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高血压用药指南
高血压合理用药指南
国家卫生计生委合理用药专家委员会 中国医师协会高血压专业委员会
收稿日期：2015-05-31
Received： 2015-05-31
1高血压流行与治疗现状
1.1高血压流行现状随着社会经济的发展和居民生活方式的改变,慢性非传染性疾病(简称慢性病)已成为影响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题,而高血压是患病率较高的慢性病之一,也是心脑血管疾病最重要的危险因素。据世界卫生组织(WHO)统计资料显示,2012年全球心血管病死亡人数为1700万,占慢性病死亡人数的46%,其中高血压并发症死亡940万,已成为影响全球疾病负担的首要危险因素。2011年世界银行 《创建健康和谐生活遏制中国慢病流行》报告指出: 慢性病已经成为中国的头号健康威胁。在每年约1030万例不同原因导致的死亡患者中,慢性病所占比例超过80%,其中心脑血管疾病死亡位居慢性病死因首位,50% ~ 75% 的卒中和40% ~ 50% 的心肌梗死的发生与血压升高有关。2010 ~ 2040年,每年如果能够使心血管病死亡率降低1%,相当于每年创造2010年国内生产总值15% 的经济收益(2.34万亿美元),而如果心血管病死亡率下降3%,每年经济收益将达到2010年国内生产总值的34%(5.4万亿美元)。相反,如果不能有效应对慢性病,这些疾病势必将加剧可以预见的人口老龄化以与劳动力人口降低所造成的经济和社会影响。
自新中国成立以来,1959年、1979年、1991年我国分别开展的3次针对15岁与以上居民高血压流行状况的调查,2002年的中国居民营养与健康状况调查,2004 ~ 2013年中国慢性病与其危险因素监测的4次现场调查和2010 ~ 2012年的中国居民营养调查等均获得了大量高血压患病与控制数据。这些资料显示,我国成人高血压患病率不断升高,已由1959年的5.11% 升至2002年的17.65%,最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示,2012年我国18岁与以上居民高血压患病率为25.2%,男性高于女性,城市高于农村,估计目前我国成人高血压患者约为2.6亿 ;与2002年相比,高血压患病率明显上升,农村地区增长更加迅速。但我国成人高血压患病知晓率仅为46.5%,治疗率为41.1%,控制率为13.8%。 与此同时,高血压危险因素(如吸烟、过量饮酒、 高盐和高脂食物摄入、活动不足、超重和肥胖与总胆固醇升高等)在人群中普遍存在,并且不断升高或居高不下,成为高血压、心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁。而美国2011 ~ 2012年的高血压知晓率、治疗率和控制率已分别达到82.7%、 75.6% 和51.8%。与发达国家相比,我国居民的高血压患病人数多,虽然近年来高血压知晓率、治疗率和控制率有所提高,但仍处于较低水平,高血压控制率地区差异较大,为我国慢性病预防控制形势带来极大挑战。
为了有效控制慢性病,2013年WHO颁布了《全球非传染性疾病预防控制行动计划(2013 ~ 2020)》、 我国十五部委联合颁布了《中国慢性病防治工作规划(2012 ~ 2015)》,旨在通过多领域、多部门合作, 控制慢性病危险因素增长,遏制或降低慢性病发生率和死亡率,降低慢性病造成的疾病负担。因此, 为了加强我国居民高血压的防治工作,应多部门参与制定相关政策,如制定降低低钠盐的价格、食品添加食盐量限制、增加体育锻炼设施和改善环境等, 提倡全民健康生活方式,降低高血压危险因素的流行水平 ;大力提倡通过医疗机构首诊测血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查,提高居民高血压患病知晓率,以便早发现、早诊断、早治疗 ;在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层医疗机构的指导作用,规范高血压药物治疗流程,在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和技术水平的同时,进一步加强基本公共卫生服务中高血压患者的健康管理和规范治疗,提高高血压合理用药水平以与高血压控制率。
1.2基层高血压用药现状我国高血压控制现状极为严峻。2002年的调查结果显示,我国高血压患病知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,控制率为6.1%,仍处于较低水平。
基层社区是高血压防控的主战场,基层医疗卫生人员对抗高血压药物的合理使用对于改善高血压防治状况意义重大。通过对2005 ~ 2010年纳入项目管理的来自近1000个社区的25万例在社区接受治疗管理的高血压患者相关情况的统计分析发现, 在9万余例接受药物治疗的患者中,近6万例患者接受联合用药治疗。
就总体用药而言,利尿剂使用比例最高(56.0%), 其余依次为中枢性降压药(38.3%)、钙通道阻滞剂 (calcium channel blockers,CCB,36.8%)、血管扩张剂 (26.5%)、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI,24.5%)、β 受体阻滞剂(10.4%)、血管紧张素受体阻断剂 (angiotensin receptor blocker,ARB,4.1%)。 就单一用药而言,CCB使用比例为54.3%,ACEI为5.3%, β 受体阻滞剂为7.7%。
当单药控制血压效果不理想时,患者需要采用两种或多种降压药物联合治疗。资料分析显示,二联用药比例最高为利尿剂+中枢性降压药 (61.4%),三联用药比例最高为血管扩张剂+中枢性降压药+利尿剂(69.2%)(图1)。现行高血压防治指南主张,联合用药应避免使用同一类药物。 值得注意的是,分析结果显示,在接受两种药物联合治疗的高血压患者中,有1.1% 的患者实际上使用的是同一类药物;在三联用药的患者中,有0.9% 的患者所用药物中有两种是同一种类。高血压联合用药的问题还需引起注意。
分析结果还显示,在社区高血压人群中,近50% 的患者应用单片复方制剂,其中传统复方制剂使用比例较高(87.2%),ACEI +利尿剂所占比例为12.8%,余不足1%(图2)。我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组合,符合目前关于降压药物理念。而且这些药物价格低廉,服用方便,在基层有广大的适应人群。当然,部分药物含有一定的中枢性降压药,如可乐定、利血平等,安全问题不容忽视。尽管2013年欧洲心脏病学会(ESC) 高血压指南指出中枢性降压药和 α 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药物,但仍需大规模的研究证实其对预防心脑血管疾病的作用以与安全性。
我国社区医疗机构高血压控制率仅为25%, 较低的控制率与基层医生的用药习惯、药物选择等也有一定关系。提示,国家和行业组织应进一步有组织、有计划地针对基层医生开展培训,使基层医生能够与时了解和掌握现行指南,提升高血压防治一线医务人员的防治技能。
1.3高血压等级医院药物治疗现状近10余年在中华医学会心血管病学分会以与中国医师协会高血压专业委员会的指导下,对我国不同城市的等级医院高血压或伴糖尿病的患者进行现状以与用药状况的调研,其中包括TRIP研究、CONSIDER研究等, 结果显示,高血压确实是一种多种因素并存的疾病, 血压控制不良与控制率较低在某种程度上与临床药物治疗有关。CONSIDER研究发现,高血压合并高脂血症与糖代谢异常者占23.6%,4.5% 的患者缺血性脑血管病的10年发病风险高于20%。医保患者血压控制率为53.9%。药物使用包含CCB、 ACEI、ARB以与利尿剂和 β 受体阻滞剂5类,联合治疗比例仅为23%。TRIP研究纳入32 004例高血压患者,结果显示,低危与中危高血压患者占16.0%,高危和极高危患者分别占48% 与36%。其中50.0% 的患者伴不同程度的靶器官损伤,49% 的患者伴高血压相关临床疾病。以血压< 140/90 mmHg为高血压患者的靶目标,全部高血压患者的达标率仅为26.8%,冠心病、糖尿病、肾病与卒中的控制率分别 为27.7%、30.0%、25.4% 与21.3%。 总体血压控制率不足30%,调查发现,在这些高血压患者中,11.7% 未接受治疗,69.3% 使用单药治疗, 30.7% 采用联合治疗,其中CCB、ARB是单药治疗中使用最多的药物,但在未达标的单药治疗中增加剂量的很少,联合治疗的比例不足40%,这些都限制了血压的达标率,因此,合理和规范化使用降压药物是高血压管理的重要环节,也是本指南撰写的主要目的。

图1 基层医疗卫生机构联合用药的组成   下载原图
注 :A :二联用药的组合 ;B :三联用药的组合 ;CAD :中枢 ;VASO :血管扩张剂 ;DIU :利尿剂 ;CTM :中药制剂 ; CCB :钙通道阻滞剂 ;BB :β 受体阻滞剂 ;ACEI :血管紧张素转 ;ARB :血管紧张素受体阻断剂 ;OTH :其他

图2 基层医疗卫生机构单片复方制剂降压药物的主要构成   下载原图
注 :CAD :中枢性降压药 ;VASO :血管扩张剂 ;HCTZ :氢 ;ACEI :血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB :血管紧张素受 ;CTM :中药制剂
2高血压药物分类
抗高血压药物作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发挥作用,故可根据药物主要作用部位的不同进行药理学分类,此外还包括具有协同降压机制的固定复方制剂。
2.1利尿剂肾小管是利尿剂作用的重要部位, 可根据药物作用的不同部位分为以下4类 :
(1)碳酸酐酶抑制剂 :乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶,减少近曲小管上皮细胞内H的生成,抑制H-Na交换,促进Na排出而产生利尿作用。 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响,该类利尿剂作用弱,现已少作利尿药使用。
(2)噻嗪类利尿剂 :主要抑制远曲小管的NaCl共同转运载体,影响尿液的稀释过程,产生中等强度的利尿作用。根据分子结构又可分为噻嗪型 (thiazide-type)利尿剂(如吲达帕胺、氯噻酮)和噻嗪样(thiazide-like)利尿剂(如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪)。这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳酸酐酶活性外,其他框架结构存在很大差异。
(3)髓袢类利尿剂 :选择性地阻断髓袢升支粗段的Na-K-2Cl共同转运载体,抑制肾对尿液的浓缩过程,产生强大的利尿作用。
(4)保钾利尿剂 :螺内酯通过拮抗醛固酮,间接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的KNa交换,排钠保钾而产生低效利尿作用 ;氨苯蝶啶则直接抑制该段的钠通道而利尿。阿米洛利可抑制该段的H-Na交换而排Na。
2.2肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS) 抑制剂主要包括ACEI、ARB和肾素抑制剂3类药物。
ACEI降低循环中血管紧张素(angiotensin, Ang)Ⅱ水平,消除其直接的缩血管作用 ;此外, 其降压作用还可能与抑制缓激肽降解、促进Ang1-7的产生有关。ARB阻断通过血管紧张素转化酶 (angiotensin-converting enzyme,ACE)和其他旁路途径参与生成的Ang Ⅱ与Ang Ⅰ型受体相结合,发挥降压作用。肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生Ang Ⅰ,降压疗效与ACEI、ARB比较无优势,应用受限。直接肾素抑制剂是通过抑制肾素的活性发挥降压作用,但目前尚未在我国上市。
2.3钙通道阻滞剂根据其化学结构和药理作用可分为两大类 :1二氢吡啶类CCB :主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道,发挥舒张血管和降低血压的作用 ;2非二氢吡啶类CCB :对窦房结和房室结处的钙通道具有选择性,其扩张血管强度弱于二氢吡啶类CCB,但是负性变时、降低交感神经活性作用是二氢吡啶类CCB不具备的。
不同制剂的二氢吡啶类CCB作用持续时间、 对不同血管的选择性与药代动力学不同,其降压效果和不良反应具有一定差异。
2.4肾上腺素能受体阻滞剂
2.4.1 β 受体阻滞剂通过选择性地与 β 受体结合产生多种降压效应,如降低心输出量、减少肾素释放与中枢交感神经冲动等。根据对 β1受体的相对选择性,β 受体阻滞剂可分为 :1非选择性 β 受体阻滞剂 ;2选择性 β1受体阻滞剂 ;3非选择性、 作用于 β 和 α1受体的阻滞剂。还可分为脂溶性或水溶性,以与具有或不具有内在拟交感活性等类型。各种 β 受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。
2.4.2 α1受体阻滞剂该类药物选择性阻滞血液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后 α1受体相结合,通过扩张血管产生降压效应。
2.5交感神经抑制剂
2.5.1中枢性降压药以可乐定和甲基多巴为代表,激活延脑中枢 α2受体,抑制中枢神经系统释放交感神经冲动而降压 ;因降低压力感受器的活性可出现直立性低血压。
2.5.2交感神经末梢抑制药利血平阻断去甲肾上腺素向其储存囊泡的转运,减少交感神经冲动传递, 降低外周血管阻力,消耗脑内儿茶酚胺。
2.6直接血管扩张剂代表药物为肼屈嗪,直接扩张小动脉,降低外周血管阻力,增加心输出量与肾血流量,但有反射性交感神经激活作用,由于新的血管扩张剂的出现已很少使用。
3用药原则与规范
3.1利尿剂利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪。 多项临床研究证实,此类药物降压效果好,价格低廉,且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。 因此,国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位,并将其作为难治性高血压的基础用药。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效、减少不良反应、改善依从性,因而受到越来越多的关注。
3.1.1分类鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常少见,本指南中没有涉与。本指南仅对袢利尿剂、 噻嗪类利尿剂以与保钾利尿剂进行阐述。
3.1.1.1袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段髓质部,抑制Na Cl的主动重吸收,导致外髓部的渗透梯度难以形成,影响尿液的浓缩过程。其利尿作用强大,属于强效利尿剂。临床常用药物包括呋塞米、 布美他尼、托拉塞米。
3.1.1.2噻嗪类利尿剂该类药物作用于远曲小管始端,减少Na Cl和水的重吸收,属于中效利尿剂。 根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类,后者持续作用时间更长。噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成, 包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂,但含有磺酰胺基,包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用,且为降压的主要作用,参阅《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》,其中明确指出。
3.1.1.3保钾利尿剂分为两类,一类抑制远曲小管和集合管的Na-H共同转运体,抑制Na重吸收并减少K分泌,其作用不依赖醛固酮。代表药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。另一类为醛固酮受体拮抗剂,可与醛固酮受体结合,竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用,代表药物包括螺内酯和依普利酮。 该两类药物利尿作用弱,属于弱效利尿剂。
3.1.2用药原则
3.1.2.1主要适应人群利尿剂适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗,尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、 盐敏感性高血压等。
(1)老年高血压 :老年收缩期高血压(SHEP, 主要采用氯噻酮)研究是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中与其他重要临床事件的预防作用。结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。高龄老年高血压研究(HYVET,主要采用吲达帕胺)也发现, 80岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础、必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率,并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。由于老年高血压患者对盐更敏感,且常表现为低肾素活性,因此利尿剂更适合老年人。
(2)难治性高血压 :盎格鲁 - 斯堪的纳维亚心脏终点试验 - 降压支(ASCOT-BPLA)是一项迄今为止规模最大、在高血压且至少合并其他3项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究,其难治性高血压亚组分析包括1411例患者,在已有3种降压药物基础上,加用螺内酯(平均剂量为25 mg),中位治疗时间为1.3年,结果显示治疗前后血压降低21.9/9.5 mm Hg,并显著提高达标率。
美国心脏协会(AHA)2008年发表的难治性高血压诊断、评估和治疗的声明指出 :未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一, 增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段, 难治性高血压患者液体容量负荷重,利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。
(3)心力衰竭合并高血压 :心力衰竭是高血压的常见并发症,不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留,袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用,有效缓解患者症状,因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。高血压伴心力衰竭患者,特别是轻微液体潴留的患者,各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留,则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同,合用可以增加利尿效果。
(4)高盐摄入人群的高血压 :我国居民平均食盐摄入量显著高于WHO建议的标准,并且我国人群中盐敏感者更多,占15% ~ 42%。高血压人群中50% ~ 60% 为盐敏感者,有高血压家族史的成人中盐敏感者为65%,青少年中盐敏感者为45%。 黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型,属于难治性高血压。盐敏感性高血压患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切,因而更应严格控制食盐摄入量。对于此类患者,利尿剂、CCB可作为首选药物,盐摄入> 12 g/d的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂,同时由于高盐饮食可激活局部组织RAAS,因此也可联合应用ACEI或ARB。
(5)其他适用人群 :低肾素型高血压、黑人高血压、肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。
3.1.2.2临床用药注意事项禁忌证 :痛风患者禁用噻嗪类利尿剂,高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂。此外,长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱、糖代谢异常、高尿酸血症、体位性低血压等不良反应的可能性。
利尿剂较少单独使用,常作为联合用药的基本药物使用。由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标,多数患者需要联合用药。研究表明,联合应用小剂量利尿剂与其他降压药物(如ACEI、ARB或CCB)较足量单药治疗降压效果更明显,且不良反应小,临床获益多。利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效,优势互补。这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以与预防其他降压药物应用后液体潴留作用。利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险,因此应尽量避免该两种药物联合使用。如两种药物联用时血压仍不达标,则需换用另外两种药物或联用3种药物,此时推荐选用有效剂量的ACEI或ARB、CCB与利尿剂联用。
严重肾功能不全,特别是终末期肾病患者,应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差,此时可选用呋塞米等袢利尿剂。利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应(特别是电解质紊乱与血糖、血脂、嘌呤代谢紊乱)的发生率较高,故一般不建议采取这种用药方式。单药治疗推荐使用中小剂量。小剂量利尿剂与ACEI/ARB或CCB联用可改善降压效果并降低不良反应发生风险。
3.1.3单药应用与联合治疗方案推荐对于适于利尿剂治疗的高血压患者,一般以中小剂量(如氢氯噻嗪12.5 ~ 25 mg或吲达帕胺1.25或1.5 mg)作为初始治疗。若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标,不建议继续增加剂量,应在此基础上加用ACEI/ARB或CCB。由于少数患者接受噻嗪类利尿剂治疗时可能发生低血钾,故需注意监测血钾水平的变化,可在开始用药2 ~ 4周后检测血液电解质。若患者无低血钾表现,此后每年复查1 ~ 2次即可。联合应用利尿剂与ACEI/ARB治疗可降低低血钾发生率。痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证。对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者,虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证,但不建议将利尿剂作为首选药物,可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。
2013年欧洲高血压学会(ESH)/ESC指南指出,利尿剂与ACEI、ARB或CCB联用为理想的治疗方案。利尿剂与CCB联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。2014年美国成人高血压治疗指南(JNC 8)、AHA/ 美国心脏病学学会(ACC)/ 美国疾病预防控制中心(CDC)科学建议和美国高血压学会(ASH)/ 国际高血压学会(ISH)指南均认为噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB与CCB所组成的联合方案是合理的,而前者应作为顽固性高血压的基础用药。常用利尿剂的单药应用见表1。
表1 常用利尿剂的单药应用    下载原表

3.2钙通道阻滞剂钙通道是细胞膜上对Ca具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。Ca通过钙通道进入细胞内,参与细胞跨膜信号转导,介导兴奋 - 收缩耦联和兴奋 - 分泌耦联,维持细胞正常形态和功能完整性、调节血管平滑肌的舒缩活动等。 一旦细胞内钙超载,将引发一系列的病理生理过程, 如高血压等。CCB作为抗高血压治疗药物已用于临床多年,其卓越的降压疗效、广泛的联合降压潜能、优越的心脑血管保护作用使其在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管疾病发病率与死亡率方面占有重要地位。
3.2.1分类
3.2.1.1根据与血管与心脏的亲和力分类根据CCB与动脉血管与心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类,其中二氢吡啶类CCB主要作用于动脉,而非二氢吡啶类CCB苯烷胺类(如维拉帕米)和苯噻嗪类(如地尔硫 )则血管选择性差,对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力作用。
3.2.1.2根据与钙通道亚型的亲和力分类根据CCB与钙通道亚型的亲和力不同将其分为L型、L/N型或L/T型(双通道)、与L/N/T型(三通道)。
(1)L型CCB :L型钙通道大量存在于心肌细胞、窦房结、房室结、骨骼肌、血管平滑肌细胞和神经元等组织中,介导长时间的Ca内流并且失活缓慢,L型钙通道在心脏兴奋 - 收缩耦联与冲动传导等方面发挥重要作用,同时影响血管平滑肌的紧张度。二氢吡啶类、苯烷胺类和苯噻嗪类CCB均能抑制L型钙通道的开放,扩张外周血管,降低动脉血压。
(2)T型CCB :T型钙通道控制自主活性细胞 (如心脏起搏细胞或丘脑神经元)的激活、激素分泌的调节与组织生长和发育,T型钙通道在肾小球出 / 入球小动脉上均有分布,故具有T型钙通道阻滞的CCB可以同时扩张出 / 入球小动脉,降低肾小球内压力,作用类似于RAAS抑制剂。
(3)N型CCB :N型钙通道主要分布于交感神经系统,可以阻断去甲肾上腺素的释放。有学者研究发现能够选择性阻滞N型钙通道的二氢吡啶类CCB可以在控制血压的同时不引起交感神经兴奋,不增加心率,甚至对伴有左室肥厚的高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用。另外,N型钙通道也同时分布于出 / 入球小动脉, 通过阻断N型钙通道同时扩张出 / 入球小动脉,降低肾小球内压力。
(4)多通道阻滞剂 :同时能阻断L型钙通道与T型钙通道的马尼地平和同时能阻断L、N型钙通道的西尼地平均为双通道CCB,而同时能阻断L、 T、N型钙通道的贝尼地平为三通道CCB。
3.2.1.3根据药代动力学和药效动力学特点分类根据CCB在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物分为第一、二、三代。
(1)第一代CCB由于生物利用度低且波动大, 药物血浆浓度波动大,用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活,引起反射性心动过速、心悸和头痛 ;由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短,使其对血压控制时间短,很难实现24小时的有效覆盖。
(2)第二代CCB通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善,也有部分具有新的化学结构。
(3)第三代CCB克服了第一代和第二代的多数缺点。包括氨氯地平和拉西地平,药物本身为长效制剂或“膜控”,起效缓慢,作用平稳,持续时间久,抗高血压的谷峰比值高,血压波动小。
3.2.2用药原则
3.2.2.1适应证CCB降压疗效强,药效呈剂量依赖性,适用于轻、中、重度高血压。其中二氢吡啶类CCB优先选用的人群包括 :
(1)容量性高血压 :如老年高血压、单纯收缩期高血压与低肾素活性或低交感活性的高血压患者,而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点。大量临床循证研究与临床实践证实,CCB降压作用不受高盐饮食影响,尤其适用于生活中习惯高盐摄入与盐敏感型高血压患者。
(2)合并动脉粥样硬化的高血压 :如高血压合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化与高血压合并周围血管病。CCB通过影响Ca生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节,多项大型临床研究均证实,CCB在临床抗高血压的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展。ELSA研究是在2000例高血压患者中使用拉西地平与阿替洛尔的随机双盲治疗4年的研究,结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管的内 - 中膜厚度,同时INSGHT研究也显示硝苯地平控释片与利尿剂比较均可明显改善颈动脉内 - 中膜厚度的增厚和斑块,因此国内外多部高血压指南均确定CCB对合并动脉粥样硬化的高血压患者为首选降压药物。
非二氢吡啶类CCB的药理特点包括松弛血管平滑肌、扩张血管作用与负性肌力、负性变时作用, 故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速与合并颈动脉粥样硬化的患者。
3.2.2.2禁忌证二氢吡啶类CCB可作为一线降压药物用于各年龄段、各种类型的高血压患者,疗效的个体差异较小,只有相对禁忌证,没有绝对禁忌证。
(1)二氢吡啶类CCB明确的血管扩张作用, 短中效的CCB在降压的同时会出现反射性心率加快。相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者。
(2)由于非二氢吡啶类CCB的心脏亲和性与其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性传导作用,维拉帕米与地尔硫 禁用于二至三度房室传导阻滞患者,并相对禁用于心力衰竭患者。
3.2.2.3临床用药注意事项
(1)由于CCB扩张血管降压,必然出现反射性交感激活,心率加快,使血流动力学波动并抵抗其降压作用,故应尽量使用长效制剂,其降压平稳持久有效,不良反应小,患者耐受性好,依从性高。
(2)CCB如硝苯地平、维拉帕米与地尔硫均有明显的负性肌力作用,应避免用于左室收缩功能不全的高血压患者。
(3)非二氢吡啶类CCB有明显的负性传导作用,存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压患者应慎用维拉帕米、地尔硫 。同时非二氢吡啶类CCB与 β 受体阻滞剂联用可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全。
3.2.3单药应用与联合治疗方案推荐
3.2.3.1 CCB通过松弛平滑肌,扩张血管使血压降低,几乎适用于所有类型的高血压患者,降压效果明确,控制血压达标率较高。
3.2.3.2 CCB类药物对代谢无不良影响,更适用于糖尿病与代谢综合征患者。
3.2.3.3我国临床主要推荐应用的以CCB为基础的优化联合治疗方案包括 :1二氢吡啶类CCB联合ARB(ACOMPLISH研究证实);2二氢吡啶类CCB联合ACEI(ASCOT研究证实);3二氢吡啶类CCB联合噻嗪类利尿剂(FEVER研究证实); 4二氢吡啶类CCB联合 β 受体阻滞剂(HOT研究以与INSIGHT研究证实)。
3.2.3.4以长效二氢吡啶类CCB为基础的联合降压治疗不良反应小、疗效好,CCB联合RAAS抑制剂,前者直接扩张动脉,后者通过阻断RAAS既扩张动脉又扩张静脉,同时CCB产生的踝部水肿,可被ACEI或ARB消除。
常用CCB的单药应用见表2。
表2 常用钙通道阻滞剂的单药应用    下载原表

3.3血管紧张素受体阻断剂ARB是继ACEI后, 对高血压与心血管疾病等具有良好作用的作用于RAAS的一类降压药物。ARB与ACEI相比,虽然降压和心血管保护作用有许多相似,但其作用于Ang Ⅱ受体水平,更充分、更直接阻断RAAS,避免了“Ang Ⅱ逃逸现象”,具有较好的降压效果, 无ACEI的干咳、血管紧张性水肿等不良反应,患者治疗依从性更高。ARB已成为一线降压药物, 在临床广泛应用。
3.3.1分类
3.3.1.1二苯四咪唑类如氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等。
3.3.1.2非二苯四咪唑类如伊贝沙坦等。
3.3.1.3非杂环类如缬沙坦等。ARB类均有苯丙咪唑环,但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同,导致理化特性不同,如脂溶性、组织穿透性、 对AT1受体 /AT2受体亲和力等存在差异,因此, 不同ARB的半衰期与降压效果也有所不同,如替米沙坦以特异的异芳香基团修饰,使该药具有较强的脂溶性和组织穿透性,与AT1受体亲和力更高, 对Ang Ⅱ拮抗更强,具有强效、长效(半衰期24小时)、安全的特点。又如国家1.1类新药阿利沙坦酯,经胃肠道酯酶水解生成降压活性物Exp3174,降压作用不依赖肝脏CYP 450酶,起效更快、 更强,长期服用安全性更高。
3.3.2用药原则
3.3.2.1适应证ARB降压药效呈剂量依赖性,但不良反应并不随剂量增加而增加,适用于轻、中、 重度高血压患者。
ARB通过有效拮抗Ang Ⅱ与AT1受体结合引起的各种有害作用,增加了Ang Ⅱ和AT2受体结合所产生的有益效应,同时也使Ang Ⅱ转化为Ang 1-7,发挥心血管保护作用。因此,ARB除降压外,还具有心血管、肾脏保护与改善糖代谢的作用,优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚、心功能不全、心房颤动(房颤)、冠心病、糖尿病肾病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代谢综合征与不能耐受ACEI患者。
3.3.2.2禁忌证
(1)ARB可致畸,禁止用于妊娠高血压患者。
(2)ARB扩张肾小球出球小动脉,导致肾小球滤过率(GFR)下降,肌酐水平升高,血钾升高。 高血钾或双侧肾动脉狭窄患者禁用ARB。
3.3.2.3临床用药注意事项
(1)因ARB扩张肾小球出球小动脉>扩张肾小球入球小动脉,肾小球滤过压下降,肾功能减退, GFR下降,血肌酐和血钾水平升高。因此,对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)4期或5期患者,ARB初始剂量减半并严密监测血钾、血肌酐水平与GFR的变化。血肌酐水平≥ 3 mg/dl者, 慎用ARB。
(2)单侧肾动脉狭窄患者使用ARB应注意患侧与健侧肾功能变化。
(3)急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者,先从小剂量ARB起始(约常规剂量的1/2),避免首过低血压反应,逐渐增加剂量至患者能够耐受的靶剂量。
(4)对有高钾血症和肾损伤的患者,避免使用ARB + ACEI,尤其是ARB + ACEI +盐皮质激素受体拮抗剂。
(5)ARB致咳嗽的发生率远低于ACEI,仍有极少数患者出现咳嗽。
3.3.3单药应用与联合治疗方案推荐
3.3.3.1 3个大型临床试验(LIFE、VALUE与SCOPE)确立了ARB作为抗高血压一线药物地位。常规剂量ARB可降低1 ~ 2级高血压患者的血压, 降压效果与ACEI、CCB、β 受体阻滞剂和利尿剂相当,平均下降10/5 mm Hg,剂量翻倍,血压进一步下降30% 左右,基础血压越高,ARB降压幅度越大。因此,对于1级中青年高血压,尤其是ARB强适应证人群,可优先选用单剂量ARB ;4周后血压不达标者,可增加剂量至足剂量或联合利尿剂或CCB。
3.3.3.2对于2级以上高血压患者,起始联合治疗(ARB +利尿剂或ARB + CCB),4周后血压不达标者,可加大ARB、CCB或利尿剂的剂量, 或三药联合如ARB + CCB +利尿剂,4周后血压仍未达标,应通过24小时血压监测或家庭自测血压,排除白大衣效应,确认血压未达标者,可加用 β 受体阻滞剂或 α 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯,有时只需改变服药时间,如将ARB改为晚上服用即可控制夜间或晨起高血压 (时间治疗学),尤其对高血压合并糖尿病、CKD或肥胖等患者 ;如血压仍不达标,建议转高血压专科进一步诊疗。
3.3.3.3 ARB +利尿剂或ARB + CCB均是各国高血压指南推荐的优化联合方案,因为双药降压机制不同,互补性强,ARB可抑制噻嗪类利尿剂所致的RAAS激活和低血钾等不良反应,利尿剂减少ARB扩血管时由于肾脏压力利钠机制而引起的水钠潴留,增强ARB疗效。同样,ARB也可抑制二氢吡啶类CCB引起的RAAS激活和下肢水肿等不良反应。二者优化联合降压效果增强,不良反应减少。ACCOMPLISH研究比较ACEI +利尿剂与ACEI + CCB联合治疗对高危高血压患者心血管事件的影响,结果显示,与ACEI +利尿剂相比,ACEI + CCB进一步使心血管事件风险下降20%,但此结果未被JNC 8和ESC/ESH指南采纳, 因为在比较CCB与利尿剂为基础治疗的临床试验中,CCB从未显示出优越性,且ACCOMPLISH研究入选的大多数患者合并冠心病,而排除了利尿剂的强适应证(如心力衰竭)患者,因此仅ACCOMPLISH一项研究不足以证明ARB + CCB优于ARB +利尿剂。
3.3.3.4降压治疗的核心方式是24小时降压达标并长期保持。个体化选择降压方案是降压治疗的基本原则,不同降压方案均有其适合的高血压患者。 ARB +利尿剂适用于盐敏感性高血压、老年和高龄老年高血压、高血压合并糖尿病、高血压合并心功能不全、肥胖合并高血压等患者,而ARB + CCB优先适用于老年高血压、高血压合并糖尿病、 冠心病、CKD或外周血管病患者。ARB +利尿剂或ARB + CCB组成的固定复方制剂可明显增加治疗依从性,提高降压达标率,是高血压治疗的必经之路。目前不推荐ARB + β 受体阻滞剂,避免使用ACEI + ARB联合治疗,因为ARB + β 受体阻滞剂降压机制部分重叠,降压效果不能显著增加 (1 + 1 < 2);而ACEI + ARB有增加高钾血症的风险,且对心血管与肾脏保护无协同作用。
常用ARB的单药应用见表3。
表3 常用血管紧张素受体阻断剂的单药应用    下载原表

3.4血管紧张素转化酶抑制剂ACE是一种非特异的酶,可使Ang Ⅰ转换为强效缩血管物质—— Ang Ⅱ,并催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解, 导致血压升高,交感活性增高等一系列病理生理过程。ACEI是通过竞争性地抑制ACE而发挥降压作用的一类药物。自20世纪80年代上市以来,大量循证医学证据显示该类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用, ACEI以其显著的降压作用与广泛的应用范围成为高血压治疗的基石之一。
3.4.1分类
3.4.1.1根据与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团分类根据ACEI与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团的不同将其分为巯基(-SH)类 (如卡托普利等)、羧基(-COOH)类(如依那普利等)以与膦酸基(-POO-)类(如福辛普利)。 其中羧基类ACEI的组织亲和力较高,而巯基类和磷酸基类ACEI的组织亲和力相对较低。与抑制血浆ACE相比,抑制不同组织(如血管、肾脏、心脏) 中的ACE能更好地发挥ACEI的药理学作用。
3.4.1.2根据药物的药代动力学分类根据ACEI代谢途径的不同分为经肝与肾双途径排泄(如福辛普利、群多普利、佐芬普利、螺普利)与主要经肾途径排泄(其余ACEI)。肾功能异常时,肾素释放增多以增加Ang Ⅱ,后者可选择性收缩出球小动脉以维持肾小球灌注压,而ACEI将阻断这一过程,可能造成GFR下降与血肌酐升高。故对于肾功能异常患者具备ACEI适应证时,应密切观察肾功能的动态变化。
3.4.1.3根据药物的活性分类根据ACEI的活性分为前体药物(如福辛普利等)与非前体药物(如卡托普利等),前体药物亲脂性相对更高,更容易进入目标组织并转换为活性成分。
总体而言,各种ACEI制剂的作用机制相同, 故在总体上