中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南精讲.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,神经指南：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南,简介：,定义：,视神经脊髓炎（,NMO,）,是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（,CNS,）炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的,视神经炎,（,ON,）,和,纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎,（,LETM,）,为特征表现，常于,青壮年,起病，,女性,居多，复发率及致残率高。,病因和发病机制：,病因主要与,水通道蛋白,4,抗体,（,AQP4-IgG,）,相关，是不同于多发性硬化（,MS,）,的独立疾病实体。是体液免疫为主、细胞免疫为辅的,CNS,炎性脱髓鞘疾病。,概念的演变过程：,传统概念：,病变仅局限于视神经和脊髓。,非视神经和脊髓表现：,多分布于室管 膜周围,AQP4,高表达区域，如延髓最后区、丘脑、,下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。,NMOSD,：,临床上有一组尚不能满足,NMO,诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随,AQP4-IgG,阳性，例如单发或复发性,ON,、单发或复发性,LETM,、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的,ON,或,LETM,等，它们具有与,NMO,相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为,NMO,。,2007,年,Wingerchuk,等将其命名为,NMOSD,。,2015,年国际,NMO,诊断小组：,NMO,与,NMOSD,统一命名为,NMOSD,，它是一组主要由体液免疫参与的抗原,-,抗体介导的,CNS,炎性脱髓鞘疾病谱。,流行病学特征：,NMOSD,的患病率约为（,1-5,）,/,（,10,万人,年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。,性别构成上：,NMOSD,女性明显高发，女男患病比例高达（,9-11,）,:1,。,首次发病年龄：,见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为,39,岁。,NMOSD,常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生,共病现象。,NMOSD,为高复发、高致残性疾病，,90,以上患者为多时相病程；约,60,的患者在,1,年内复发，,90,的患者在,3,年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。,流行病学特征：,NMOSD,的患病率约为（,1-5,）,/,（,10,万人,年），但在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感。,性别构成上：,NMOSD,女性明显高发，女男患病比例高达（,9-11,）,:1,。,首次发病年龄：见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为,39,岁。,NMOSD,常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。,NMOSD,为高复发、高致残性疾病，,90,以上患者为多时相病程；约,60,的患者在,1,年内复发，,90,的患者在,3,年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。,临床表现及分型,（,1,）,疾病,临床表现,MRI,影像特征,ON,可为单眼、双眼同时或者相继发病，多起病急，进展迅速，视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治疗效果不佳，残余视力,0.1,更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于,1/2,视神经长度。急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等，慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征。,（,2,）,疾病,临床表现,MRI,影像特征,急,性,脊,髓,炎,多起病急，症状重，急性期多表现为严重截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或,Lhermitte,睁，高颈髓病变严重者可累及呼吸机导致呼吸衰竭。恢复期较易发生阵发性痛性或非痛性痉挛，长时间瘙痒、顽固性疼痛等。,脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是其特征性影像表现，矢状位多表现为连续病变，其纵向延伸往往超过,3,个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或,H,型，脊髓后索易累及。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长,T1,长,T2,表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化。慢性恢复期：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长,T2,信号。少数脊髓病变首次发作可以小于,2,个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化。,临床表现及分型,（,3,）,疾病,临床表现,MRI,影像特征,延髓最后区综合征,可为单一首发症状。表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释,延髓北侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长,T2,信号，可与颈髓病变相连。,疾病,临床表现,MRI,影像特征,急性脑干综合征,头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现,脑干背盖部、四脑室周边、弥漫性病变,疾病,临床表现,MRI,影像特征,急性间脑综合征,嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现。,位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变,疾病,临床表现,MRI,影像特征,大脑,综合征,意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现。,不符合典型,MS,影像特征，幕上部分病变体积较大，呈弥漫云雾状，无边界，通常不强化。可以出现散在点状、泼墨状病变。胼胝体病变多较为弥漫，纵向可大于,1/2,胼胝体长度。部分病变可沿基底节、内囊后支、大脑脚锥体束走行，呈长,T2,、高,Flair,信号。少部分病变亦表现为类急性播散性脑脊髓炎、肿瘤、脱髓鞘或可逆性后部脑部样特征。,（,（,4,）,实验室检查,（,1,）脑脊液：,多数患者急性期,CSF,白细胞,10,106/L,，约,1/3,患者急性期,CSF,白细胞,50,106/L,，但很少超过,500,106/L,。部分患者,CSF,中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；,CSF,寡克隆区带（,OB,）阳性率,20,CSF,蛋白多明显增高，可大于,1g/L,。,（,2,）,血清及,CSF AQP4-IgG,：,公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（,CBA,）,及流式细胞法，其特异度高达,90,以上，敏感度高达,70,。酶联免疫吸附法测定（,ELISA,）,AQP4-IgG,较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。推荐采用,CBA,法检测,AQP4-IgG,或两种以上方法动态反复验证。,（,3,）血清其他自身免疫抗体检测,：约近,50,NMOSD,患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（,ANAs,）、抗,SSA,抗体、抗,SSB,抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持,NMOSD,的诊断。,（,4,）,NMOSD,是否存在异质性一直存在争议,：,临床观察发现，有,20,-30,的,NMOSD,患者,AQP4-IgG,阴性。最近报道,AQP4-IgG,阴性的,NMOSD,患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（,MOG,）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并,AQP4-IgG,阳性或合并,N-,甲基,-D-,天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。,（,5,）,NMOSD,的视功能相关检查,（,1,）视敏度：视力下降，部分患者残留视力小于,0.1,。严重者仅存在光感甚至全盲。（,2,）视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（,3,）视觉诱发电位：多表现为,P100,波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。,（,4,）,OCT,检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。,1894,年首次提出,NMO,的概念（,Devic,）,1999,年第一个,NMO,诊断标准（,Wingerchuk,）,2004,年,AQP4-IgG,的发现，,NMO,是不同于,MS,的独立疾病（,Lennon,）,2007,年,NMOSD,概念提出（,Wingerchuk,）,2015,年最新的,NMOSD,诊断共识,NMOSD,诊断标准的演变,第一个,NMO,诊断标准,主要诊断条件：视神经炎；急性脊髓炎；没有神经系统受累的其他症状和体征。,次要诊断条件,：疾病发生时脑,MRI,正常或无,MS,典型病灶；脊髓病灶超过,3,个椎体节段；,脑脊液白细胞计数,50/ml,或中性粒细胞计数,5/ml,诊断：同时满足,3,个主要诊断条件和至少,1,个次要诊断条件；或,2,个次要诊断条件加上伴严重视力下降的双侧视神经炎或严重肢体无力的脊髓炎。,对,NMO,是,MS,亚型提出质疑和挑战,1999,年,NMO,诊断标准,2004,年发现,AQP4-IgG,，确认,NMO,是不同于,MS,的一个独立疾病,NMO,诊断标准（,2006,）,必要条件：视神经炎；急性脊髓炎,支持条件：脊髓,MRI T2,序列显示病灶超过,3,个椎体节段；头颅,MRI,不符合,MS,影像学诊断标准；,血清,AQP4-IgG,阳性,诊断：所有必要条件，加上至少,2,个支持条件,以血清,AQP4-IgG,为标志，,NMOSD,包括,1.NMO,2.NMO,限定形式：,原发性单次发作或复发性长节段横贯性脊髓炎（,r/LETM,）；复发性或双侧同时发生的视神经炎（,RON/BON,）；亚洲视神经脊髓型多发性硬化（,OSMS,）；伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或长节段横贯性脊髓炎；伴有,NMO,特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎,2007,年提出的,NMOSD,概念,提出基础,NMO,与,NMOSD,在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异,绝大部分血清,AQP4-IgG,阳性局限性,NMO,最终发展为,NMO,将,NMO,纳入,NMOSD,，并制定了新的诊断标准,2015,版,NMOSD,诊断标准,NMOSD diagnostic criteria for adult patients,核心症状,1.,视神经炎,2.,急性脊髓炎,3.,最后区综合征：其他原因不能解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐,4.,急性脑干综合征,5.,有症状的发作性睡病或急性间脑临床综合征，,MRI,有典型的,NMOSD,间脑病灶,6.,有症状的大脑综合征，,MRI,有典型的,NMOSD,大脑病灶,NMOSD,成人患者的诊断标准,AQP4-IgG,阳性的诊断标准,1.,至少,1,项临床核心临床症状,2.,可靠方法检测,AQP4-IgG,阳性（推荐细胞水平检测）,3.,排除其他诊断,AQP4-IgG,阴性或未检测,AQP4-IgG,的诊断标准,1.,至少,2,个核心症状，且符合以下至少,1,项条件：,a.,至少一个包括视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎或最后区综合征的核心症状；,b.,空间多发（,2,个或以上的核心症状）；,c.,满足附加的,MRI,诊断的必要条件,2.,应用最佳方法检测,AQP4-IgG,阴性或,AQP4-IgG,未检测,3.,排除其他诊断,NMOSD,成人患者的诊断标准,AQP4-IgG,阴性或未检测,AQP4-IgG,的,MRI,改变,1.,急性视神经炎：脑部正常或非特异性白质病变，或视神经,T2,高信号病灶或,T1,增强病灶长度大于视神经,1/2,或包括视交叉,2.,急性脊髓炎：髓内病灶连续,3,个节段以上（,LETM,），或有急性脊髓炎病史的患者,3,个相邻节段中有局部脊髓萎缩,3.,最后区综合征：延髓背部或后部损伤,4.,急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害,NMOSD,成人患者的诊断标准,脊髓，急性期,长节段横贯性脊髓损伤与急性横贯性脊髓炎相关,T2,序列、,STIR,序列连续,3,个椎体节段高信号,脊髓中央灰质损伤占,70%,T1,序列增强有强化，强化的部位和形式不限,其他表现,颈髓病灶尖端指向脑干,脊髓肿胀,病灶同一部位呈,T1,序列低信号、,T2,序列高信号改变,NMOSD,的神经影像学表现,脊髓，慢性期,大于,3,个椎体节段的边界清楚的脊髓萎缩，萎缩的脊髓内可有局部或弥漫的,T2,序列信号改变，萎缩的尾端靠近椎体,NMOSD,的神经影像学表现,视神经,单侧或双侧视神经、视交叉,T2,序列高信号、,T1,序列增强有强化，病灶累及视神经后部，长度大于眼眶至视交叉距离的,1/2,脑部：典型的,NMOSD,损伤表现（一般只需要,T2,序列高信号即可，除非有特殊要求）,延髓背侧（尤其是最后区），一般为双侧局限性、靠近上颈段的小病灶,四脑室周围脑干或小脑,丘脑、下丘脑、三脑室周围,融合成片的皮质下白质或深部白质,胼胝体沿长轴不均匀、弥漫性水肿，长度大于胼胝体的,1/2,内囊、大脑脚纵向皮质脊髓束,NMOSD,的神经影像学表现,临床表现和实验室检查,神经功能恶化症状持续进展，考虑多发性硬化,症状持续时间小于,4,小时，考虑脊髓,TIA,或梗死；大于,4,周考虑肿瘤,部分横贯性脊髓炎表现，尤其是,MRI,不符合,LETM,时，考虑多发性硬化,脑脊液寡克隆带（,20%of NMO,VS,80%of MS,）,类,NMOSD,的神经综合征,结节病：如有纵隔淋巴结肿大、发热、盗汗、血,ACE,或,IL-2,受体升高,肿瘤：警惕淋巴瘤、副肿瘤综合征，如抗脑衰蛋白,-5,相关的视神经脊髓病、抗,Ma,受体间脑综合征,慢性感染：如,HIV,、神经梅毒,警示指标,以下影像学提示,MS,脑部,侧脑室周围病灶垂直于侧脑室长轴（,Dowson fingers,）,颞叶病灶与侧脑室相连,皮质下,U,型纤维受损,皮质受损,脊髓,病灶,3,个椎体节段（矢状位）,脊髓外周部分受损为主（横轴位，,70%,）,病灶模糊、弥漫性,脊髓病灶强化时间,3,个月，,NMO,与,MS,均不支持,警示指标,鉴别诊断,其他炎性脱髓鞘病,MS,、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等,系统性疾病,系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等,血管性疾病,缺血性视神经病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等,感染性疾病,结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等,代谢中毒性疾病,中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、,Wernick,脑病、缺血缺氧性脑病等,遗传性疾病,Leber,视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等,肿瘤及副肿瘤相关疾病,脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等,其他,颅底畸形、脊髓压迫症等,治疗,NMOSD,的治疗推荐主要是基于一些小样本临床试验、回顾性研究、以及专家共识并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。,NMOSD,的治疗分为,急性期,治疗、,序贯治疗,（免疫抑制治疗）、,对症治疗,和,康复治疗,。,（一）急性期治疗,主要目标,：,NMOSD,的急性期治疗以,减轻急性期症状,、,缩短病程,、,改善残疾程度,和,防治并发症,。,适应对象,：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。,主要药物：,（,1,）糖皮质激素（,A,级推荐）,治疗原则,推荐方法,大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持,。,甲泼尼松龙,1g,静脉点滴，,1,次,/d,，共,3d,；,500mg,静脉点滴，,1,次,/d,，共,3d,；,240mg,静脉点滴，,1,次,/d,，共,3d,；,120mg,静脉点滴，,1,次,/d,，共,3d,；泼尼松,60mg,口 服，,1,次,/d,，共,7d,；,50mg,口服，,1,次,/d,，共,7d,；顺序递减至中等剂量,30-40mg/d,时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每,2,周递减,5mg,，至,10-15mg,口服，,1,次,/d,，长期维持,。,（,2,）,血浆置换（,PE,）,：,B,级推荐,部分重症,NMOSD,患者尤其是,ON,或老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用,PE,治疗可能有效，,对,AQP4-IgG,阳性或抗体阴性,NMOSD,患者均有一定疗效，特别是早期应用。建议置换,5-7,次，每次用血浆,1-2L,。,（,3,）静脉注射大剂量免疫球蛋白（,iIVIg,）,：,B,级推荐,对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差的患者，可选用,IVIg,治疗。免疫球蛋白用量为,0.4g/,（,kg,d,），,静脉点滴，连续,5d,为,1,个疗程。,（,4,）,激素联合免疫抑制剂,在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行,IVIg,或,PE,治疗者，可以联用,环磷酰胺,治疗。,激素注意事项：,（,1,）心律失常：,激素冲击速度要慢，每次静脉滴注应持续,3-4h,，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药。,（,2,）上消化道出血：,应用质子泵抑制剂预防。,（,3,）卒中预防：,年龄较大或有卒中危险因素的患者。,（,4,）其他常见副作用：,电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常、骨质疏松、股骨头坏死等。激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素,D,，较长时间应用激素可加用二膦酸盐。,（二）：序贯治疗（免疫抑制治疗）,治疗目的,：为预防复发，减少神经功能障碍累积。,适应对象,：,对于,AQP4-IgG,阳性的,NMOSD,以及,AQP4-IgG,阴性的复发型,NMOSD,应早期预防治疗。,一线药物包括,：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等,二线药物包括,：环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌,定期,IVIg,：,也可用于,NMOSD,预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。,妊娠和哺乳期药物使用建议：,妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（,A,级推荐）,哺乳期可使用,泼尼松龙,妊娠期、哺乳期可使用,甲泼尼松龙,妊娠期可使用,IVIg,（,A,级推荐）,哺乳期可使用,IVIg,（,D,级）,整个妊娠期可使用,硫唑嘌呤,，但剂量需,2mg/,（,kgd,）,（,B,级推荐）,哺乳期可使用硫唑嘌呤,（,D,级）,整个妊娠期可使用最低有效剂量,环孢素,A,（,B,级推荐）,不应阻止服用环孢素,A,的母亲进行哺乳,（,D,级）,整个妊娠期可使用最低有效剂量,他克莫司,（,D,级）,不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳,（,D,级）,妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物：,环磷酰胺,具有致畸性和性腺毒性，,只有在孕妇具有生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（,C,级推荐）,没有证据推荐哺乳期使用环磷酰胺,妊娠期间禁忌使用,麦考酚酸酯,（,D,级）,在计划怀孕前至少,6,周，应停用麦考酚酸酯,（,D,级）,不建议哺乳期间使用麦考酚酸酯,（,D,级）,妊娠期应避免使用任何剂量的,甲氨蝶呤,，并在受孕前,3,个月停用甲氨蝶呤,（,D,级）,在受孕前,3,个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性，应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸（,5mg/d,）,（,B,级推荐）,使用低剂量甲氨蝶呤期间意外怀孕的病例，应立即停用甲氨蝶呤，继续补充叶酸（,5mg/d,）,，,（,级）,哺乳期不推荐使用甲氨蝶呤,（,D,级）,妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用,利妥昔单抗,（,D,级）,对症支持治疗,（,1,）痛性痉挛：,卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物,（,2,）,慢性疼痛、感觉异常等：,阿米替林、普瑞巴林、选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRI,）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（,SNRI,）及去甲肾上腺素能与特异性,5-,羟色胺能抗抑郁药物（,NaSSA,）,（,3,）,顽固性呃逆：,巴氯芬,（,4,）抑郁焦虑：,SSRI,、,SNRI,、,NaSSA,类药物以及心理治疗,（,5,）,乏力、疲劳：,莫达非尼、金刚烷胺,（,6,）震颤：,盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物,（,7,）膀胱直肠功能障碍：,尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪，盐酸坦索罗辛等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理,（,8,）,下肢痉挛性肌张力增高：,巴氯芬口服，也可用肉毒毒素,康复治疗及生活指导,在应用大剂量激素治疗时，避免过度活动，以免加重骨质疏松及股骨头负重,。,避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，不饮酒，作息规律，合理饮食，适量运动，补充维生素等。,THE END,