口服降糖药物的选择策略(课堂PPT).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,口服降糖药物的选择策略,1,.,美国糖尿病学会,1997,年提出糖尿病诊断标准,6.1,7.0,OGTT 2,小时血糖,11.1,7.8,正常,IFG(,空腹,血糖异常,),IFG+IGT,IGT,(,糖耐量减低,),空腹血糖,糖尿病,糖尿病,2,.,3,.,0,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,随机入组后年份,氯磺丙脲,常规组,格列本脲,胰岛素,二甲双胍,HbA,1c,(%,),Obese,肥胖,LDL,低密度脂蛋白,(mmol/L),2,3,4,1,4.5,研究年,0,0,1,2,3,4,平均的变化,40%,1.2 mmol/L(46mg/dL)p0.0001,糖化血红蛋白（,HbA1c,%),血糖和血脂控制的难易程度,UKPDS,CARDS,4,.,分期 正常血糖 高血糖,NGT IGT IFG,糖尿病,分型,不用 用胰岛素 平素用胰岛素,胰岛素 控制高血糖 维持生命,1,型,2,型,其他,类 型,妊娠,糖尿病的病程及转归,5,.,糖尿病的口服药物,胰 岛素 分 泌,高 血 糖,肠管吸收糖,肝糖释放,肌肉利用血糖,磺脲类,：,格列齐特,格列吡嗪,格列本脲,格列美脲,格列喹酮,列奈类：,瑞格列奈,那格列奈,二甲双胍,罗格列酮,吡格列酮,二甲双胍,阿卡波糖,伏格列波糖,6,.,促胰岛素分泌药物,磺脲类,格列本脲（优降糖、消渴丸）,格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）,格列齐特（达美康、美齐特）,格列喹酮（糖适平）,格列美脲（亚莫力、迪北）,列奈类,瑞格列奈（诺和龙，孚来迪）,那格列奈（唐力）,7,.,8,.,9,.,磺脲类药物作用机理,作用于胰岛,B,细胞的磺脲类药物受体，使,ATP,依赖性钾离子通道关闭，引起,B,细胞膜去极化，开放钙离子通道，使细胞内钙离子增加，促使胰岛素的分泌。,列奈类药物作用机理,也是作用于胰岛,B,细胞上的受体，和磺脲药物相似，促使胰岛素的分泌，但它作用的受体和磺脲类药物受体相邻。,10,.,要求病人有一定的胰岛素分,泌功能（,1,型糖尿病不宜用、,有,LADA,倾向的糖尿病不宜用）,降糖作用确实可靠,使用不当易造成低血糖,对胰岛,B,细胞是否造成负担尚无定论，但使用时间长则失去效果（继发失效）,有肝肾毒性,促胰岛素分泌药物特点,11,.,一、优降糖、消渴丸,优降糖每片含格列本脲,2.5mg,，,消渴丸每,10,粒含格列本脲,2.5mg,1,、降糖作用最强的口服药，,2,、低血糖发生率最高，,3,、价格低廉，,4,、迁延性低血糖的问题要小心处理，,5,、老年人（,70-80,岁以上）慎用,促胰岛素分泌药物各自特点,-1,12,.,二、格列喹酮、格列吡嗪,1,、格列喹酮属短效类，要三餐前,30,分服用,2,、经肾排出,5%,，可用于轻中度肾功不全,3,、普通格列吡嗪片要每日服用,2-3,次,4,、格列吡嗪控释片能维持,24,小时平稳的血药浓度，每日服药,1,次，低血糖发生率低于普通格列吡嗪片,促胰岛素分泌药物各自特点,-2,13,.,三、格列齐特 格列美脲,1,、格列齐特属中长效类，每日服药,1-2,次,2,、格列齐特缓释片为长效类，每日服药,1,次,3,、对胰岛,B,细胞,SU,受体有高选择性,4,、格列美脲属新一代磺脲类，每日服药,1,次，,能维持,24,小时平稳的血药浓度,5,、低血糖发生率较低,促胰岛素分泌药物各自特点,-3,14,.,四、瑞格列奈 那格列奈,1,、起效迅速，要求三餐前即刻服药,2,、经肾排泄少，可用于轻中度肾功不全,3,、降糖力度稍逊色于磺脲类,4,、重点降餐后血糖,5,、可用于磺胺过敏的病人,促胰岛素分泌药物各自特点,-4,15,.,16,.,餐前半小时服药,几乎所有的,磺脲类,24,小时只服药一次,控释格列吡嗪,（瑞易宁）,格列美脲,（亚莫力）,进餐前当即服用,瑞格列奈,（诺和龙，孚来迪）,那格列奈,（唐力）,促胰岛素分泌药物服药时间,17,.,可用于各类型糖尿病，和各类降糖,药物合用，尤其适用肥胖，多食症状,明显的病人。,不刺激胰岛素分泌，提高胰岛素的敏感,性，尤其降低肝脏对胰岛素的抵抗。,降糖作用较强，,单独使用不造成低血糖。,最常见的副作用是胃肠道反应，最严,重的副作用是乳酸中毒，但发生率极低,（,5,）有肝肾毒性。,服药时间：要求不严，一般餐后。,双胍类药物特点,18,.,作用机理,与过氧化物增值体激活的受体,（,PPAR,）结合，从细胞水平调控与胰岛素效应有关的多种基因转录，增强胰岛素的作用，降低胰岛素抵抗（促进前脂肪细胞向脂肪细胞转化，减少,TNF,的分泌）。,噻唑烷二酮类药物,19,.,用于,2,型糖尿病，降低胰岛素,抵抗（病因治疗）,起效慢（服药开始至起效时,间一般需要,1,个月以上）,体重增加、血容量增加（心功能不全者慎用），对心血管事件的影响尚无最后结论,价钱较贵,服药时间：每日一次，和进餐无关,噻唑烷二酮类药物特点,20,.,阿卡波糖,（拜糖平）,伏格列波糖,（倍欣）,。,作用机理,它主要阻碍肠道小分子寡糖分解为单糖，延缓肠道碳水化合物的吸收，显著降低餐后高血糖，长期应用可降低空腹血糖。,糖苷酶抑制剂类药物,21,.,可用于各类型糖尿病，降低餐后血糖,尤其适用于饮食以碳水化合物为主的人,不刺激胰岛素分泌，不增加胰岛负担,单独使用不造成低血糖,只有,5%,被吸收，肝肾副作用少,(5),降,糖作用缓和，尤其适用老年人,(6),常见的副作用是腹胀、腹泻、排气多,可随用药时间延长而缓解,服药时间：进餐时或餐中服用,糖苷酶抑制剂类特点,22,.,Zick,Acarbose Fibel 2001,拜唐苹,治疗前,时间,血糖水平(,mg/dl),11 mmol/l,7,4 mmol/l,持续性血糖监测:拜唐苹,3x50mg/,日治疗7周前后比较,拜唐苹,单独应用具有“消峰去谷”特点,23,.,Mertes G.Diabetes Res and Clin Pract,.,2001;52:192204.,阿卡波糖治疗时间,(,年,),0,1,2,3,4,5,HbA,1c,(%),5,6,7,8,9,10,11,5.6,8.4,11.1,14.0,16.8,血糖水平,(mmol/L),HbA,1c,拜唐苹,长期应用持续有效,5,年监测研究,(n=1954),2h,PG,F,PG,24,.,针对华人,拜唐苹更安全,注意事项,TZD,双胍类,磺脲类,非磺脲类促泌剂,胰岛素,糖苷酶,抑制剂,心衰禁忌,心血管疾病慎用,肝功能不全慎用,肾功能异常慎用,老年患者慎用,单独使用可致低血糖,不能与血管内含碘造影剂合用,25,.,针对华人优化降糖方案的基础药物,拜唐苹,适合华人的饮食结构,降低,IGT,和糖尿病的心血管风险,安全性更佳,可与其他所有降糖药联合应用,目前唯一获得,IGT,适应症的降糖药,26,.,生活方式干预和二甲双胍,加基础胰岛素,(,最有效,),加磺脲类,(,最便宜,),加,TZD(,无低血糖,),加,TZD,强化胰岛素,*,加基础胰岛素,*,加磺脲类,强化胰岛素,+,二甲双胍,+/TZD,加基础或强化胰岛素,c,如果,HbA,1c,7%*,如果,HbA,1c,7%,如果,HbA,1c,7%,*,每,3,个月复查,HbA,1c,，直到,HbA,1c,7%,然后至少每,6,个月复查一次,*根据疗效和费用，较好的选择,06,ADA/EASD,和,07,ADA,推荐的治疗流程,Nathan DM,et al.Diabetes Care,2006;29(8):1963-72.,27,.,与进餐相关的血糖水平和胰岛素分泌间的精细互动,Insulin(mU/l),10,20,30,40,50,60,70,0,0600,0900,1200,1500,1800,2100,2400,0300,0600,Time of day,Normal free insulin levels(mean),28,.,针对餐后高血糖（已经使用二甲双胍）,胰岛功能尚好：,可选列奈类，糖苷酶抑制剂,短效磺脲类,胰岛功能不好或不详：,首选糖苷酶抑制剂,胰岛功能不好或尚好或不详：,使用短效或超短效胰岛素,29,.,针对空腹高血糖（已经使用二甲双胍）,胰岛功能尚好：,首选长效磺脲类,胰岛功能不好或不详：,使用中长效或超常效胰岛素,30,.,针对肝功能障碍,肝酶在正常值上限,2,倍以内考虑为脂肪肝所致，,各类口服药均可选用,肝酶在正常值,2,倍以上,，使用胰岛素,31,.,针对肾功能障碍,轻中度的，,可以口服列奈类和格列喹酮,严重的，,使用胰岛素,注意：只有大量蛋白尿，没有肌苷升高到正常上限的,1.5,倍以上，仍然可以口服药,32,.,针对心肺功能障碍,严重心衰的，双胍类、列酮类禁用，磺脲类慎用,严重缺氧的，双胍类禁用,各种情况下都相对安全的是：胰岛素和糖苷酶抑制剂,33,.,针对糖尿病前期,有循证医学证据的药物：,罗格列酮 格华止 拜糖平,目前中国药监局批准将,IGT,列为适应症的药物：,拜糖平,正在做循证医学试验的药物：,唐力、洛丁新,34,.,新近或即将上市的新型口服药,-1,各种复合制剂,罗格列酮,+,二甲双胍,格列吡嗪,+,二甲双胍,格列齐特,+,二甲双胍,格列美脲,+,二甲双胍,35,.,即将上市的新药,-2,利莫那班,选择性内源性大麻素受体激动剂,减轻体重，降低血脂，用于代谢综合征,36,.,即将上市的新型口服药,-3,GLP-1,GLP-1,是肠道细胞分泌的胰高血糖素样多肽，半衰期只有,2-6,分钟，被二肽酶（,DDP-IV,）降解而失效。,37,.,GLP-1,类药物,主要特点,（,1,）激活,B,细胞膜表面,G,蛋白受体促进胰岛素分,泌，不作用于磺脲类受体。,（,2,）促进胰岛素分泌是血糖依赖性的，单独使,用不会引起低血糖。,（,3,）理论上，可以和现有的口服药及胰岛素合用,（,4,）对磺脲类失效者也有降糖作用，可否代替磺脲类药物,尚在争论中,（,5,）作为一类新药，长期治疗效果和不良反应需要时间。,38,.,GLP-1,主要生理作用,（,1,）刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。,（,2,）延缓胃排空降低食欲，减轻体重。,（,3,）,促进胰岛,B,细胞再生，防止,B,细胞凋亡，,增加,B,细胞数量，,并且改善,B,细胞功能。,（,4,）改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。,（,5,）动物实验表明对心脏有保护作用。,39,.,即将上市的新药,-4,GLP-1,受体激动剂,Exendin-4,(,商品名：,Exenatide;Byetta,，,礼来公司,+,美国,Amylin,公司出品,),(,中文名：艾塞那肽,),提取于南美蜥蜴唾液的一种多肽，作用时间长于,GLP-1(,数小时,),，副作用少于,GLP-1,。,用法：皮下注射，每日,1-2,次,特点：降低体重,40,.,即将上市的新药,-5,长效,GLP-1,类似物,Liraglutide,（,NN2211,）,(,诺华出品）,由,GLP-1,衍变的，能抵抗,DDP-IV,的降解，,较长时间发挥,GLP-1,的作用,用法：每日一次注射,41,.,即将上市的新药,-6,DDP-IV,抑制剂,Vildagliptin(,中文名维格列汀，诺华产,),Januvia(,默沙东产，也出品了和二甲双胍的合剂,),通过抑制,DDP-IV,减少对,GLP-1,的降解，增加,GLP-1,的作用。,用法：口服,42,.,即将上市的新药,-7,PPAR-,双重激动剂和,PPAR,全效激动剂,PPAR-,双重激动剂：,Muraglitazar,Tesaglitazar,III,期临床试验的结果,(2005,年报道,),：,对代谢综合症有效，改善胰岛素敏感性,何时进入中国临床不清楚，似乎有些麻烦的迹象,43,.,正在研究的新药,-1,口服胰岛素,美国、加拿大、我国清华大学正在研究中，目前还无具体进入临床的时间,44,.,正在研究的新药,-2,口服胰岛素受体激动剂,小分子、非肽类化合物,L-783,281(,真菌的代谢产物,),及其类似物,直接激活胰岛素受体,动物实验显示一定疗效，,进入临床尚需时间,45,.,正在研究的新药,-3,钒酸盐,能够口服的具有降糖作用的类胰岛素,小分子物质,能激活胰岛素受体，还可影响,Ca,+,、,cAMP,水平,对肾、骨胳、肝、脾有一定毒性,目前正在研究开发中,46,.,正在研究的新药,-4,植物草药,有些从植物中筛查的,刺激胰岛素分泌的药物,JTT-608,胰岛素增敏剂,JTT-501,韩国有学者报告动物实验和人体实验,有一定疗效,国内相关研究甚少,47,.,谢 谢,48,.,