三代新型抗组胺.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第三代新型抗组胺药盐酸非索非那定,变态反应,变态反应又称过敏反应，现代医学将此反应称,为抗原抗体反应，揭示了此类反应的本质。变,态反应分为,4,型，临床最常见的是,I,型，又称速发,型过敏反应。,组胺是,I,型过敏反应的重要介质之一。,一、组胺,histamine,组胺（,histamine,）是广泛存在于人体组织的自身活性物质。,组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。,肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应；,一、组胺,histamine,来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。,药用是人工合成，,2-(4-,咪唑,),乙基胺。,组胺受体有三种亚型：,H,1,、,H,2,、,H,3,H,1,效应：,兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，,血管扩张，增加毛细血管通透性，,减慢心房和房室结传导，增强收缩力。,H,2,效应,：刺激胃酸分泌，扩张血管，兴奋心,脏（正性肌力和正性频率作用）。,H,3,效应,：存在于中枢和外周神经末稍，负反馈,性调节组胺合成与释放。,其中,H,1,受体分布在支气管和胃肠道平滑肌,，它可引起血管舒张、毛细血管渗透性强，严重时导致支气管平滑肌痉挛，以致呼吸困难。,变态反应性疾病范围比较广泛，其主要包括：变,应性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹等。随,着环境大气污染的严重，变态反应性疾病的发病率也,在不断的上升，也逐渐被人们关注并视为严重影响人,类健康的问题。在许多国家，变态反应性疾病的发病,率已高达,4 0,。因此，世界卫生组织和世界变态反,应组织也非常关注变态反应性疾病，,已把过敏性疾病,列为,21,世纪需重点研究和防治的三大疾病之一,流行病学回顾,流行病学回顾,我国过敏性疾病的发病率高达,37.3,。,过敏性皮肤病的发病率在,3%,左右，湿疹、荨麻疹等,患过敏性鼻炎的病人已经达,1%,2%,，个别省份最高可以达到,4%,；,非索非那定片适应症知识的回顾,季节性过敏性鼻炎，又称花粉性鼻炎。可发生于任何年龄，但以青年人较为常见。发病有显著季节性是季节性鼻炎的临床特点患者每到花粉播散季节便开始发病。发病时眼痒，结膜充血严重者水肿，以致误诊为常见结膜炎。,奥邦,氯雷他定胶囊,季节性过敏性鼻炎,食物性过敏源,大 豆,花 生,鸡 蛋,野 味,牛 奶,海 鲜,致病原因,接触性过敏源,致病原因,酒 精,油 漆,化 妆 品,汽 油,过敏源进入鼻腔,引起肥大细胞释放组织胺等物质,刺激机体产生特异性抗体,IgE,IgE,抗体与肥大细胞相结合,组织胺引起过敏症状,病理原因,临床表现,临床表现,喷 嚏,流 涕,鼻 痒,鼻 塞,眼部烧灼感,由各种因素致使皮肤粘膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出，造成局部水肿性的损害。,奥邦,氯雷他定胶囊,慢性特发性荨麻疹,其 他 诱 因,病因,昆 虫 叮 咬,多 种 食 物 过 敏,水 母 蛰 伤,天 气 较 热,天 气 较 冷,药 物 过 敏,与细菌有关诱因,病因,羽 毛,花 粉,绒 毛,细 菌,病 毒,香 水,烟 雾,临 床 症 状,皮肤瘙痒,大小不等的、局限性块状的浮肿性风团,皮肤烧灼感,治疗,一、抗组胺,二、一般对症治疗,三、严重时可使用糖皮质激素类药物治疗。,1937,年第一种抗组胺药开发,研究表明过敏性疾病与人体内的活性物质组胺有很大关系，组胺分子的生理效应是致病的直接原因。,所以只要阻断组胺分子与相应受体的结合就可以起到抗过敏的作用。,因此,从,1937,年第一个 抗组胺药开发至今，已有,50,余种,H1,受体拮抗剂广泛应用于临床。,抗组胺药品市场情况介绍,近几年来，我国抗过敏药零售市场一直呈上升的趋势，,2006,年到,2008,年三年之间销售总额逐年上涨。,2008,年，全国抗过敏药零售市场总规模达到,10.8,亿元人民币，较,2007,年的总额,9.0,亿元增长了,20%,，较,2006,年总额,7.8,亿元增长则高达,38.5%,，占,2008,年全零售总额的,1.3%,，占药店营业收入的,0.96%,。,抗组胺药品市场情况介绍,氯雷他定,、西替利嗪、咪唑斯汀一直是我国国内抗过敏市场多年角逐的三大产品。,在,2004,年，这三种品种占据抗过敏药市场份额的,88%,。直至,2005,年，第三代抗组胺药物地,氯雷他定,凭借着不引起心脏毒性这一亮点，成功地进入了抗过敏药市场，并占得一席之地。第三代抗组胺左旋西替利嗪,2001,年,2,月上市后也表现不俗。,抗过敏药品市场是个大市场,1937S-1980S,1980s,1995s,H,1,受体拮抗剂发展史,趋势：无镇静作用，无心脏毒性，受体亲和力更高,苯海拉明,氯苯那敏（扑尔敏）,曲吡那敏（去敏灵）,异丙嗪（非那根）,美喹他嗪（玻丽玛朗,),等,氯雷他定,(,开瑞坦,),西替利嗪,(,仙特明,),特非那定,(,敏迪,),阿司咪唑（息斯敏）,咪唑斯汀,氮斯汀,依美斯汀等,左旋,西替利嗪,（,西替利嗪,的单一光学异构体,),地洛他啶,（氯雷他定代谢物去乙氧羧基,氯雷他定）,非索非那定,（特非那定代谢物羧酸特非那定）,去甲基阿司咪唑,（阿司咪唑代谢物）,第,1,代抗组胺药物具有三大缺陷：,第,1,代抗组胺药物的作用时间短，服用次数多，每天需要服药,4,次左右。,由于大部分第,l,代抗组胺药具有脂溶性，药物能能穿,透血脑屏障，对患者的中枢神经产生不同程度的抑制作,用。患者的主要表现为：困倦、嗜睡、注意力下降等。,另外，它还可产生,a,受体阻断作用、局麻作用及,5,一 羟,色胺抑制作用,第,2,代抗组胺药物的主要,2,大缺点,一、第,2,代抗组胺药物有增加体重以及嗜睡的作用。,二、第,2,代抗组胺药物，如特非那丁和阿司咪唑可诱发心脏毒性，虽然发生率很低，但后果严重，主要可导致各种心律失常。,什么样的抗组胺药最适合 在综合及专科医院使用？,不通过血脑屏障，不产生镇静作用。,无心脏毒性。,受体亲和力更，疗效更好。,不通过肝,P450,酶代谢，通过原尿、粪便排泄，提高患者生活质量。且能安全的与其它药物联用。,非索非那定,（,fexofenadine,）,第三代抗抑郁剂,国家二类新药,国外临床应用情况,非索非那定是,Sepracor,公司开发的产品,Allegra(,盐酸非索非那定,)1996,年,7,月在美国,FDA,批准上市，现在已在全球,35,个国家上市,目前,FDA,仅批准盐酸非索非那定用于季节性过敏性鼻炎与慢性特发性荨麻疹两种适应症,含非索非那定,60 mg,和盐酸伪麻黄碱,120 mg,的,Allegra-D,已在美国上市，用于,12,岁以上的感冒患者,(,尤其是有鼻塞的患者,),，取得显著效果,盐酸非索非那定片,【,分子式,】C,32,H,39,NO,4,HCl【,分子量,】538.13【,性状,】,本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。,药理作用,具有选择性外周,H,1,受体拮抗活性,无抗胆碱作用,无,1,-,受体阻滞作用。,大鼠放射标记试验表明该药不通过血脑屏障,肥大细胞，嗜碱细胞,组胺酸,组胺,组胺,H,1,受体,过敏反应,释 出,脱 羧,结 合,H1,受体拮抗剂,竞 争 性 的 与,非索非那定,作用机理,药效学,抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛,显著减少人体结合膜上皮细胞间粘附分子（,ICAM-1,）的基础表达,增强内皮,/,上皮粘附分子的表达,导致白细胞向炎症组织的趋化,减少成纤维细胞系释放白介素,-6,主要药效作用,抗组胺,抗炎反应,迅速缓解过敏反应症状,药代动力学,非索非那定口服易吸收,60%,70%,的非索非那定与血浆蛋白主要是白蛋白和,-1-,酸糖蛋白结合,约,5%,代谢成酮酸代谢物,约,11%,主要以原型形式从尿中排出,约,80%,由粪便排出,生物半衰期为,11-14,小时,与经肝脏代谢的药物之间无相互作用,肝功能不全者对本品药动学无明显影响,非索非那定片的临床验证,非索非那定治疗季节过敏性鼻炎,多中心临床研究,研究单位,中国人民解放军总医院,北京大学人民医院,首都医科大学同仁医院,采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法,口服非索非那定片,60mg,2/,日，与西替利嗪片每日,10mg,进行比较,入选患者,121,例，完成研究,118,例,疗效评价分析,组别 显效 有效 无效 统计量,P,值,A 41,（,70.69,）,15(25.86)2(3.45)0.000 1.000,B 43(71.67)13(21.67)4(6.67),合计,84(71.19)28(23.73)6(5.08),注：应用,Wilcoxon,秩和检验,总体有效率组间比较,组别 有效（,%,）无效（,%,）精确概率,P,值,A,组,56(96.55)2(3.45)0.680,B,组,56(93.33)4(6.67),合计,112(94.92)6(5.08),注：表中,“,有效,”,=,显效,+,有效；,“,无效,”,=,进步,+,无效,非索非那定治疗季节过敏性鼻炎,多中心临床研究结论,试验组和对照组总体有效率及显效率比较，差别均无统计学意义,试验组和对照组对血、尿常规和肝、肾功能、血压、心率及心电图均无明显影响,非索非那定片有较好的安全性,非索非那定对季节性变态反应性鼻炎（,AR,）疗效突出,非索非那定治疗,慢性特发性荨麻疹多中心临床研究,研究单位,中国人民解放军总医院,北京大学人民医院,首都医科大学同仁医院,采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法,口服非索非那定片,60mg,2/,日,(A,组,),与西替利嗪片每日,10mg(B,组,),进行比较,入选患者,136,例，完成研究,121,例,非索非那定治疗,慢性特发性荨麻疹多中心临床研究,研究单位,中国人民解放军总医院,北京大学人民医院,首都医科大学同仁医院,采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法,口服非索非那定片,60mg,2/,日,(A,组,),与西替利嗪片每日,10mg(B,组,),进行比较,入选患者,136,例，完成研究,121,例,总体有效率组间比较,数据集 组别 有效（,%,）无效（,%,）统计量,P,值,ITT A,组,48(75.00)16(25.00)0.045 0.833,B,组,48(76.19)15(23.81),合计,96 31,PP A,组,49(79.03)13(20.97)0.338 0.561,B,组,44(74.58)15(25.42),合计,93 28,注：表中,“,有效,”,=,显效,+,有效；,“,无效,”,=,进步,+,无效。分析采用非参数方法,Wilcoxon,秩和检验。,非索非那定治疗,慢性特发性荨麻疹多中心临床研究结论,非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹疗效肯定。,非索非那定与西替利嗪相比不良反应的发生率明显偏低,是一种安全性药物。,盐酸非索非那定治疗急、慢性荨麻疹疗效观察,长治市第二人民医院皮肤科,目的,：评价盐酸非索非那定治疗急性和慢性荨麻疹的疗效及安全性。,方法：采用随机开放对照的方法，,非索非那定组口服盐酸非索非那定片60 mg，2次d；对照组口服氯雷他定片，10 mg，1次d。,急性荨麻疹治疗7 d，慢性荨麻疹治疗14 d。,病例,：年龄765岁，平均35岁，男女性别不限，诊断明确，以瘙痒和一过性风团为主要临床症状，风团持续时间24 h，皮损时隐时现，此起彼伏，消退后不留任何痕迹。病程6周为急性荨麻疹，6周为慢性荨麻疹。病程最短3 h，最长3y。急性荨麻疹68例，慢性荨麻疹34例，共102例。,治疗方法：,102例患者随机分为两组。治疗组62例，口服盐酸非索非那定片，60 mg次，2次d；611岁儿童及60岁者，30 mg次，2次d；对照组4O例，口服氯雷他定片10 mg次，1次d。两组均急性荨麻疹连服7 d；慢性荨麻疹连服14 d。治疗期间详细记录治疗效果及副反应。,中国实用医药,2Ol1,年,1,月第,6,卷第,3,期,China Prac Med,，,Jau 2011,Vo,6,。,No,3,盐酸非索非那定治疗急、慢性荨麻疹疗效观察,长治市第二人民医院皮肤科,结果 两组总有效率分别为855和65o，经统计,学比较差异有统计学意义,结论,1,）非索非那定在急、慢性荨麻疹的治疗上，,临床疗效优于氯雷他定,。,2,）非索非那定的不良反应较轻，是一种安全性药物，值得在急、慢性荨麻疹的,治疗中推广。,盐酸非索非那定片起效时间迅速，优于氯雷他定片,起效时间分析,30min,30-60min,1-2h,治疗组（盐酸非索非那定片）,30,32,0,对照组（氯雷他定片）,15,21,4,非索非那定安全性评价,不会导致,QT,间期延长、尖端扭转型室速等室性心律失常,无嗜睡、对精神神经损坏、口干和其它抗胆碱能副作用,适用于肝衰患者,通过对小鼠,18,个月大鼠,24,个月的实验，没有发现致癌和诱变作用,在美国食品药品管理局被列为妊娠,C,类,哺乳期妇女的乳汁中是否会含有非索非那定还没有定论,非索非那定无心脏毒性,大鼠放射标记试验表明，本品不通过血脑屏障。即使给予人剂量(6O mg，bid)的28倍(狗，po)和63倍(兔，iv)，此药也不会延长Q,T,c。,临床试验60mg次，疗程6个月，240mg次，疗程,1,2个月未见口,QC,明显延长。人体致心律失常试验表明，,阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍,，,这是非索非那定,无,心脏毒性的主要原因,。,中国新药杂志1999年第8卷第7期 孙忠实 (海军总医院，北京100037),药物间的相互作用,与咪唑类抗真菌药，如酮康唑并用时无需调整本药的剂量,与大环内酯类抗生素，如红霉素并用时无需调整本药的剂量,用法用量,季节性过敏性鼻炎成人、,12,岁及,12,岁以上儿童，盐酸非索非那定的推荐量为,60mg,，一日,2,次,或,120mg,一日,1,次。肾功能不全的患者推荐起始剂量为,60mg,，一日,1,次。,6,至,11,岁儿童，盐酸非索非那定的推荐剂量为,30mg,，一日,2,次，肾功能不全的儿童患者推荐起始剂量,30mg,，一日,1,次。,慢性特发性荨麻疹成人、,12,岁及,12,岁以上儿童，盐酸非索非那定的推荐剂量为,60mg,，一日,2,次。肾功能不全的患者推荐起始剂量为,60mg,一日一次。,6,至,11,岁儿童，盐酸非索非那定的推荐剂量为,30mg,，一日,2,次，肾功能不全的儿童患者推荐起始剂量,30mg,，一日,1,次。,用法用量,全科使用的,非索非那定,主要科室,：,皮肤科,五官科,呼吸科,妇科,总 结,无镇静作用，不影响认知和精神运动,无抗胆碱效应,不引起体重增加,无心脏不良反应,在年轻人和老年患者中使用安全,与竞争对手西替利嗪、氯雷他定等主要抗组胺药的对比优势，大家讨论,第三代抗组胺药高出对手一代,无口干、发热等抗胆碱能反应，更安全。,不通过肝,P450,酶代谢，药物配伍安全，患者生活质量高。,儿童和老人中使用安全,120mg,一天一次服用方便？,半小时起效率更高？起效更快？,受体亲和力更高？疗效更好？,药店买不到？市场保护好？,底价？,空间？,谢谢！,