MPD骨髓增殖性疾病参考.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,骨髓增,(Zeng),殖性疾病（,MPD,）,是一种克隆性多能造血干细胞水平疾病；以骨髓增殖、伴外周血细胞增多为特点；可伴有,(You),肝脾淋巴结肿大及遗传学异常,部分可向白血病转化；,第一页，共三十一页。,WHO,分,(Fen),类,1.,慢性髓细胞白血病,2.,真性红细胞增,(Zeng),多症,(PV),3.,原发性血小板增多症,4.,原发性骨髓纤维化,5.,慢性中性粒细胞白血病,6.,慢性嗜酸性粒细胞白血病,第二页，共三十一页。,真,(Zhen),性红细胞增多症,定义：,是由于多潜能造血干细胞发生突变而引起的恶性克隆性疾病。其骨髓祖细胞呈克隆性过度增,(Zeng),殖导致三系增,(Zeng),生；以血容量和红细胞明显增,(Zeng),加为特征,可转化为骨髓纤维化,少部分病人可转化为白血病。,第三页，共三十一页。,流行病,(Bing),学,国外报道发病率为,1.9-2.6/10,万,无明显的地区和国家间的差别,中老年发病较多,50-60,岁是发病高峰,也,(Ye),可见于少数青年和儿童患者,男性略高于女性,第四页，共三十一页。,病因和发,(Fa),病机制,1.PV,的红系祖细胞不依赖,EPO,产生的内源,(Yuan),性红系集落,并对其他多种造血因子（如白介素,-3,）高度敏感,2.PV,患者,JAK2,基因第,14,个外显子点突变（,JAK2,基因编码序列第,617,号位氨基酸的第一位碱基发生,G-T,突变）,使得调控红系祖细胞的机制异常；,3.PV,中,30%-40%,可见染色体异常,总之：染色体异常和基因突变导致酪氨酸磷酸酶活性改变是主要发病机制,第五页，共三十一页。,JAK2及其,(Qi),突变,JAK2V-617F,JAK2蛋白氨基酸位点617位置上缬氨酸被苯丙氨酸取代（即G-T点突变）,位于JAK2的JH2假激酶区,与该激酶活性的抑制有关；,JAK2（外,(Wai),显子12突变）,JAK2V-617F阴性患者中被发现。,第六页，共三十一页。,这一变化导,(Dao),致JAK激酶相关的特异性受体酪氨酸磷酸化活性持续增强,使红细胞对细胞因子如EPO的反应增强,持续激活JAK-STAT信号途径,从而发生PV,第七页，共三十一页。,同样的,JAK2突变也存在其他MPN中,主要为JAK2-16F,还有JAK2外显子12突变,见于JAK2V16F阴性的PV患者；,所以在真性红细胞增多症及原,(Yuan),发性血小板增多症可以发现一共同现象：这些病患的造血干细胞对于许多生长激素如EPO、GM-CSF、IL-3、SCF等都十分敏感。,第八页，共三十一页。,JAK2-V617F在髓系肿瘤中并非PV独有,但在其他髓系肿瘤发生率很低,在淋系肿瘤及PV以外其他原因造成的红细胞增多症并不出现,因此是PV的一个敏感诊断标记。,仅检测JAK2-V617F突变虽然不能单独用来区分不同类别的MPN,但是结,(Jie),合骨髓活检的组织学依据,可以诊断ET和PMF,排除反应性的血小板增多症和骨髓纤维化。,第九页，共三十一页。,病,(Bing),理生理,红细胞过度增生引起全血容量,(Liang),增多和血粘滞度增高,导致全身血管扩张和血流缓慢,可引起血管栓塞,以静脉血栓多见；,出血系由于血管扩张充血,血管内皮损伤和血小板功能异常引起,第十页，共三十一页。,病程,(Cheng),进展,1.PV,前期：仅有轻度红细胞增多,2.,显性,PV,：红细胞显著,(Zhu),增多,3.,衰竭期或,PV,后骨髓纤维化期：血细胞减少无效造血,骨髓纤维化、骨髓外造血,脾功能亢进,少数可向,MDS,和,AML,发展,第十一页，共三十一页。,临床,(Chuang),特征,1.,血粘滞度、容量增加和红细胞升高造成微循环障碍：头晕、耳鸣、视力下,(Xia),降、高血压、心绞痛,面容与皮肤紫红、肢端疼痛烧灼感、洗澡后皮肤瘙痒。,2.,血栓倾向：四肢、内脏（肠系膜、肝脾等）,3.,出血倾向：血小板功能障碍,4.,其他：消化道溃疡、脾大,第十二页，共三十一页。,实验,(Yan),室特征,1.,血常规：,RBC,HB,HCT,明显增加,全血细胞升高；,2.,骨髓象：增生明显或极度活跃,血三,(San),系增生活跃,可伴有大巨核细胞与多倍体巨细胞；,3.,骨髓遗传学检测,:90%,以上有,JAK2-V617,基因异常,与血栓发生有关,第十三页，共三十一页。,实验室特,(Te),征,4.,红系祖细胞培养：不依赖,EPO,形成内源性红系集,(Ji),落,5.,其他：血清,EPO,水平降低、维生素,B12,升高,可有血清铁与叶酸水平降低,第十四页，共三十一页。,辅助,(Zhu),检查,1.,血液学：血常规,+,网织红细胞、血涂片及骨髓涂片,+,活检、外周血,JAK2V617,基因突变检测,(Ce),、贫血三项、血清,EPO,检测,有条件可做骨髓红系祖细胞培养；,2.,其他：血气分析、肝肾功能、胸片、肺功能、心电图、心脏超声及腹部,B,超；,第十五页，共三十一页。,诊断标,(Biao),准,主要,1.Hb185g/L(,男,),或,Hb165g/L(,女,),2.JAK2-V617,突,(Tu),变或其他功能相同突,(Tu),变入,JAK2,外显子,12,突变,次要,1.,骨髓检查示三系骨髓增生活跃,2.,血清,EPO,水平降低,3.,体外内源性红细胞集落形成,诊断：,2,条主要标准,+1,条次要标准,或主要标准第,1,条,+2,条次要标准,第十六页，共三十一页。,PV的诊,(Zhen),断临床途径,根据外周血象和骨髓检查区别PV、ET、PMF；,测定血清EPO水平：,EPO升高,PV的诊断不可能；,EPO降低,进行骨髓活检和JAK2基因突变检测,二者之一阳性即可诊断PV；,EPO正常：如有PV特征性的临床表现和实验室表现,结,(Jie),合骨髓和JAK2可作出PV诊断；如无临床和实验室表现,则进行外周血JAK2检测,有基因突变可诊断为PV,无基因突变则不能诊断为PV。,第十七页，共三十一页。,JAK2突变对于PV的诊断,(Duan),意义,JAK2V16F阴性,血清EPO水平正常或低下患者：检测JAK2外显子12突变和骨髓活检；,骨髓细胞学变化也是JAK2突变阴性的PV必须的诊,(Zhen),断标准之一。,第十八页，共三十一页。,几种红细胞增,(Zeng),多症的鉴别,真 红 继 发 性 假 性,病因 不明 组织缺氧或异常红细胞生成素增 血液浓缩,见,加,见于高山病、紫绀型先天性 于脱水、烫伤,心脏病、慢性肺部疾患、肾母细 等,胞瘤,(Liu),等,皮肤与粘膜 砖红 紫绀 不红,脾肿大 多见 罕见 无,高血压 常有,红细胞容量,正常,血浆容量 正常或,正常或,动脉血氧饱和度 正常 正常或,正常,白细胞数,正常 正常,血小板数,正常 正常,中性粒细胞碱性磷酸酶,积分,正常 正常,骨髓 粒、红、巨核系 红系增生 粒、红系正常,均增生,促红细胞生成素,或正常,正常,血清维生素,B,12,正常 正常,不依赖,EPO,的,BFU-E,生长 （,+,）（,）（,）,第十九页，共三十一页。,治疗策,(Ce),略,60岁以下,无血栓栓塞病史者,首选放血治疗,将HCT控制在0.45以下。,有高血栓栓塞危险因素或血小板较高伴脾大者,应根据患者年龄选择应用骨髓抑制治疗。,造血干细胞移植可作为进展期PV治愈的有效方法之一。,对于心、脑及外周动脉缺血患者可应用小剂,(Ji),量阿司匹林。,第二十页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,静脉放血治疗：,可在短期内迅速降低血容量,改善,(Shan),或消除症状。可单独或与其他疗法合用。多次放血可导致缺铁,不能减少血小板,易发生血栓。,方法：静脉放血300-500,ml,/次,2-3次/周,直至红细胞压积正常。对老年人和患有心脑血管病的人,250,ml/,次,1次/周。,注：放血仅能减少红细胞,不能抑制骨髓增生,第二十一页，共三十一页。,放血疗法是PV治疗的基础,但单纯,(Chun),放血治疗有有较高的骨髓纤维化率,较快进入消耗期及髓样化生,大部分患者还需在此基础上加用骨髓抑制治疗,才能取得满意治疗效果。,第二十二页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,放射性核素,32,P,目的：,32,P通过释放,射线,直接阻止骨髓造血细胞的核分裂,抑制造血功能。,适应症：需经常放血治疗,长期应用骨髓抑制药物不见效,以及肝、肾功能尚好好的老,(Lao),年人。但会增加急性白血病和非造血系统的肿瘤发生率；仅适用于老,(Lao),年患者。,第二十三页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,骨髓抑制药物,有效率,80%-85%,适用于血细胞显,(Xian),著增多者,反复放血无效者；,羟基脲常用剂量为,15-20mg/kg,维持白细胞在,3.5-5,10,9,时须间歇用药；,羟基脲无效者可选用白消安或苯丁酸氮芥,第二十四页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,干扰素：,重组,干扰素主要抑制造血细胞的增殖作用,同时可以抑制血小板衍生生长因子以减少骨髓纤维组织增生；,用法：每次300万-500万U,皮下注射,每周3次；,注：能够选择性的抑制恶,(E),性克隆,在个别患者中达到遗传学缓解。无任何致畸及致白血病变作用,孕妇也可应用。,第二十五页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,造血干细,(Xi),胞移植：适用于已经进展为所谓消耗期（伴有骨髓纤维化、脾大、血细,(Xi),胞减少）、MDS及AL的PV患者,是进展期PV的有效治愈方法。,第二十六页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,抗凝治疗：对无出血倾向,有血栓栓塞高风险的PV缓冲小剂量阿司匹林值得推荐应用。,血栓栓塞高风险：高龄、男性、全血细胞明显增多者,应及,(Ji),早给予预防栓塞治疗。,第二十七页，共三十一页。,靶,(Ba),向治疗,JAK2基因突变的,(De),发现是PV分子靶向治疗的,(De),基础；JAK2抑制剂如（TG101209、G06976等）已在动物模型或体外试验取得成果,这提示JAK2抑制剂或许在不久的,(De),将来将应用于治疗JAK2突变的,(De),PV患者。,第二十八页，共三十一页。,治,(Zhi),疗,并发症的治疗：,高尿酸血症：口服别嘌醇、多饮水、利尿、,瘙痒：H,2,受体拮抗剂如西咪替丁、赛庚啶,红斑性肢痛：小剂量,Aspirin,PV后骨髓纤维化伴有巨,(Ju),脾,各种治疗无效时,可考虑切脾,务必慎重,第二十九页，共三十一页。,病,(Bing),程和预后,本病进展缓慢,如无严重并,(Bing),发症可生存,10-15,年以上；,不治疗者平均生存时间仅,18,个月,死亡原因主要为血栓、栓塞及出血,部分患者晚期可转变为白血病或发生骨髓纤维化、骨髓衰竭,第三十页，共三十一页。,内,(Nei),容总结,骨髓增殖性疾病（MPD）。可伴有肝脾淋巴结肿大及遗传学异常,部分可向白血病转化。国外报道发病率为1.9-2.6/10万,无明显的地区和国家间的差别。出血系由于血管扩张充血,血管内皮损伤和血小板功能异常引起。4.红系祖细胞培养：不依赖EPO形成,(Cheng),内源性红系集落。5.其他：血清EPO水平降低、维生素B12升高,可有血清铁与叶酸水平降低。骨髓细胞学变化也是JAK2突变阴性的PV必须的诊断标准之一。羟基脲常用剂量为15-20mg/kg,维持白细胞在3.5-5109时须间歇用药。重组干扰素主要抑制造血细胞的增殖作用,同时可以抑制血小板衍生生长因子以减少骨髓纤维组织增生。不治疗者平均生存时间仅18个月,第三十一页，共三十一页。,