肝豆状核变性专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝豆状核变性,Hepatolenticular degeneration，HLD,Wilson病 WD,肝豆状核变性专家讲座,第1页,定 义,是一个遗传性铜代谢障碍所致肝硬化和以基底节为主脑部变性疾病。,19由Wilson首先报道和描述。,临床表现为进行性加重锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功效损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，KF环）。,肝豆状核变性专家讲座,第2页,病因及发病机制,正常人从肠道吸收入血铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。,在肝细胞中，铜与,2球蛋白牢靠结合成铜蓝蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP含有氧化酶活性，因呈深蓝色而得名。,循环中铜9095结合在CP上，约70CP存在于血液中，其余部分存在血管外。,肝豆状核变性专家讲座,第3页,铜作为辅基参加各种主要生物酶合成。,剩下铜经过胆汁、尿液和汗液排出体外。,肝豆状核变性专家讲座,第4页,WD基因有各种突变型，常包括P类ATP结合区。,因为90以上患者血清CP量显著降低，而生化研究表明，肝内前铜蓝蛋白 含量和结构均正常，表明肝内合成前铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为CP合成障碍是本病最基本遗传缺点。,肝豆状核变性专家讲座,第5页,其它原因入胆道排铜障碍、细胞内异常蛋白存在、溶酶体缺点也可能起一定作用。,因为铜不能与铜结合蛋白结合，过量铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而致病。,肝豆状核变性专家讲座,第6页,病 理,WD呈特殊分布组织病理学改变，主要累及肝、脑、肾、角膜等处。,肝脏外表及切面均可见大小不等结节 或假小叶，病变显著者像坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含有铜颗粒。,肝豆状核变性专家讲座,第7页,电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂。,脑部以壳核最显著，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。,角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，有棕黄色细小颗粒沉积。,肝豆状核变性专家讲座,第8页,临床表现,青少年期起病,少数可持至成年期,发病年纪450岁.,以肝脏症状起病者平均年纪约11岁,以神经症状起病者平均年纪约19岁,若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状。,起病多较迟缓，少数可因为外伤、感染或其它原因而呈急性发病。,肝豆状核变性专家讲座,第9页,1、神经症状,突出表现是锥体外系症状，舞蹈样或手足徐动样动作，肌张力障碍，静止性、意向性和姿势性震颤，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态。,20岁以前起病常以肌张力障碍、帕金森综合症为主；,年纪更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。,肝豆状核变性专家讲座,第10页,另外可有广泛神经损伤：,皮质功效损伤，智力减退、思维迟钝、情感行为性格异常，情绪失控，晚期可有器质性精神病症状。,小脑损伤，共济失调和语言障碍。,锥体系损伤，腱反射亢进、病理征和假性球麻痹。,下丘脑损伤，肥胖、连续高热及高血压。,少数患者可有癫痫。,肝豆状核变性专家讲座,第11页,2、肝脏症状,约80患者发生。,大多表现非特异性慢性肝病症状群，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷。,1030WD患者发生慢活肝。,少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶连续升高而无任何肝症状。,肝脏损伤还可使体内激素代谢异常，造成内分泌紊乱。,极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性贫血起病，多于短期内死亡。,肝豆状核变性专家讲座,第12页,3、眼部症状,KF环是本病最主要体征，9598患者有KF环。,因为铜沉积在角膜后弹力层所致，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。,有神经症状时亦可见此环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照时最清楚，早期需用裂隙灯。,肝豆状核变性专家讲座,第13页,4、其它,患者可有皮肤色素从容，尤以面部及小腿伸侧显著。,铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、各种氨基酸尿、尿酸尿、高钙尿、蛋白尿等。,少数患者可发生肾小管性酸中毒，产生骨质疏松，骨和软骨变性。,肝豆状核变性专家讲座,第14页,辅助检验,1、血清CP及铜氧化酶活性测定,正常人CP值为0.260.36gL，,WD患者显著降低，甚至为零。,血清CP降低是诊疗WD主要依据之一，但血清CP值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。,肝豆状核变性专家讲座,第15页,血清铜氧化酶活性强弱与血清CP含量呈正比，故测定铜氧化酶活性可间接反应血清CP含量，其意义与直接测定血清CP相同。,但应注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢活肝、原发性胆汁性肝硬化、一些吸收不良综合征、蛋白热量不足性营养不良。,肝豆状核变性专家讲座,第16页,2、人体微量铜测定,（1）血清铜：正常人血清铜为 14.720.5,molL，WD患者90 降低。,（2）尿铜：大多数患者二十四小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增加数倍至数十倍，服用排铜药品后尿铜深入增加，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又见降低，这些改变可作为临床排铜药品剂量调整参考指标。,肝豆状核变性专家讲座,第17页,正常人尿铜排泄量小于50,g24小时，,未经治疗者多为200400,g24小时，,个别高达1200,g24小时。,青霉胺负荷试验：正常人和未经治疗患者口服青霉胺后，尿铜均增高，但患者比正常人更显著。,肝豆状核变性专家讲座,第18页,（3）肝铜量：是诊疗WD金标准。,需经肝穿刺检验，绝大多数患者肝铜含量在250,gg肝重以上（正常50,gg）。,肝豆状核变性专家讲座,第19页,3、肝肾功效 以锥体外系症状为主要表现WD患者，早期可无肝功异常。,以肝损害为主要表现者可表现不一样程度肝功效异常，如血清总蛋白降低、,球蛋白增高。,以肾功损害为主者可出现尿素氮、肌酐。增高,肝豆状核变性专家讲座,第20页,4、骨关节X线检验,最常见双腕关节以下，骨质疏松、骨关节炎、骨软化、自发性骨折等。,肝豆状核变性专家讲座,第21页,5、头颅CT及MRI,可见脑萎缩、基底节低密度灶、尤其是双侧豆状核区低密度灶。,肝豆状核变性专家讲座,第22页,6、基因诊疗,肝豆状核变性专家讲座,第23页,诊疗及判别诊疗,临床诊疗主要依据4条标准：,（1）肝病史或肝病征锥体外系病症；,（2）血清CP显著降低和或肝铜升高；,（3）角膜K-F环；,（4）阳性家族史。,符合（1）（2）（3）或（1）（2）（4）可确诊WD；,肝豆状核变性专家讲座,第24页,符合（1）（3）（4）很可能为经典WD；,符合（2）（3）（4）很可能为症状前WD；,符合4条中2条则可能是WD。,肝豆状核变性专家讲座,第25页,须判别疾病有急、慢型肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷顿舞蹈病，扭转痉挛，帕金森病和精神病。,肝豆状核变性专家讲座,第26页,治 疗,基本标准是低铜饮食、用药品降低铜吸收和增加铜排泄；治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗。,肝豆状核变性专家讲座,第27页,1、低铜饮食,因尽可能防止食用含铜多食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类、蜜糖、动物肝和血。,高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。,肝豆状核变性专家讲座,第28页,2、药品治疗,（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：治疗WD首选药品，可络合血液及组织中过量游离铜从尿中排出，还能与铜在肝中形成 无毒复合物而消除铜在游离状态下毒性。,成人11。5gd，儿童20mgkgd，Tid，需终生服药。,首次使用应作青霉素皮试。,肝豆状核变性专家讲座,第29页,（2）锌剂：经过竞争机制抑制铜在肠道吸收，增加粪铜排泄。,惯用硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌。,锌元素50150mgd，Tid或Qid，口服。,肝豆状核变性专家讲座,第30页,（3）硫化钾：可使铜在肠道内形成不溶性硫化铜排出，抑制铜吸收。,2040mg，Tid，口服。,肝豆状核变性专家讲座,第31页,（4）三乙基四胺,（5）二硫基丙醇,（6）二硫基丁二酸钠,（7）二硫丙磺酸,（8）四六钼酸胺,肝豆状核变性专家讲座,第32页,3、对症治疗,肌强直及震颤可用安坦和或金刚烷胺，症状显著者加用美多巴、息宁；,精神症状显著者给与抗精神病药品，,抑郁给与抗抑郁药品，,可用护肝治疗。,肝豆状核变性专家讲座,第33页,