高血压药物合成.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,高血压病及抗高血压药的研究综述,高血压病的概述,常用的抗高血压药,几种抗高血压药的合成,前言：,高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。根据流行病学研究，血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素,以高血压、脑卒中和冠心病为代表的心脑血管疾病,严重危害人类健康,被称为“人健康的头号刽子手”。保守估计,我国目前高血压患者人超过了,2,亿,且呈逐年上升的趋势。因此防治高血压是防治心脑血管病的关键。美国目前约有,5000,万人患有高血压,日本,60,岁以上的老年人中约有,60%,患有高血压。,中国最新研究的相关数据表明,35,74,岁的中国成年人高血压患病率为,27.2%,，全世界高血压病患者大约有,10,亿人。高血压发病率在世界范围内日益增高,越发受到广泛关注,。,一、高血压病的概述,1.,高血压的定义和分类,中国高血压防治指南,（,2005,年修订版）将血压分为正常正常高值及高血压，高血压的定义为：在未用抗高血压药情况下，收缩压,140mmHg,或舒张压,90mmHg,，按血压水平将高血压分为,1,、,2,、,3,级。收缩压,140mmHg,和舒张压,90mmHg,单列为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然,140/90 mmHg,，亦应该诊断为高血压。删除了,1999,年中国高血压指南的理想血压分类和临界高血压亚组。将血压,120mmHg,139mmHg/80 mmHg89 mmHg,定义为正常高值，是因为我国流行病学研究表明，在此水平人群,%10,年中，心血管发病危险较,110/75,水平者增加,1,倍以上对血压正常高值人群应提倡改善生活方式，以预防高血压及心血管病的发生。,2.,高血压的主要病因,(1),遗传因素,:,流行病学调查和对同胞的研究均表明原发性高血压有明显的遗传倾向,很可能与多遗传因素有关,;,单卵孪生子比双卵孪生子间的血压水平更相近,;,养子之间与养父母之间血压无明显关系,;,人群中,20%,40%,的血压变异是由遗传因素决定的。,(2),饮食因素,:,高血压可能是遗传易感性和环境因素相互影响的结果。体重超重、膳食中高盐、中度以上饮酒等与高血压的发病密切相关。,(3),精神心理因素,:,不良的精神刺激、精神紧张、精神创伤等与高血压的发生有一定关系。高血压的基础是调节动脉压平衡的高级神经中枢功能紊乱。,3.,高血压流行的一般规律,（,1,）患病率与年龄呈正比；（,2,）女性更年期前患病率低于男性，更年期后高于男性；（,3,）有地理分布差异，一般高纬度（寒冷）地区高于低纬度（温暖）地区，高海拔地区高于低海拔地区；（,4,）同一人群冬季患病率高于夏季；（,5,）人均盐和饱和脂肪酸摄入越高，平均血压水平越高，经常大量饮酒者血压水平高于不饮或少饮者；（,6,）经济文化落后的未开化地区很少有高血压，经济文化越发达，人均血压水平越高；（,7,）患病率与人群肥胖程度和精神压力呈正相关，与体力活动水平呈负相关；（,8,）与直系亲属（尤其是父母及亲生子女之间）的血压有明显相关。不同种族和民族之间血压有一定的群体差异。,4.,高血压的危险因素,4.1,超重和肥胖或腹型肥胖 人群体重指数的差别对人群的血压水平和高血压患病率有显著影响。基线体重指数每增加,1kg/m2,，其,4,年内发生高血压的危险女性增加,57%,，男性增加,50%,。,4.2,膳食高钠盐 在控制了总热量后，膳食钠与收缩压及舒张压的相关系数分别为,0.63,及,0.58,。人群平均每人每天摄入食盐增加,2g,，则收缩压和舒张压分别升高,2.0 mmHg,及,1.2 mmHg,。最新研究结果表明，在个体中存在着盐敏感基因，即如果个体存在着盐敏感基因，则其食盐后会导致高血压的发生，但尚需分子流行病学在大人群中的进一步验证。,4.3,中度以上饮酒 各国的科学家是用“标准杯（酒精含量约,12g,）”对饮酒量估测进行标准化的。饮酒和血压水平及高血压患病率之间却呈线性相关。,4.4,遗传因素 遗传是高血压患者的一个重要危险因素，大量的流行病学研究已从不同方面和角度证实了其与高血压发生的关系。,5,高血压基因研究的进展,遗传流行病学研究表明，遗传因素对血压变化的影响占,30%-50%,，如果能对高血压相关基因的相关性进行研究，多态性与原发性高血压（,EHT,）确定与,EHT,相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对,EHT,及其相关疾病采取早发现早诊断早治疗等措施，对患者患者家庭及社会都具有重要的意义迄今为止，已有很多研究致力于探讨某种基因多态性与,EHT,之间的关系，但得出的结论往往存在争议。,5.1,肾素,S,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）有关的基因。,5.1.1,肾素（,renin,）基因,Barley,等的研究表明，拉美黑人中肾素的一种,Bgli,限制性片段长度多态性与原发性高血压有关，欧洲人中则无此现象；而日本学者从另一角度进行了探讨，他们把研究对象按家族史有无分为两大组，家族史阳性组又分为高血压组和正常血压组，进而比较三组中肾素基因的基因型分布，结果表明家族史阳性和阴性两组间差别显著，而同样家族史阳性但血压水平不同的两组之间没有差异，提示肾素基因与高血压家族史之间有密切联系，对,EHT,的发病可能存在影响。,5.1.2,血管紧张素原（,AGT,）基因,在已研究过的所有,EHT,基因中，以,AGT,基因的研究最为深入有研究发现，,AGT,基因座位与高血压之间存在紧密连锁关系，还发现,AGT,的,15,种变异体中,M235T,变异体（基因突变导致等,235,号氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸）与高血压相关联然而,AGT,基因多态性与高血压病关系的报道结果并不一致,Tianhua,Niu,等报告在中国人群中血压高于或等于,169/95mmHg,，年龄大于,25,岁的各个年龄组的患者，都与,AGT,基因,M235T,和,T174,多态不相关。,C.Rotimi,等人报道美国非洲裔黑人的多态,M235T,与高血压无相关。,5.1.3,血管紧张素转化酶（,ACE,）基因,ACE,基因位于染色体,17q23,，全长,21kb,，包括,26,个外显子和,25,个内含子，近年来有很多关于其内含子,16,中一段,287bp,序列的插入与缺失（,I/D,）多态性与高血压的研究，目前尚无统一结论。国内有研究报道，该基因多态性与老年人,EHT,无关。,Khaliq,S,等在对巴基斯坦,20,岁,40,岁人群的研究中发现，该人群高血压患者的基因型,显著增多,提示,基因型可能与该人群的高血压有关。,姜玉等应用,Meta,分析对国内有关汉族人群共计,1678,名原发性高血压患者和,1630,名正常对照的,ACE,基因多态性与原发性高血压关系的,15,个研究结果进行综合定量分析得出我国汉族人群中带有,DD,基因型以及,D,对位基因的个体容易患,EHT,的结论。有关,ACE,基因多态性与,EHT,关系的研究结果不一致，但其与胰岛素抵抗心血管系统损害和肾脏损害的关系却是一致的。,5.1.4,血管紧张素,1,型受体（,AT1R,）基因,血管紧张素是人体内调节血压的重要激素，它通过体内的两种受体（,AT1,，,AT2,）而发挥作用人类,AT1R,基因定位于染色体,3q21,25,，长度约,5kb,，至少含,5,个外显子研究最为广泛的是编码氨基酸,1166,位核苷酸发生,AC,的点突变对,A1166C,研究发现，该基因多态性是,EHT,的独立危险因素，可能参与,EHT,发生及其靶器官的损害过程。,Stankovic,等对塞尔维亚人的研究发现，,A1166C,突变与高血压,+,rr,%,有相关性，而,Sugimoto K,等在日本人群中的研究未得出类似结论。,Zhu,等采用单位点分析方法对美国黑人,AT1R,基因的,A4421G,多态性进行研究，发现,G,等位基因增加高血压的危险。,5.1.5,醛固酮合成酶（,CYP11B2,）基因,CYP11B2,基因编码的醛固酮合成酶是醛固酮合成过程中最后一步反应的催化酶，它的突变可能影响醛固酮的合成和分泌。,CYP11B2,基因定位于,8q22,，总长约,7,千,kb,，包括,8,个内含子和,9,个外显子。,-334C/T,位于启动子区域,-334,处，发生,C,和,T,的替换虽然目前,CYP11B2,基因多态性与,EHT,的关系研究结果不一致，但大多数学者认为，,T-334,多态性与血浆肾素的降低和醛固酮水平的增高有关。,5.2,钠泵（,Na+,，,K+,，,ATP,酶）基因,近期国内有关文献报道钠泵,1,亚单位基因,118,及,129,位密码子的点突变与肾排钠及血压调控有关，并在呈“低减型”肾排钠反应的盐敏感者中有重要的病因学意义。,5.3,载脂蛋白（,apo,）基因,不同载脂蛋白转运不同的血脂成分，,apoA1,主要存在于高密度脂蛋白（,HDL,）中，而,apoB100,主要存在于,LDL,中，测定,apoA1,，,apoB100,可以直接反映,HDL,和,LDL,颗粒的多少高文静等采用双生子研究方法表明，,apoA1,的遗传度为,60%,，,apoB100,的遗传度为,69%,。,apo,基因变异与心血管疾病的关系是现阶段研究的热点，已有很多研究探讨了有关变异对高血脂动脉粥样硬化心肌梗死等疾病的影响，但与,EHT,的关系的研究才刚起步。,5.4,有关受体的基因,5.4.1,2,肾上腺素受体基因,脑和肾中的,2,肾上腺素受体在血压调控中起重要作用，多项研究显示该受体密度由遗传决定但是，迄今为止，美国澳大利亚日本开展的有关人群研究均未能证实这一受体基因的变异与原发性高血压之间存在联系。,5.4.2 2,肾上腺素受体（,2-AR,）基因,该基因定位于,5q3234,，,2-AR,在很多组织中表达，如心脏,I,脂肪以及支气管和血管平滑肌该受体可与儿茶酚胺类物质结合，产生血管舒张和平滑肌松弛的效应，推测与,2-AR,相关的细胞功能持续下降和血,I,管舒张功能的减弱可能导致血压升高，因此,2-AR,基因已作为,EHT,候选基因之一被关注。,5.4.3 G,蛋白,3-,亚单位（,GNB3,）基因,G,蛋白含有,3,个亚基即,，通过和特异性受体结合，启动细胞内的反应，激活第二信使，引起一系列反应改变细胞的功能。,GNB3,基因位于,12p13,，,GNB3,第,19,外显子可发生,C825T,突变独立研究显示在白种人和黑人,GNB3 825T,等位基因与,EHT,相关，但,GNB3 825T,等位基因对亚洲人血压变化的影响还有争议，尚需在我国汉族人群中做进一步研究。,6,存在问题,尽管目前找到很多,EHT,候选基因，但究竟这些基因是否是真正的,EHT,相关基因，以及相关度如何还存在一些问题：（,1,）候选基因法本身存在一些缺陷它只能研究功能已知的基因，而人类很多基因功能尚未明确，不能作为,EHT,候选基因被研,EHT,究，所以研究范围大大缩小，可能很多真正的相关基因未被发现；（,2,）由于大多候选基因缺乏中间表型，人们无法了解遗传变异是怎样改变表现型的，最终影响最佳治疗方案的选择，而且个体间的遗传变异很复杂，既受遗传的制约，也受环境的影响，因此不同的研究者在选择研究对象和对照组时存在差异，进一步影响了实验结果；（,3,）通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数,EHT,易感基因其单个基因的作用对血压的影响不大，,EHT,是由多个基因共同作用导致，而且,EHT,除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素。,目前高血压基因研究还处在探索阶段，国内外学者也正致力于将高血压基因研究的成果应用于临床，较多的研究集中在基因多态性与高血压靶器官损伤方面虽然上述的研究结果还有待于进一步证实，但可以预见，基因研究进入临床指导个体化治疗和作为靶器官损伤的危险因子已经为期不远随着多基因遗传病基因识别和克隆研究的理论和工作体系的不断完善和建立，相信原发性高血压易感基因研究终将取得成功，这将对高血压的预防和临床诊治产生革命性的影响。,二、抗高血压药物的研究进展,1,常用抗高血压药。,氢氯噻嗪、吲哒帕胺缓释、依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、咪达普利、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、替米沙坦、缬沙坦、氨氯地平、非洛地平缓释、拉西地平、乐卡地平、硝苯地平缓释、硝苯地平控释、地尔硫艹卓缓释、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、那普利,/,氢氯噻嗪、氯沙坦钾,/,氢氯噻嗪、替米沙坦,/,氢氯噻嗪，缬沙坦,/,氢氯噻嗪等。,理想的抗高血压药应具以下特点,:,(1),能有效降压而不产生耐受,;(2),不良反应少,;(3),不增加,(,甚至能改善,),心血管病的危险因素,;(4),能逆转靶器官的损害,;(5),可改善患者的生活质量,;(6),服用方便,;(7),价格便宜。,1999,年美国“高血压预防、监测、评估和治疗第六次报告”,(JNC-VI),将抗高血压药物分为,6,类,:,利尿药、,-,受体阻断剂、钙拮抗剂,(CCB),、血管紧张素,I,转化酶抑制剂,(ACEI),、血管紧张素,II,受体拮抗剂,(AT-RA),和直接扩张血管的药物,(,主要是,1,受体阻断剂,),。这,6,类药物在降压效果上没有本质差别，另外还有两种药物。,1.1,利尿剂,近年来,利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认,并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。利尿剂常与,阻断剂,(BB),并列为一线药物,特别是对充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其对血脂、糖代谢和电解质的影响。主要用于轻、中度高血压,尤其是老年高血压或并发心力衰竭者,但痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用。可发生低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。,JNC-7,和,欧洲高血压治疗指南,中均推荐利尿药作为无并发症高血压患者的首选药物。,JNC-7,特别强调了噻嗪类利尿药的治疗地位,:,应作为多数患者的初始用药,;,当超过正常血压,20/10 mm H g(1 mm Hg=01 133,kPa,),时应联合应用抗高血压药物,通常是噻嗪类利尿药,;,噻嗪类利尿药适用于高血压并发心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。,由于噻嗪类利尿药价格低廉，又是联合用药的基本药物，故小剂量利尿药应作为无并发症的高血压患者的首选药物和某些高危人群的一线用药。,吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想的长效降压药。,1.2,受体阻滞剂,受体阻断药的发现和临床应用，是,20,世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一，主要用于轻、中度高血压，尤其是静息时心率快,(80,次,/min),的中青年患者或合并心绞痛时。降压机制与抑制交感神经，降低心肌收缩力，减少心输出量有关，同时降低血浆肾素活性。普萘洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔等为脂溶性,受体阻断药，在肝脏中代谢，并能透过血脑屏障，可有效降低猝死率。而其他一些,受体阻断药为水溶性，他们在肾脏中消除，血浆浓度更加稳定。,。比索洛尔，思贝洛尔、塞利洛尔等新一代,受体阻断药,对,受体具有高度的选择性,直接扩张血管,同时还兼,2,有受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻对老年人及心率偏慢的高血压患者较为适用。它们还可以扩张支气管，降低呼吸道阻力，可能与其部分激动,2,受体作用有关，因此对患有支气管哮喘的高血压患者也同样适用。该类药物可引起血脂代谢异常，长期使用可升高三酰甘油，降低血清高密度脂蛋白，使总胆固醇与,HDL,的比值升高。,1.3,1,受体阻滞剂,大多数情况下，,1,受体阻滞剂可安全有效地降低血压，对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适用。不良反应有首剂低血压,(,老年人服用时要非常注意,),、眩晕、晕厥等，在用药过程中会逐渐减少。,1,受体阻滞药可作为二线降血压药，在其他降血压药的基础上加用本类药物，常可获得满意的血压控制本类药物尚可不同程度地缓解前列腺增生患者的排尿困难症状。目前常用的,1,受体阻滞药包括哌唑嗪（,prazosin,）、特拉唑嗪,(,terrazosin,),及近年来上市的多沙唑嗪,(,doxazosin,),、曲马唑嗪,(,trimazosin,),。,1.4,钙拮抗药,钙拮抗药可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药,;,不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。,资料显示，短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神经兴奋，心肌耗氧增加和强化心律失常，非但不能有效降低发病率和病死率，反可使高血压患者心脏病发作的危险增高,在改善患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局,(FDA),已对其的使用做出了限制。第二代和第三代钙拮抗药 如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等 用药次数少，血药浓度较为平稳。普遍认为，第二代、第三代钙拮抗药比第一代更安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物具有特异的高亲合性结合位点，本身就有长效作用。氨氯地平半衰期达,35,50 h,，不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。,钙拮抗药降血压疗效突出，对代谢无不良作用，尤其适用于老年收缩期高血压。与其他一线抗高血压药物一样，钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证，但这类患者的目标血压要求更低，特别是合并大量蛋白尿时需联合用药，故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。,1.5,血管紧张素转换酶抑制剂,(ACEI),ACEI,囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危险因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发,6,个强适应证。脑卒中后，无论患者血压是否升高，,ACEI,与利尿剂合用有益于预防脑卒中复发，拓宽了,ACEI,在心血管疾病预防中的应用范围。妊娠和肾动脉狭窄、肾衰患者禁用。,ACEI,在降压同时，对心、脑、肾具有重要的保护作用，特别对糖尿病肾病及糖尿病伴高血压患者的疗效优于其他抗高血压药。防止和逆转心血管重构,;,马国敏等探讨高血压左室肥厚,(LVH),药物逆转治疗的进展，证实,ACEI,为目前最有效的逆转,LVH,的药物,;,防止动脉粥样硬化的发生与发展,:ACEI,可减轻血管内皮过度增生,抑制血小板释放生长因子、成纤维因子和转化因,并通过清除氧自由基、抑制低密度脂蛋白的氧化修饰作用等,保护内皮细胞,抑制平滑肌增生,并能防止血栓形成。因此长期应用,ACEI,可防止动脉粥样硬化的发生与发展,是防治动脉粥样硬化的新途径,;,肾脏保护功能,:,目前,ACEI,在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已得到肯定。,Deferrari,等认为,ACEI,是治疗糖尿病伴肾功能受损的第一线药物,;,提高胰岛素敏感性,:,近年来国内外研究发现,高血压病患者与高胰岛素血症、胰岛素敏感性降低和代谢紊乱关系密切。胰岛素敏感性降低是血压增高的重要机制之一,是一个独立的心血管病危险因素。,ACEI,可增加高血压患者对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。,1.6,Ang,受体拮抗剂,(ARB),Ang,受体拮抗剂是一类新型的抗高血压药物。,Ang,可通过非转化酶的途径转变为,Ang,，提示,ACEI,并不能有效地阻滞,RAAS,活性，,Ang,受体拮抗剂从受体上阻断,Ang,的作用，从理论上更特异、更有效地阻滞,RAAS,。,Ang,受体拮抗剂可分为肽类和非肽类,每类又可以分为选择性,AT1,和,AT2,受体拮抗剂。肽类拮抗剂由于其性质类似于,Ang,故对,Ang,受体特异高，但它对,Ang,只呈非竞争性抑制作用，并且对,Ang,受体还有部分激动作用，并且口服无效，作用时间短，所以临床应用大受限制。而非肽类拮抗剂呈竞争性阻断,Ang,的作用,对,Ang,受体没有部分激动作用。另外，这类拮抗剂还兼有可长期口服和作用时间长的特点。研究表明，此类药物具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。具有血管重塑的效应,改善心脏舒张及心血管内皮功能,且不良反应小，是治疗心血管疾病中一类重要的药物。常用药物有氯沙坦、缬沙坦等。,1.7,血管扩张药,此类药物具有中等强度的降压作用，能直接扩张小动脉，降低外周阻力，使血压下降，舒张压常比收缩压降低明显，降压同时可反射性兴奋交感神经，使心率加快，加之有水钠潴留作用，因而可削弱其降压作用。本类药物不宜单独使用，主要与利尿药、,受体阻断药等合用，治疗中、重度高血压。主要药物有肼苯哒嗪等。,1.8,中枢性降压药,中枢性降压药主要是使药物进入中枢后能抑制,2,受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动的发放，从而使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，血压下降。长期服用无积蓄性，不增加肾素分泌，无明显体位性低血压，但可以引起水钠潴留，故长期使用宜与利尿剂合用,不可突然停药，以免引起戒断症状，必须逐渐减量后停药。临床主要适用于原发性高血压，主要代表药物有可乐定，甲基多巴等。,2,抗高血压药物的联合用药,2.1,以利尿药为基础的联合用药,利尿药加,ACEI,或,AT1,受体拮抗药,:,利尿药与,ACEI,或,AT1,受体拮抗药联合用药,降压作用增强，利尿药激活,RAAS,可增加,ACEI,或,AT1,受体拮抗药对,RAAS,的阻断作用。此外，,ACEI,可防止由利尿药或心力衰竭所致的电解质紊乱。新型,AT1,受体拮抗药如氯沙坦，通过拮抗利尿药对,RAAS,激活而产生更强的降压作用,;,利尿药加,-,受体阻断药或,-,受体阻断药,:,两者合用后降压作用增强，不良反应相互抵消。利尿药增快心率的作用可被,-,受体阻断药所抵消，,-,受体阻断药促进水钠潴留作用可被噻嗪类利尿药抵消。在扩、缩血管作用方面，噻嗪类利尿药可抵消,-,受体阻断药的缩血管作用，而使,-,受体阻断药扩血管作用增强,。,2.2 -,受体阻断药加,ACEI,两者无明显协同作用，高肾素型高血压患者可选择两药合用，对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常的高血压患者仍可选用。,2.3,以钙拮抗药（,CCB,）为基础的联合用药,CCB,加,ACEI:,两者为优先组合，能更有效地减少高血压对心、肾等器官的损害,6,。在扩血管方面，,CCB,有直接扩张动脉作用，而,ACEI,通过阻断,RAAS,降低交感神经活性，扩张动、静脉,因此产生协同降压作用。,ACEI,扩张静脉作用，可抵消二氢吡啶类钙拮抗药常见的足部水肿不良反应,;CCB,加,-,受体阻断药,:,两者合用对外周血管扩张有叠加作用,其中维拉帕米与特拉唑嗪合用，前者抑制,-,受体阻断药在肝脏的氧化，使其血药浓度升高，而加强降压作用，但应注意,-,受体阻断药的首,剂现象,;,CCB,加,-,受体阻断药,:,两者合用是优先推荐的组合,CCB(,二氢吡啶类,),可引起心率加快,而,-,受体阻断药可减轻这一不良反应,亦可减少由血压下降,心率加快引起反射性交感神经紧张的作用。有报道,长期使用硝苯地平加阿罗洛尔治疗肾性急进性恶性高血压,可降低血清肌酐而改善肾功能,7;CCB,加利尿药,:CCB,长期应用可出现水肿,应用小剂量利尿药可消除或减轻水肿,并有协同降压作用。除此之外,CCB,还可根据患者的不同情况与,AT1,拮抗药等联用,甚至三联用药。,2.4,降压药与低剂量阿司匹林合用,在充分降压的同时，每日服用阿司匹林,75 mg,可以降低心肌梗死的危险性而不增加脑出血，但应注意充分降压是安全使用阿司匹林的前提，并应注意脑出血以外的其他部位出血。,3,高血抗压新药的研究进展,3.1,肾素抑制药,抑制肾素的活性可使,RAAS,的限速过程受阻,导致体内,Ang,、,Ang,及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药,如阿利克林,(,aliskiren,),等,8,在动物实验中已显示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物。,3.2,中性内肽酶,-ACE,双重抑制药,中性内肽酶,(NEP)-ACE,双重抑制药能同时抑制,ACE,及,NEP,活性,降低,RAAS,活性,增加血管舒张性,能提高体内缓激肽和心钠素,(ANP),的浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用,ACEI,或,NEP,抑制药更好的效用和生物利用度。最近研制的该类药物有奥马曲拉,(,omapatrilat,),、法西多曲,(,fasidotrilat,),以及山帕曲拉,(,sampatrilat,等。虽然目前,NEP-ACE,双重抑制药的临床研究资料尚少,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。,3.3,醛固酮受体阻滞药,螺内酯为一非选择性的醛固酮受体阻滞药,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,但同时也伴有许多不良反应,如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他固类受体。,依普利酮（,eplerenone,）对醛固酮受体具有选择性作用,对雄激素和孕酮受体的亲和力低,能有效地降低收缩压和舒张压。对于使用,ACEI,或,AT1,受体阻滞药后血压未能得到有效控制的高血压患者,加用依普利酮可以使血压明显降低。该药最近已获得美国,FDA,的批准,可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。,3.4,咪唑啉受体激动药,现在已有一些选择性比较高的,1,受体激动药试用于临床,如莫索尼定,(,moxonidine,),、利孟尼啶,(,rilmenidine,),等。莫索尼定对,1,受体的选择性比对,2,受体高,40,200,倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达,88%,其消除半衰期为,2,3 h,。口服莫索尼定的作用时间可长达,12 h,比其半衰期长很多。,莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定比较,口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量,且可改善左心室肥大,是良好的降血压药物。,3.5,钾通道开放药,吡那地尔,(,pinacidil,),、克罗卡林,(,cromakalim,),、尼可地尔,(,nicorandil,),为第一代钾通道开放药,(P-COs),选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞,KATP,通道,可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。,3.6,内皮素,(ET),受体阻滞药,目前已有多种,ET-1,受体阻滞药问世,有些具有受体亚型选择性,如,ETA,受体选择性阻断药塞塔生坦,(,sitaxsentan,),、,BQ-123;ETB,受体阻滞药,BQ-788;,作用于,ETA,与,ETB,受体的阻滞药恩拉生坦,(,enrasentan,),等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。波生坦,(,bosentan,),是首个可口服的非肽类、非选择性,ETA/ETB,受体阻滞药。临床研究显示,10,波生坦能降低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性,;,波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明显降低肺血管阻力。,3.7,作用于,5-,羟色胺,(5-HT),受体的药物,乌拉地尔,(,urapidil,),和酮色林,(,ketanserin,),是作用于,5-HT,受体的抗高血压药,前者是,5-HT1A,激动药,后者是,5-HT2A,拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于,5-HT,受体,具有外周和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后膜的,1,受体,降低外周阻力而降压,;,中枢作用则主要通过激动,5-HT1A,受体,降低心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用,同时抑制反射性心率增快。通常认为乌拉地尔和酮色林的降血压效应是,1,受体和,5-HT,受体共同作用所致。,4,小结,目前抗高血压的各类药物,虽然可以有效降低血压,但也有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短,(,几小时或,1 d),患者至少每天服药一次,;,单药使用时血压有效控制率不高,(40%,60%);,许多降血压药价格昂贵,;,而且各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应,这些都会影响治疗的依从性。近来的研究显示,相对于目前的降血压药,高血压基因治疗具备长效,(,几周、几个月甚至更长,),、高效、具有靶器官保护等作用,且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不很成熟,但无疑具有非常诱人的前景。,随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物,无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点。而新作用靶点的发现,可导致一大类或几大类降压新药的问世。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展,通过改换剂型、增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药原则等方法,来增加其临床疗效和安全性。,今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好效应,/,价格比的长效抗高血压药物,如对一氧化氮系统的深入研究,将有可能开发出新的降血压药物。,三、几中抗高血压药的合成,1,坎地沙坦酯的新合成方法,坎地沙坦酯（,candesartan,cilexitil,）,该药首先由日,Takeda,公司研究开发,之后阿斯特拉公司加入行联合开发,于,1997,年,12,月首次在瑞典上市，商品名为,A,tacand,它是坎地沙坦的前体药,可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯在临床上用于治各类轻中度高血压,该药在降低动脉血压的同通常并不会伴有心动过速等不良反应,且停药后无血压反跳现象,更易被高血压患者,特别是老年患者所接受。,合成路线：,2.,厄贝沙坦的合成,厄贝沙坦（,irbedsrtsn,），系法国,Svanofic,公司研发的长效血管紧张素,受体拮抗剂。,1997,年首次在英国上市，用于中治疗高血压，商品名,Aprovel,，随后在德国美国、意大利、法国等国上市，在我国国产和进口药均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反应少。无首过性和姿势性低血压效应，停药后饭无反跳现象。,厄贝沙坦的合成路线：,3.,盐酸卡洛地平的合成,盐酸卡洛地平（,lercanidipine,hydrochloride,）由意大利,Recordati,公司开发，,1997,年首次在荷兰上市，本品是一种新型的,1,，,4,二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，具有药效久，血管选择新高，不良反应少等优点，临床主要用于治疗中、轻度高血压。,盐酸卡洛地平的合成路线：,