛋白合成。,【临床应用】,主要用于产生胰岛素抵抗和,型糖尿病,较安全，低血糖发生率低,嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等,曲格列酮有肝毒性,【不良反应】,阿卡波糖（拜糖平）、,伏格列波糖、米格列醇,【药理作用】,：,小肠中-葡萄糖苷酶的活性淀粉分解为葡萄糖的速度,吸收,同时不,Ins分泌,可,降低病人餐后血糖,【临床应用】,1）轻II型在饮食治疗基础上加用；,2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。,3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者,【不良反应】,胃肠道反应,-葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈（repaglinide）,（,诺和龙）,氨甲酰甲基苯甲酸衍生物,第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.,优点：促进糖尿病患者恢复胰岛素生理性分泌曲线,作用机制：,与磺酰脲类药物相同,作用特点：,模拟胰岛素生理分泌,临床应用：,II型、老年人、糖尿病肾病者,餐时血糖调节剂,促胰岛素分泌药，非磺酰脲类,歌诀记忆,五类常用降糖药,磺脲双胍拜糖平,餐时调节与增敏,磺脲三代胍更新,餐后降糖抑酶用,瑞格列奈仿生理,噻唑烷酮保功能,一,、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物,胰高血糖素样肽-1(,GLP-1,)由肠道L细胞分泌，,其,主要药理作用,为：,作用于胰岛B细胞，使Ins的合成和分泌增加；,增加胰岛B细胞数量；,抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素；,促进胰岛D细胞分泌生长抑素而参与抑制胰高血糖素的分泌；,抑制食欲与摄食；,延缓胃内容物排空。,GLP-1在体内可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降解而失活，t,1/2,2min,第三节 其他新型降血糖药,依克那肽,2006年上市，为,长效GLP-1受体激动剂,能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病,适应症：采用二甲双胍、磺酰脲类或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。,主要为注射用药，通常在早餐和晚餐前给药，,用于临床的主要有：,依克那肽,、,Sitagliptin,Phosphate,Sitagliptin Phosphate,2006年上市的,二肽基肽酶(DPP-)抑制剂,通过抑制DPP-的活性，使内源性GLP-1不被迅速降解，血清GLP-1的水平，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，从而产生降血糖作用。,其作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，因此不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。,二、胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽,为继胰岛素后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物,是,胰淀粉样多肽的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肽有相同的生物学功能,作用：延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖元的生成和释放，具有,降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制,的作用。,主要用于：,1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗,，但不能代替胰岛素。不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。,为减少Ins对其药代学的影响，两者最好不要放置在同一注射期或在同一注射部位给药。,全球口服降血糖药概况一览表,药品名称,甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲格列波脲格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列美脲,-,纳格列奈瑞格列奈,-,二甲双胍,苯乙双胍,-,阿卡波糖,米格列醇,乙格列酯,伏格列波糖,-,曲格列酮,罗格列酮,恩格列酮,吡格列酮,商品名,甲糖宁,特泌胰,迨美洛,妥兰纳斯,克糖利、克糖尿,优降糖、达安疗,美吡达、,瑞易宁,达美康、来克胰,糖适平,亚莫利,、力贻萍,唐力,帕瑞丁、,诺和龙,格华止,、迪化糖锭,降糖灵,拜糖萍,-,-,倍欣,瑞泽林,文迪雅,-,艾汀、瑞彤,研发与上市公司,德国,Bayer,公司,菲律宾,Pfizer,公司,美国,Lilly,公司,美国,Upiohn,公司,瑞士,Roche,公司,德国,Boehringer,公司,意大利,Farmitalia,公司,法国,Servier,公司,德国,Thomae,公司,德国,Hoechst Marion,德国,Novartis,公司,德国,Novo Nordisk,公司,澳大利亚,Alphaphar,公司,芬兰,Huhtamaki,公司,德国,Bayer,公司,法国,Sanofi,公司,德国,Boehringer,公司,日本,Takeda,制药公司,美国,ParkeDavis,公司,英国,Smithkline Beecham,日本,Sankyo,制药株式会社,日本,Takeda,制药株式会社,上市时间,1956.7,1960.3,1963.6,1965.12,1969.2,1970.6,1972.6,1970.8,1976.6,1995.9,1997.5,1998.4,1985.7,1985.10,1984.7,1997.10,1998.4,1999.9,1997.3,1999.9,1999.9,1999.10,上市国家,德国,美国,美国,美国,瑞士,德国,德国,法国,德国,瑞典,德国,美国,澳大利亚,芬兰,德国,德国,美国,日本,美国,美国,美国,日本,-,口服降糖药销售,2004年全球销量87亿美元，2010年达200亿。,国内：,拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。,国外：,葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。,百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,大纲要求,掌握胰岛素的药理作用和临床应用，熟悉其常用制剂与用法。,掌握口服降血糖药的分类及降血糖的作用机制、不良反应及临床应用。,A型题,1关于胰岛素的作用下列哪一项是错误的,A促进脂肪合成，抑制脂肪分解,B抑制糖原分解，促进糖原的合成,C促进葡萄糖转运，加速葡萄糖的氧化和酵解,D促进钾离子进入细胞，降低血钾,E.抑制蛋白质合成和氨基酸的转运,2胰岛功能丧失时，仍具降血糖作用的药物有,A苯乙双胍,B.甲磺丁脲,C瑞格列奈,D格列本脲,E胰高血糖素样肽-1,答案,答案,3既可用于2型糖尿病治疗又可用于尿崩症的治疗的药物是,A垂体后叶素,B氢氯噻嗪,C氯磺丙脲,D甲苯磺丁脲,E苯乙双胍,4 磺酰脲类降血糖作用的主要机制是,A促进葡萄糖分解,B增强胰岛素的作用,C刺激胰岛B细胞释放胰岛素,D抑制胰高血糖素分泌,E使细胞内cAMP减少,答案,答案,5格列本脲降血糖的主要作用机制是,A拮抗胰高血糖素的作用,B增强糖的无氧酵解,C抑制葡萄糖的肠道吸收,D刺激胰岛B细胞释放胰岛素,E升高血清糖原水平,6容易造成乳酸血症的药物是,A甲福明,B优降糖,C氯磺丙脲,D依克那肽,E胰岛素,答案,答案,7以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为靶点的降血糖药物是,A醋酸普兰林肽,B依克那肽,C氯磺丙脲,D阿卡波糖,E罗格列酮,8.抑制-葡萄糖苷酶的降糖药是,A格列本脲,B磷酸西他列汀,C阿卡波糖,D胰岛素,E二甲双胍,答案,答案,9.可增强磺酰尿类降血糖作用的药物是,A双香豆素,B口服避孕药,C异丙肾上腺素,D糖皮质激素,E噻嗪类利尿药,10.格列本脲的适应证是,A重型糖尿病,B尿崩症,C糖尿病酮症酸中毒,D糖尿病昏迷,E2型糖尿病单用饮食治疗无效者,答案,答案,B型题,A 胰岛素,B 阿卡波糖,C 氯磺丙脲,D 二甲双胍,E 罗格列酮,11可用于尿崩症治疗的是,12糖尿病人妊娠时应选用,13属于胰岛素增敏剂的是,14肥胖和超重患者用饮食疗法控制血糖不佳时宜选用,15抑制寡糖分解的药物是,答案,答案,X型题,16有关降血糖药正确的描述应该是,A胰岛素慢性耐受与免疫反应有关,B肝功能不良者禁用氯磺丙脲,C双胍类可以引起乳酸血症,D低血糖症是胰岛素最常见也是最重要的不良反应,E胰岛素与碱性蛋白结合可延缓吸收,17对下列药物正确的描述应该是,A甲福明不被肝脏代谢，大部分以原型经肾脏排出,B胰岛素主要在肝、肾灭活，也可被肾胰岛素酶直接水解,C甲苯磺丁脲在肝内被氧化成羟基化物，并迅速从尿中排出,D氯磺丙脲因排泄慢，作用维持时间最长,E胰岛素急性耐受者与血中拮抗胰岛素的物质增多有关,答案,答案,18胰岛功能丧失仍有降血糖作用的药物是,A胰岛素,B优降糖,C甲福明,D氯磺丙脲,E甲苯磺丁,19具有促进胰岛素分泌作用的药物是,A格列美脲。,B依克那肽,C磷酸西他列汀,D二甲双胍,E阿卡波糖,答案,答案,20下列属于人胰岛素类似物的是,A诺和灵R,B鱼精蛋白锌胰岛素,C门冬胰岛素,D赖脯胰岛素,E甘精胰岛素,21胰岛素常见不良反应有,A胃肠反应,B低血糖症,C胰岛素抵抗,D脂肪萎缩,E过敏反应,答案,答案,22非胰岛素类降糖药包括,A餐时血糖调节剂,B-葡萄糖苷酶抑制剂,C诺和灵R,D磺酰脲类,E双胍类,23下述需首选胰岛素治疗的糖尿病是,A合并高热的各型糖尿病,B合并妊娠的糖尿病,C合并消耗性疾病的各型糖尿病,D轻或中度糖尿病,E合并重度感染的糖尿病,答案,答案,简答题,1,试述胰岛素的生理作用。,2,磺酰脲类降糖药的临床应用及作用机制,3,噻唑烷二酮类化合物药理作用、作用机制及临床应用,选择题答案：,1E,6A,7B,8C,9A,10E,2A,3C,4C,5D,11C,16ABCDE,17ABCDE,18AC,19ABC,20CDE,12A,13E,14D,15B,21BCDE,22ABDE,23ABCE,简答题答案,1胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生；能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成，抑制脂肪分解；可增加氨基酸的转运，促进核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解；促进K,+,内流，增加细胞内K,+,的浓度，降低血钾。,2.,临床,应用,糖尿病,：用于胰岛功能尚存的2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）且单用饮食控制无效者；治疗尿崩症：仅可选用氯磺丙脲。,作用机制：,刺激胰岛B细胞释放胰岛素：当磺酰脲类药物与受体结合后，可阻滞钾通通，减少钾外流，致使细胞膜去极化，促使电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，触发胞吐作用及胰岛素的释放；抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。,3药理作用 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效；改善脂肪代谢紊乱；对2型糖尿病血管并发症具有防治作用；改善胰岛B细胞功能。,临床应用：主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。,作用机制：活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性。同时使脂肪组织上胰岛素介导的葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)的表达增加；增强胰岛素信号传递。研究发现，可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-l的磷酸化。罗格列酮尚可增加胰岛素受体数量；降低脂肪细胞瘦素(leptin)、IL-6和肿瘤坏死因子-(TNF-)的表达，因为 TNF-通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗；升高脂联素水平，改善胰岛B细胞功能；增加外周组织葡萄糖转运体1及葡萄糖转运体4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运；抑制血管内皮(细胞)生长因子(,VEGF,)介导的血管增生反应，降低血管并发症的发生。,