药物毒代动力学.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,教学要求,掌握：,药品体内过程步骤。药品分子跨膜转运方式。首关消除定义。药品代谢动力学主要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药品毒代动力学试验设计与实施。,熟悉：,药品毒代动力学研究目标和主要内容。药品在体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响原因。,了解：,房室模型和一级与零级消除动力学概念,药物毒代动力学,第1页,药 物,机 体,药品效应动力学,（药效学，药效动力学）,药品代谢动力学,（药动学，药代动力学）,作用、作用机理,吸收、分布、代,谢、排泄过程与,药效关系,第一节 概述,药品毒代动力学,毒性试验条件下药品代谢动力学,相伴毒代动力学,药物毒代动力学,第2页,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic,Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Absorption,Distribution,Elimination,药物毒代动力学,第3页,药品代谢动力学：,在治疗剂量下,，研究药品体内过程及体内药品浓度随时间改变规律。描述药品或其代谢产物基本药品动力学参数、特征与药效间关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药品临床前研究和临床研究主要组成部分。,药品毒代动力学：,在毒性试验条件下,，研究,大于治疗剂量药品,在,毒理试验动物体内,吸收、分布、代谢和排泄过程及其随时间动态改变规律，说明药品或其代谢产物在体内部位、数量和毒性作用间关系。,一、概念,药物毒代动力学,第4页,1,、搜集较大剂量时药品代谢动力学参数（,K,e,T,1/2,V,d,AUC,T,p,C,p,C,ss,CL,）；,2,、经过毒性试验条件下药品吸收速度、程度，在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征研究，说明引发试验动物毒性量效关系和时效关系；,3,、探索毒性反应种属间差异，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间关系，预测药品在人体内转运转化过程及其安全性，为临床前毒性研究试验设计,(,如动物种属,试验剂量和用药方案设计,),，以及临床安全用药提供依据。,二、研究目标,药物毒代动力学,第5页,(1),建立毒性试验条件下药品所到达全身暴露与毒性发觉内在联络；,(2),比较毒性试验与药理试验异同以解释毒性试验数据价值；,(3),为临床前毒性研究试验设计提供依据。,发觉药品毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围，以确保人用药合理性和安全性。,意义：,能够确证动物实际暴露珠平及其与染毒剂量关系；能够预测靶器官及其毒性并作出解释；能够确定药品代谢和动力学方面种属差异；能够说明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间关系。,二、研究目标,药物毒代动力学,第6页,(1),研究不一样剂量单次染毒毒物动力学，探讨大剂量对药品吸收、分布及消除动力学影响；,(2),研究重复染毒毒物动力学，探讨动力学特征可能发生改变；,(3),在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确证动物实际暴露珠平并测定可能存在药品蓄积；,(4),研究年纪对动力学影响；,(5),研究不一样种属动物在药品代谢和动力学方面差异，为解释可能出现毒性反应以及毒性种属差异提供科学依据。,三、研究内容,药物毒代动力学,第7页,去除速率常数,(K,e,),；药峰时间,(,T,max,),和药峰浓度,(,C,max,),；时量曲线下面积,(AUC),；生物利用度,(F),；表观分布容积,(Vd),；半衰期,(T,1/2,),；去除率,(CL),药物毒代动力学,第8页,C,ss,-max,C,ss,-min,时间,-,药品浓度曲线和稳态浓度,（,C,ss,）,MTC,MEC,药物毒代动力学,第9页,第二节 物质经过生物膜方式,一、生物膜结构、组成及作用,脂质双分子、蛋白质、糖类,药物毒代动力学,第10页,脂质双分子,脂质,亲水极性基团（头部）,疏水性非极性基团（尾部）,磷酸,碱基,磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰肌醇,药物毒代动力学,第11页,磷脂分子组成,药物毒代动力学,第12页,生物膜流动性,生物膜中脂质分子熔点较低，在体温条件下常呈液态，所以生物膜含有一定流动性。,流动性大小取决生物膜中胆固醇含量，含量多，流动性小，反之，则大。,承受张力和外形改变不至于破裂,即使破裂也能够自动融合而修复,意义,药物毒代动力学,第13页,peripheral protein,integral protein,生物膜蛋白质,药物毒代动力学,第14页,细胞,膜糖类,糖类,寡糖,作用：,参加免疫功效,作为膜受体“可识别”部分结合激素、递质或其它信号分子,多糖,糖脂,糖蛋白,与脂质或蛋白质结合,药物毒代动力学,第15页,二、物质分子经过生物膜方式,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,药物毒代动力学,第16页,1,简单扩散,(Simple diffusion,Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜类脂相而跨膜移动过程。,特点：,转运速度与脂,/,水分配系数成正比,转运速度与浓度差成正比,转运速度与药品解离度,(pKa),相关,顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。,药物毒代动力学,第17页,在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而能够,解救巴比妥类药品中毒。,问题：,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何方法加速脑内药品排至外周,并从尿内排出？,药物毒代动力学,第18页,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道,0.40.8,nm,，仅水、尿素等小分子水溶性物质能经过，分子量,100,者即不能经过。,肾小球毛细血管内皮孔道约,4nm,，除蛋白质外，血浆中溶质均能经过。,2.,滤过,（,Filtration,）,水溶性分子药品经过水通道透过细胞膜过程。,特点：,转运速度与流体静压或渗透压成正比；,转运速度与水通道（,water,channel,）水孔蛋白（,aquaporin,AQP,）数量成正比；,顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制；,有限制,分子直径小于孔道内径。,药物毒代动力学,第19页,药物毒代动力学,第20页,3.,易化扩散,（,Facilitated diffusion,）,定义：,非脂溶性物质或亲水性强物质，在细胞膜蛋白质帮助下，从膜高浓度侧向低浓度侧转运过程。,分类：,a,.,载体易化扩散,（,Facilitated diffusion via carrier）,经过载体蛋白实现物质转运,b,.,通道易化扩散,（,Facilitated diffusion via channel）,经过离子通道蛋白实现物质转运,药物毒代动力学,第21页,载体易化扩散,载体：,贯通脂质双层、含有特殊结合位点整合蛋白。,转运物质,:,小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。,药物毒代动力学,第22页,载体易化扩散特点：,顺浓度差转运，不耗能。速度快；,有饱和现象,saturation,；,有结构特异性。如,D-GS carrier,或称,glucose transporter,载体，只转运右旋葡萄糖；,有竞争性抑制,competitive inhibition,。,药物毒代动力学,第23页,通道易化扩散,通道：,贯通脂质双层、中央带有亲水性孔道膜蛋白。,转运物质,:,Na,+,、,K,+,、,Ca,2+,、,Cl,-,等带电离子。,药物毒代动力学,第24页,通道易化扩散特点：,顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化扩散快；,无饱和现象，无竞争性抑制；,通道含有离子选择性；,通道蛋白功效状态可由某种原因控制。有电压门控（Na,+,通道）、化学门控（N-Ach受体）和机械门控（内耳毛细胞）之分。,药物毒代动力学,第25页,通道蛋白状态：静息（复极化）、激活（去极化）、失活。,药物毒代动力学,第26页,4.,主动转运,（,active transport,）,细胞直接利用代谢产生能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。,特点：,逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜；,细胞膜载体对药品有特异选择性；,消耗细胞能量；,有竞争性抑制；,有饱和。,药物毒代动力学,第27页,药物毒代动力学,第28页,主动转运物质：,Na,+,-K,+,-ATP,泵，,H,+,泵，,Ca,2+,泵，,Na,+,-H,+,交换,Na,+,-Ca,2+,交换；,葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮吸收及肾小管上皮重吸收；,神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、,5-,羟色胺等）在突触间隙被所重摄取；,甲状腺上皮细胞聚碘过程；,5-,氟脲嘧啶、甲基多巴等药品转运。,药物毒代动力学,第29页,5.出、入胞作用,（exocytosis and endocytosis）,概 念：,出胞作用,大分子物质从细胞内转运到 细胞外过程。,入胞作用,大分子物质从细胞外转运到细胞内过程。,转运物质：,蛋白质、多聚核苷酸、物质颗粒,药物毒代动力学,第30页,药物毒代动力学,第31页,药物毒代动力学,第32页,药物毒代动力学,第33页,一、吸收（,absorption,）,（一）概念,药品从给药部位进入体循环过程,（二）方式路径,消化道给药。口服,(per os),、舌下,(sublingual),、直肠,(per rectum),；注射给药。静脉注射,(intravenous injection,iv,),、静脉滴注,(intravenous infusion,iv in drop,),、肌内注射,(intramuscular injection,im,),、皮下注射,(subcutaneous injection,sc,),；吸入给药；经皮给药。,药物毒代动力学,第34页,35,1,、口服给药,(Oral ingestion),：,吸收面积大,(,100,m,2,),、,停留时间长,血流丰富，吸收转运快,pH5,8,，全部药品都有最正确吸收部位,吸收方式：,简单扩散为主,主要在小肠，因为：,吸收部位：,（三）特点及影响原因,药物毒代动力学,第35页,胃肠道各部位吸收面积（,m,2,）：,直肠,0.02,大肠,0.04-0.07,胃,0.1-0.2,小肠,100,药物毒代动力学,第36页,影响药品经胃肠吸收原因：,药品方面,制剂崩解时间、固体剂型添加剂、制剂在胃肠道中稳定性、药品晶体形态。,胃肠道功效方面,吸收环境pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道吸收表面积、胃肠病理状态、胃肠道血流量。,其它方面,药品在胃肠中相互作用、肠内食物类型、肠内菌群对药品代谢、首关消除作用。,药物毒代动力学,第37页,药品理化性质,（脂溶性、解离度、分子量等）,药品剂型,（液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）,药品制剂工艺,首过消除,吸收环境,影响口服药品吸收原因,胃酸、排空,stomach Acid,微生物群,microflora,蠕动度,motility,消化酶,digestive enzymes,稀释,dilution,内容物,药物毒代动力学,第38页,2、直肠给药（per rectum）：,过去,认为，直肠内给药可避开肝脏首关消除。,近年,发觉，近50从直肠吸收药品经,痔上静脉,通路入肝，受,首过消除效应,影响,。,另外,，直肠吸收表面积小（0.02 m,2,），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服快速和规则。,优点，降低了药品对上消化道刺激性。,药物毒代动力学,第39页,3、舌下给药,（sublingual）,：,可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药品可经,舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环。,尤其适合口服,易于破坏,或,首过消除显著,药品，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。,药物毒代动力学,第40页,4,、注射给药：,静脉注射给药,(Intravenous),直接将药品注入血管，无吸收过程。吸收快,-,显效快；吸收多,-,作用强,肌肉注射、皮下注射,(Intramuscular and subcutaneous injection),吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。,脂溶扩散方式,滤过方式,有极少数药品（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。,药物毒代动力学,第41页,5,、吸入给药,(Inhalation),：,气体和挥发性药品（全麻药）可直接进入肺泡。,肺泡表面积大（,100-200m,2,）。,血流量大,(,肺毛细血管面积,80m,2,),。,吸收快速,影响原因：,脂溶性，血,/,气分配系数,颗粒直径，,0.2m,-,肺泡,肺血流量，肺通气量,药物毒代动力学,第42页,6、经皮给药,(Transdermal),传统,认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1药品比较轻易经过皮肤吸收。,经剂改后,，药品中加入,促皮吸收剂,（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药品都可经皮吸收，到达局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油,缓释贴皮剂。,后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。,影响原因：,接触面积、接触时间、皮肤完整性以及环境温湿度对经皮吸收有较大影响。,药物毒代动力学,第43页,药物毒代动力学,第44页,不一样物种动物皮肤通透性不一样，大鼠及兔皮肤较猫皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子皮肤通透性则与人相同。,药物毒代动力学,第45页,静脉内给药无吸收过程,其它给药路径按吸收速度排序：,吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,不一样给药路径吸收速度和吸收量,药物毒代动力学,第46页,不一样给药路径药品,/,毒物作用可能有差异,经胃肠道接触首过效应,减毒,/,增毒,给药路径改变可引发药品,/,毒性作用改变。碘氯羟喹,(chinoform),，人工合成抗菌素。,1900,年，外用，防治皮肤伤口化脓；,1929,年，口服，治疗阿米巴痢疾，,1955,年，治疗非细菌性腹泻。从,1954,年开始，陆续发觉亚急性脊髓视神经炎,(subacute myelo-optico-neuropathy,，,SMON),病人（腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状）；,1970,年左右停用。,我国，鱼腥草，口服液,/,注射液（“杂质”）。,药物毒代动力学,第47页,二、分布（,distribution,）,（一）概念,药品随体循还（血液、淋巴液）抵达各组织器官（包含作用、储存、代谢、排泄等部位），并经过各种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液过程。,大部分药品分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,药物毒代动力学,第48页,（二）分布影响原因,生物膜两侧游离型药品浓度梯度,脂溶度,局部,pH,和药品离解度,毛细血管通透性,组织通透性,转运蛋白数量,组织血流量和组织体积,与血浆蛋白和组织结合点亲合能力,接触剂量、消除速度和表观分布容积,药物毒代动力学,第49页,药品透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。普通认为分子量在,200-800,之间药品轻易透过血管微孔。,在生理情况下，细胞内液,pH,约为,7.0,（偏,酸,）胞外液,pH,值约为,7.4,（偏,缄,），所以弱,酸,性药细胞内较,少,；弱,碱,性药细胞内较,多,。,一些药品与组织中存在蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药品浓度（贮存库）。常见贮存库有脂肪组织、骨、肝脏、肾脏和血浆蛋白等。,储存库不一定就是靶器官,。,药物毒代动力学,第50页,51,（三）血浆蛋白结合,多数药品进入血循环以后，都会与血浆蛋白发生不一样程度结合。,血浆蛋白结合型药品通常不能从体循环进入组织细胞中，也就不能发挥药品,/,毒性作用。从某种意义上讲，这种结合起到了缓冲药品作用和储存库作用。,肝脏和肾脏中存在着较多主动转运系统，结合型药品可进入这些器官。,药物毒代动力学,第51页,血浆蛋白结合率,药品与血浆蛋白结合程度常以结合药品浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。,结合率大于0.9为高度结合；结合率低于0.2，则认为血浆蛋白结合很低。,酸性药品主要与白蛋白结合；,碱性药品主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；,许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,这种结合是可逆，结合与解离处于动态平衡。,D,P,DP,药物毒代动力学,第52页,药品与血浆蛋白结合特点：,差异性：,不一样药品结合率差异很大。,暂时失活和暂时贮存：,一旦药品与血浆蛋白,结合后，分子增大，不能再透出血管抵达靶器官和,代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。,可逆性：,药品与血浆蛋白结合是疏松、,可逆，当血液中游离药品降低时，结合型药品又,可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。,药物毒代动力学,第53页,饱和性及竞争性：,血浆蛋白总量和结合能力有限，含有饱和性。尤其是毒性试验中更易发生。,对于血浆蛋白结合率高药品，在药品结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。,与血浆蛋白结合是非特异性，可发生相互竞争结合。,抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时，将造成抗凝过分，发生出血倾向；水杨酸盐、苯甲酸钠、新生霉素，先锋霉素和磺胺类药品可与血浆蛋白结合，使游离胆红素增加，造成新生儿核黄疸症(胆红素脑病)发生。,药物毒代动力学,第54页,（四）细胞屏障：,1、血脑屏障：,(Blood-brain barrier,BBB),血浆-脑细胞外液、脑脊液间屏障。,它们对大多数药品经过含有真正主要屏障作用。,药物毒代动力学,第55页,56,由毛细血管壁和神经胶质细胞组成，间隙很小，普通药品极难经过膜孔转运,BBB,特点,主要以简单扩散方式经过屏蔽，,大多数药品都极难经过。作用于中枢药品，脂溶度普通较高。也存在载体转运，如葡萄糖、,Na-K,离子泵。,缺氧、感染、脱水、低血糖、酸中毒及高张输液等影响下，通透性。大剂量青霉素治流脑。,婴幼儿、早产儿发育不全,药物毒代动力学,第56页,2、胎盘屏障,（Placental barrier）,指胎盘绒毛与子宫血窦间屏障。它能将母体与胎儿血液分开。非离子型、脂溶性高和分子量小物质轻易经过胎盘屏障。对药品而言，胎盘屏障通透性和普通毛细血管没有显著区分。,至今还没有必定胎盘在预防毒物从母体进入胚胎特殊作用。进入母体毒物可经胎盘转运引发胎儿危害，如药品反应停引发海豹畸形胎儿事件。另外，雌激素等也可经胎盘屏障引发胎儿远期危害如出生后致癌等问题。,怀孕期间尽可能不服用药品致畸、胎儿毒性！,药物毒代动力学,第57页,药物毒代动力学,第58页,三、代谢（Metabolism）,（一）概念,药品进入体内后，发生化学结构改变过程，也称为,生物转化(Biotransformation）,。,药物毒代动力学,第59页,60,（二）生物转化主要过程,相反应,（,Phase,）,：,相反应产物经过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子,(,结合基团,),进行化学,结合反应,(conjugation),，生成极性更高、更易于排泄产物。,相反应,（,Phase,）,：,经过,氧化、还原、水解,，引入或脱去一些基团,(,如,-OH,、,-CH,3,、,-NH,2,、,-SH),，生成水溶性增高并适合于,相反应底物。,药物毒代动力学,第60页,一个药品可有各种可能代谢路径，产生各种生物学活性不一样代谢产物。,产生部位附近生物大分子常成为活性中间代谢产物毒作用靶。,药品代谢是连续步骤。可能经历几个,相反应，之后可进行一个或几个,相反应。,代谢结果可能是解毒，也可能是活化。,代谢能力是有程度，且代谢反应速率也可改变。这与辅因子,(,如,NADPH),和辅底物,(,如,GSH),含量、组织中酶浓度、其它底物,(,可能为内源性底物,),竞争等原因相关。一个代谢路径饱和及代谢速率改变可影响代谢产物在组织中浓度及药品原型和代谢产物半衰期，也可引发中间代谢产物蓄积，并影响其毒性作用。,（三）生物转化特点,药物毒代动力学,第61页,谷胱甘肽在对乙酰氨基酚与肝蛋白共价结合保护作用,药物毒代动力学,第62页,遗传生理原因：,动物物种、性别、年纪等。常表达在代谢酶种类、数量和活性差异上，代谢酶多态性也是影响毒性反应个体差异主要原因。,环境原因：,代谢酶诱导和抑制。经过影响代谢酶和辅酶合成过程以及催化过程来干扰药品生物转化。另外，有营养状态、疾病等原因对代谢酶活性也有影响。,（四）生物转化影响原因,药物毒代动力学,第63页,P-450,底,物,抑制剂,诱导剂,CYPlA2,乙酰苯胺，咖啡因,a,荼黄酮,焦牛肉，吸烟,CYP6,香豆素，丁二烯,二乙二硫氨甲酯,苯巴比妥,(PB),CYP2B6,环磷酰胺,邻甲基苯海拉明,未知,CYP8,酰胺咪嗪,槲皮素,未知,CYP9,双氯高灭酸，苯妥英,苯磺唑酮,利福平,CYP2Cl9,安定，环已烯巴比妥,反苯环丙胺,利福平,CYP2D6,异喹呱,氟西汀，洛贝林，奎尼丁,未知,CYP2E1,乙醇，亚硝胺,氨基三唑，二甲亚砜,乙醇，异烟肼,CYP4,尼非地平，二氢吡啶,乙炔雌二醇,地塞米松，PB，利福平,人肝主要,P-450,底物、抑制剂和诱导剂举例,药物毒代动力学,第64页,肝微粒体酶：,主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化,N,、,O-,去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能经过细胞膜脂溶性药品代谢。,非微粒体酶：,存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大药品。,肠道菌丛酶系统：,肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成,肠,-,肝循环（,enterohepatic circulation,）,。,（五）主要酶系统及部位,药物毒代动力学,第65页,药物毒代动力学,第66页,Fe,3+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,2+,-O,2,Fe,2+,-O,2,-,Fe,3+,-O,D,P-450,H,OH,P-450,P-450,P-450,P-450,P-450,H,D,D,D,D,H,H,H,H,O,2,e,e,2H,+,H,2,O,(1),(2),(3),(4),D,（,结合,）,（,活化,）,（,加氧,）,（,药品氧化,）,D,药物毒代动力学,第67页,药品（毒物）,RH,在细胞色素,P450,药品代谢酶系作用下，进行以下反应,RH+O,2,ROH+H,2,O,NADPH+H,+,NADP,+,药物毒代动力学,第68页,谷胱甘肽,-S-,转移酶,(GST),催化反应,药物毒代动力学,第69页,四、排泄（,excretion,）,（一）概念,药品原形或其代谢产物经过排泄器官或分泌器官排出体外转运过程。它与生物转化合称为,消除（,elimination,）,。,肾脏排泄,：,胆汁排泄,：,其它路径排泄,：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。,药物毒代动力学,第70页,1,肾脏排泄,（二）主要排泄路径及其影响原因,药物毒代动力学,第71页,(1),肾小球滤过,：,除了与血浆蛋白结合药品外，游离药品及药品代谢物均经过肾小球滤过进入肾小管。,受蛋白结合率影响,(2),肾小管分泌,：两个主动转运系统,弱酸性,分泌系统和,弱碱性,分泌系统。均为非特异性，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素联用）,。,不受蛋白结合率影响,(3),肾小管重吸收,：,主要以,简单扩散,方式。脂溶性大药品易被再吸收，排泄迟缓尿液pH影响药品重吸收。,肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收总和,药物毒代动力学,第72页,药物毒代动力学,第73页,Liver,Gut,Feces,excretion,Portal,vein,Bile duct,阴离子（有机酸类）转运系统,对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等,阳离子（有机碱类）转运系统,奎宁、红霉素等,中性化合物转运系统,强心苷等,2,胆汁排泄,存在同类药品相互竞争及肝肠循环,药物毒代动力学,第74页,药品,皮肤,肌肉,舌下,肺,静脉,胃肠道,药物毒代动力学,第75页,药品效应及不良反应,与以下原因相关,靶细胞中药品浓度,血药浓度,给药剂量,所以，借助,血药浓度,测定来反应,靶细胞中药品量,改变,是可行。,代谢动力学：描述不一样剂量下,药,-,时曲线,特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间改变规律。,第四节 药品毒代动力学,药物毒代动力学,第76页,药品体内过程及作用部位药品浓度改变,药物毒代动力学,第77页,药物毒代动力学,第78页,血药浓度,mg/l,时间,残留期,连续期,药,峰时间,潜伏期,药峰浓度,最低中毒浓度,最低有效浓度,安全范围,血管外单次给药药,-,时曲线,吸收、分布、消除,分布、消除,消除,药物毒代动力学,第79页,药,-,时曲线意义：,经过药,-,时曲线形态能够用数学方法拟合出该药品动力学模型。,能够用数学方法计算出吸收、分布和消除过程动力学参数。如药峰时间,(,T,max,),、药峰浓度,(,C,max,)、,时量曲线下面积,(,AUC)、,生物利用度,(,F)、,表观分布容积,(,V,d,)、,半衰期,(,T,1/2,)、,去除率,(,CL)、,屡次给药时稳态浓度,(,C,ss,),等。,发觉血药浓度随时间改变规律，分析储留情况，为临床安全用药，说明毒性作用机理，进行药品安全性评价提供依据。,药物毒代动力学,第80页,一、动力学模型,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室,为假设空间，与解剖部位或生理功效无关,转运速率相同部位均视为同一房室,因药品可进、出房室，故称开放性房室系统,（一）概念,1,、房室模型,药物毒代动力学,第81页,房室模型类型,一房室模型（,one-compartment-open model),：,体内药品瞬时在各部位到达平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官浓度迅即到达平衡。,二房室模型（,two-compartment-open model),：,药品在一些部位药品浓度和血液中浓度快速达平衡，而在另一些部位中转运有一延后、彼此近似速率过程，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。,药物毒代动力学,第82页,药物毒代动力学,第83页,消除相,房室模型拟合,一室及二室模型浓度,-,时间曲线图,分布相,+,消除相,消除相,C=C,0,e,k,e,t,药物毒代动力学,第84页,C:t,时血药浓度,:,分布速率常数,:,消除速率常数,B:,相外延至纵轴截距,A:,实测浓度和,相各对应,t,时浓度之差形成直线在纵轴上截距,e:,自然对数之底,2.718,药物毒代动力学,第85页,一级动力学消除,（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）,-单位时间内体内药品浓度按恒定百分比消除,零级动力学消除,（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）,-单位时间内体内药品浓度按恒定量消除,消除,(elimination),：药品代谢与排泄总和。,2,、消除动力学类型,药物毒代动力学,第86页,5,单位,/h,2.5,单位,/h,1.25,单位,/h,10,单位,/h,10,单位,/h,10,单位,/h,First-order elimination kinetics,n=1 dC/dt=-k,e,C,zero-order elimination kinetics,n=0 dC/dt=-k,e,dC/dt=-k,e,C,n,k,e,-,消除速率常数,(,rate constant for elimination),药物毒代动力学,第87页,一级消除动力学,（,First-order elimination kinetics,）,正惯用量时出现,单位时间内消除恒定百分比药品,消除速率与血药浓度呈正相关,T,1/2,恒定，,T,1/2,=0.693/,k,e,在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线,C,t,=C,0,e,-,k,e t,LogC,t,=0.434K,e,t+LogC,0,药物毒代动力学,第88页,单位时间内消除恒定量药品，即血药浓度按恒定消除速度降低，也称恒量消除。机体消除能力处于饱和状态。,用药剂量较大时出现,单位时间消除恒量药品,消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关,T,1/2,不恒定。,T,1/2,=0.5C,0,/K，,与,C,0,(,剂量,),呈正比,在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线。,C,t,=-,k,0,t,+,C,0,零级消除动力学,（,zero-order elimination kinetics,）,药物毒代动力学,第89页,零级消除动力学和一级消除动力学药,-,时曲线,左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,零级：,dC/dt=-k,0,积分后，,C,t,=-k,0,t+C,0,一级：,dC/dt=-k,e,C,积分后，,C,t,=C,0,e,-ket,lgCt=-0.434k,e,t+lgC,0,药物毒代动力学,第90页,二、动力学主要参数及其意义,（一）单次给药药,-,时曲线及主要参数,药物毒代动力学,第91页,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T,1/2,T,1/2,T,1/2,Slope(,斜率,)=,-Ke,2.303,T,1/2,=,0.693,Ke,Hours,Plasma concentration(ng/ml),1,、半衰期（,Half-life,T,1/2,）：,血浆中药品浓度下降二分之一所需时间。,药物毒代动力学,第92页,T,1/2,意义,反应药品在体内,消除情况,一个主要参数。,一级消除动力学消除药品：,1.T,1/2,=0.693/k,e,，T,1/2,与浓度无关，为恒定值。,2.,确定给药间隔、预测连续用药到达,Css,时间和停药后药品消除时间。,3.,按一级消除动力学消除药品，经过,5,个,T,1/2,，体内药品基本消除。,4.,固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过,4,5,个,T,1/2,基本可达,C,ss,零级消除动力学消除药品,:,T,1/2,=,0.5,C,0,/k,0,药物毒代动力学,第93页,潜伏期 连续期 残留期,2,、药,-,时曲线下面积（,AUC）,由坐标横轴和曲线围成面积。,血管外单次给药药,-,时曲线,药物毒代动力学,第94页,AUC(,Area under curve,),意义,:,是研究,药品制剂,一个主要指标。它代表一段时间内，血液中药品相对累积量。与吸收后进入体循环药量成正比，反应进入体循环药品总量，其单位是,g/(ml,h),。,药物毒代动力学,第95页,96,3、,生物利用度（,Bioavailability,F,）,指血管外给药时，药品吸收进入血液循环相对数量。,是,评价药品制剂质量,一个十分主要指标。,吸收入人体循环药量,(,A),给药总量,(,D),100,F,绝对生物利用度：,相对生物利用度：,F=(,AUC,受试制剂,AUC,标准制剂,)100%,不一样制剂,AUC,比较,F=(,AUC,血管外给药,AUC,静脉给药,)100%,不一样给药路径,AUC,比较,药物毒代动力学,第96页,F意义：,质量控制：,剂量、剂型相同，厂家制剂工艺、生产流程、原料不一样，能够使药品晶型、颗粒大小或其它物理特征发生改变，从而影响药品崩解和溶解度，使药品生物利用度改变。,相对F是评价厂家产品质量主要标准之一。假如制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效必定差。,临床给药：,对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭药品（如苯妥英钠、地高辛等），当制剂不一样，批号、厂家改变时，应尤其注意剂量调整；制剂相同，在不一样生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功效不全）条件下应用，也可引发生物利用度改变。另外，口服药品时，因为首关效应也可使药品生物利用度降低，也应引发重视。,药物毒代动力学,第97页,98,三个药厂所生产地高辛药,-,时曲线,给药路径、给药量相同，,AUC,不一样，,F,不一样,药物毒代动力学,第98页,99,4、,表观分布容积,(V,d,),指体内药品应占有体液总容积。,以体内药品总量,A(mg),和血浆药品浓度,C(mg/L),之比表示。,V,d,与药品理化性质相关，还与动物种属（体重）相关。是反应药品分布情况一个主要参数。,V,d,A,/,C=DF/C,70kg,正常人：,Vd=,5L,大部分分布于,血浆,。,Vd=,10,20L,则分布于,全身体液,。,Vd,45L,已分布到,组织器官中（细胞内）,。,Vd,100L,必定集中分布至,某个器官,内（如碘集中于甲状腺）或,更大范围组织内分布,（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。,药物毒代动力学,第99页,100,推测药品在体内分布范围呈度：,已知：地高辛，,A=0.5mg,（已给药品总量）,，,C=0.78,ng/ml,（血浆药品浓度）。则,Vd=A/C=645L,。,表示该药必定在,某个器官,组织内集中分布（心肌中浓度为血浓,30,倍，另外还分布于脂肪等组织中,),。,初步推算用药剂量：,C,希望血浆药品浓度,Vd,该药表观分布容积,=A,应给药品总量,V,d,意义：,血浆,5L,细胞间液,10L,细胞内液,30L,药物毒代动力学,第100页,Drug Volume,(L/70kg),阿平（,Mepacrine,）,40 000,氯喹（,Chloroquine,）,17 000,苯丙胺（,Amphetamine,）,300,普萘洛尔（,Propranolol,）,250,氨茶碱（,Theophylline,）,30,甲苯磺丁脲（,Tolbutamide,）,6,几个药品,V,d,药物毒代动力学,第101页,102,5、,去除率,(Clearance,CL),指单位时间内去除药品血浆容积。,是反应药品在体内,消除情况,又一主要参数。并不是药品实际排泄量，更多反应是肝肾功效相对强弱。,0.693V,d,T,1/2,(L/h),计算公式：,CL=V,d,K,e,=,药物毒代动力学,第102页,依据临床治疗需要，大多数药品均需屡次给药，属于一级动力学消除药品如每隔一个T,1/2,等量给药一次，则经过5-7个T,1/2,血药浓度可到达一个稳定状态（此时给药量与消除量到达相正确动态平衡），称,稳态浓度（C,ss,）,或,坪值（plateau）,。,若能将稳态浓度波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想情况。,（二）屡次给药药,-,时曲线及稳态浓度,药物毒代动力学,第103页,药物毒代动力学,第104页,药品剂量与效应,作用强度,无效量,最小有效量,惯用量,极量,最小中毒量,最小致死量,中毒量,致死量,安全范围,有效量,能引发最大效应而不至于中毒剂量，是安全剂量极限。,药品引发毒性反应最小剂量,能够引发死亡最小剂量,刚能引发效应最小药量（阈剂量）,剂量过小，在体内达不到有效浓度,药物毒代动力学,第105页,C,ss,-max,C,ss,-min,时间,-,药品浓度曲线和稳态浓度,（,C,ss,）,MTC,MEC,药物毒代动力学,第106页,（一）药品,毒代动力学试验设计步骤,1、,预试验,用最少许动物来预计血液,/,组织药品浓度范围、分析方法所需检测限及毒代研究最优采样时间点；,2、,正式试验,产生一系列血液,/,组织药品浓度数据,计算毒代参数；,3、,与毒理试验相结合毒代,即相伴毒代动力学阶段,判断体内药量和连续暴露对动力学参数影响。,三、药品毒代动力学试验研究,药物毒代动力学,第107页,（二）药品,毒代动力学试验设计,1、,建立并确证特异性好、灵敏度高血药浓度测定方法。,2,、应用与临床相同给药路径和药品