钙通道阻滞药与作用于RAS的药物文档.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,钙通道阻滞药与作用于RAS的药物文档,目的和要求,To be master,：钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用和不良反应。,To be familiar with,：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、氟桂嗪和ARB的特点。,To be known,：其他钙拮抗药的特点。,Professional,terms,：,calcium channel blockers,，,CCB,；,nifedipine,；,diltiazem,；,verapamil,;,Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI；captopril；AT,1,-R blockers，ARB,第17、19、21章,钙拮抗药,Calcium antagonist,【概念与分类】,概念：钙通道阻滞药（,calcium channel blocker,）：是一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流的药物。也称钙拮抗药（,Calcium antagonist,）。,分类：1987年WHO的分类,Tab.,钙拮抗药 2,【作用机理】,阻断胞膜电压依赖性钙通道抑制钙内流降低胞内游离钙离子浓度。,1、钙通道类型,（1）电压依赖性钙通道（DOC）：主要位于细胞膜，是钙通道阻滞药主要作用的钙通道。,（2）受体调控性钙通道（ROC）：主要位于细胞器（内质网、肌浆网）膜，可被内流钙触发而释放贮存钙。,Fig.,Tab.,钙拮抗药 3,2、L型钙通道的分子结构与药物结合点,3、钙通道阻滞药的作用特点：,（1）使用（频率）依赖性：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平（几无）,（2）不同药物对不同功能态的通道影响不同,4、Ca,2+,i,的生理作用,（1）参与细胞的出胞活动：神经递质、细胞因子、过敏介质的释放及腺体的分泌。,Fig.,Fig.,钙拮抗药 4,（2）参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、心肌、平滑肌。,（3）参与心肌电生理的调节：主要影响心肌慢反应细胞,钙拮抗药 5,【药理作用】,1、对心脏的作用（3个方面）,（1）抑制心肌作用：,硝苯地平等例外。,1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。,2）负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢反应细胞4相自动除极速度有关)。,3）负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传导（与抑制慢反应细胞0相除极速度有关）。,一、组成：肾素、血管紧张素（）、血管紧张素受体（AT1 和 AT2）,（2）参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、心肌、平滑肌。,第1节 RAS简介,也称钙拮抗药（Calcium antagonist）。,无-SH引起的不良反应。,3）含-POOH类：福辛普利等,维拉帕米、地尔硫卓可引起心动过缓和房室传导阻滞。,2、用途：心血管疾病；,1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸收快的药物。,（3）诱发心律失常：硝苯地平可反射性兴奋交感神经，引起心动过速；,伴脑血管病者宜选尼莫地平；,本类药物半衰期差异较大。,Drugs acting on RAS 7,（1）抑制钙内流减轻钙超载引起的动脉壁损害。,远曲小管中Na+,（2）保护缺血心肌作用：扩张血管减轻心脏负荷降低心肌耗氧量防止心肌因缺血致钙超负荷而发生坏死。,（3）逆转心室重构,：,抑制钙内流,减少胞内钙浓度抑制胞内高钙诱发的Ang等生长因子的促生长作用阻止和逆转心室重构。,2、,松驰平滑肌作用：血管（小动脉和冠脉小静脉；可逆转血管重构）支气管胃肠、输尿管、子宫,钙拮抗药 6,3、抗动脉粥样硬化作用：钙与动脉粥样硬化病理过程中的平滑肌增生、脂质沉积和纤维化有关。,机制：,（1）抑制钙内流减轻钙超载引起的动脉壁损害。,（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成增加血管顺应性。,（3）抑制脂质过氧化保护血管内皮细胞。,钙拮抗药 7,钙拮抗药 8,（4）硝苯地平尚可增加细胞内cAMP提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解活性促进动脉壁脂蛋白代谢降低胞内胆固醇水平。,4、对血细胞的作用,（1）红细胞：抑制钙内流抑制磷脂酶减少膜磷脂水解稳定红细胞膜，降低其脆性。,（2）血小板：地尔硫卓可抑制TXA,2,产生和ADP、Adr、5-HT等对血小板的激活抑制血小板聚集,（3）,抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活,5、改善肾功能作用,（1）扩张肾血管增加肾血流量，而不降低肾小球的滤过率,（2）抑制肾小管对电解质的转运排钠利尿,6、其他作用,（1）抑制腺体分泌：胰岛素、促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、催产素、加压素、肾上腺素、醛固酮、胃液、唾液、泪液。,钙拮抗药 9,2）含-COOH类：依那普利、雷米普利、培朵普利、贝那普利等,To be known：其他钙拮抗药的特点。,三个代表药对心绞痛的疗效,电压依赖性钙通道的亚型,3、糖尿病肾病和其他肾病：可增敏机体对胰岛素的敏感性，阻止肾功恶化，改善肾功，减少尿蛋白。,-CTX-GNIA、镉离子,多见于唇、舌、口腔、鼻部；,ACEI and ARB,Angiotensinogen,（1）抑制钙内流减轻钙超载引起的动脉壁损害。,尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪等,无-SH引起的不良反应。,1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸收快的药物。,（6）减缓肿瘤细胞对化疗药物的耐药性：多用维拉帕米。,7、血管神经性水肿：与缓激肽及其代谢物有关。,也称钙拮抗药（Calcium antagonist）。,1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。,（2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关，多见于地尔硫卓、维拉帕米。,基本作用：抑制ACE抑制Ang形成及缓激肽降解,（1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。,（3）参与心肌电生理的调节：主要影响心肌慢反应细胞,（1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交感神经有关，硝苯地平多见。,与其扩张血管，降低血压、抑制胃肠平滑肌等有关。,（4）辅助治疗胃肠绞痛,抑制心脏作用强，扩周围血管作用弱,（1）红细胞：抑制钙内流抑制磷脂酶减少膜磷脂水解稳定红细胞膜，降低其脆性。,第1节 RAS简介,（1）抑制钙内流减轻钙超载引起的动脉壁损害。,6、致畸作用：孕妇禁用；,PGs,NO,DA,ANP,bradykinin,钙拮抗药 10,（2）,抑制神经递质释放：NA、Ach等,（3）抑制细胞因子及过敏介质释放,钙拮抗药 11,【临床应用】,1、心脏疾病,（1）心绞痛：为常用药，不同药物对不同类型的心绞痛疗效可不一样。,（2）心律失常：,对房室结折返及后除极触发活动所致的室上性心动过速效果良好。常用维拉帕米。,（3）肥厚型心肌病：通过改善左室顺应性，缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较常用。,Tab.,（4）心功不全：通过扩张血管，减轻心脏负荷而改善心功。可用硝苯地平。但其临床价值尚有待考查。,2、血管疾病,（1）高血压,：,为一线药。疗效：二氢吡啶类(适用于较重者)维拉帕米和地尔硫卓(适用于轻中度者)。伴冠心病者宜选硝苯地平；伴脑血管病者宜选尼莫地平；伴过速型心律失常者宜选维拉帕米。,（2）肺动脉高压：常用硝苯地平。,钙拮抗药 12,钙拮抗药 13,（3）外周血管痉挛性疾病：常用硝苯地平。,（4）脑血管疾病：可用于防治因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑梗塞及因脑缺血而引起的突发性耳聋、偏头痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。,3、其它疾病,（1）预防动脉粥样硬化,（2）辅助治疗支气管哮喘,（3）治疗食管贲门失驰缓症,（4）辅助治疗胃肠绞痛,钙拮抗药 14,（5）治疗早产、痛经,（6）减缓肿瘤细胞对化疗药物的耐药性：多用维拉帕米。,【体内过程】,吸收：口服快而完全，但因首过效应强，生物利用度多较低（60）。,分布：血浆蛋白结合率较高（80），体内分布较广。,消除：主经肝代谢，尿中原形药物-SH或-POOH，故含羧基的药物作用较强而持久。,2、分类,Drugs acting on RAS 6,（1）按药物所含必需基团分,1）含-SH类：卡托普利等,2）含-COOH类：依那普利、雷米普利、培朵普利、贝那普利等,3）含-POOH类：福辛普利等,（2）按体外活性分,1）活性药：卡托普利、赖诺普利等,2）前药（,prodrug,）：依那普利、福辛普利等多数药物,Drugs acting on RAS 7,【药理作用】,基本作用：抑制ACE抑制Ang形成及缓激肽降解,1、降低血压,2、保护血管内皮细胞,3、抗心肌缺血与保护缺血心肌,4、增敏胰岛素受体,【临床应用】,1、高血压：为一线药，宜与利尿药合用，对伴心衰或糖尿病或慢性肾病者为首选药。,Drugs acting on RAS 8,2、慢性心衰及心肌梗死：对CHF为一线药，可降低死亡率，改善生活质量，改善预后，延长寿命；对MI可改善血流动力学和器官灌流，防止并发心衰，降低死亡率。,3、糖尿病肾病和其他肾病,：,可增敏机体对胰岛素的敏感性，阻止肾功恶化，改善肾功，减少尿蛋白。,【不良反应】,1、首剂低血压：多见于口服生物利用度高，吸收快的药物。,Drugs acting on RAS 9,2、刺激性干咳：可能与肺中缓激肽、PGs、P物质蓄积有关。常见，为被迫停药的主要原因。吸入色甘酸二钠可缓解。,3、高血钾：与抑制醛固酮分泌有关，严重肾功不良者禁，禁与留钾利尿药合用。,4、低血糖：与增敏胰岛素有关。,5、肾功能损害：与舒张肾小球出球小动脉，降低肾灌注压，减少肾小球滤过率有关。多见于双侧肾动脉狭窄或硬化者。,6、致畸作用：孕妇禁用；脂溶性高者可经乳汁,Drugs acting on RAS 10,排泄，哺乳妇忌用。,7、血管神经性水肿：与缓激肽及其代谢物有关。多见于唇、舌、口腔、鼻部；偶见于喉部，但可致命，一旦出现应停药。,8、-SH引起的不良反应：味觉障碍、皮疹、白细胞减少等。不含-SH者一般不产生。,【常用药物】,卡托普利（,captopril,）;依那普利（,enalapril,）；赖诺普利（,lisinopril,）;贝那普利（,benazepril,）；福新普利（,fosinopril,）,Tab.,Drugs acting on RAS 11,第3节 血管紧张素受体拮抗药,AT,1,-R blockers，ARB,【药理作用】选择性阻断AT,1,-R,【临床应用】不能耐受ACEI的高血压、充血性心衰（目前己成为了一线药）,【不良反应】因不影响缓激肽代谢，故除不引起刺激性干咳、血管神经性水肿外，与ACEI相似。,【常用药物】,Fig.,Tab.,Summary,CCB,1、基本作用：阻断胞膜电压依赖钙通道,2、用途：心血管疾病；脑血管疾病；其它,3、,最重要的不良反应：低血压、心脏抑制。,ACEI and ARB,ACEI与ARB的比较,Tab.,Questions,1、钙拮抗药有哪些药理作用、临床应用和不良反应?,2、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪和有何主要特点?,3、ACEI和ARB各自有哪些药理作用、临床应用和不良反应?,To prepare Lessonsfor Next Class,Chapter 17,Anti-arrythmic drugs,(抗心律失常药),WHO,对钙拮抗药的分类(1987年),Back,The mechanism of CCB,VOC：电压依赖性钙通道,ROC：受体调控性钙通道,RyRs：ryanodine受体钙释放通道,IP,3,Rs：IP,3,受体钙释放通道,Ca,2+,Ca,2+,i,Ca,2+,ROC:RyRs,IP,3,Rs,内质网或肌浆网,CCB,生理效应,VOC,Back,电压依赖性钙通道的亚型,亚型,存在部位,钙电流特性,阻断剂,持续时间,激活电压,电导,L,各种可兴奋细胞,长,高,较大,苯烷胺类、二氢吡啶类、苯丙噻氮卓类、镉离子,T,心脏、神经,短,低,小,氟桂嗪、sFTX、镍离子,N,神经,短,高,-CTX-GNIA、镉离子,P,小脑蒲氏细胞,长,高,-CTX-MVIIC,-Aga-IVA,Q,小脑颗粒细胞,R,神经,Back,目前使用的钙通道阻滞药主要阻断L型钙通道。,L型钙通道的分子结构,(示意),二氢吡啶类结合位点,1,2,细胞膜,细胞膜,Ca,2+,苯烷胺类结合位点,苯硫卓类结合位点,Back,Out side,In side,钙通道的功能态与药物作用,维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,Back,三个代表药对心绞痛的疗效,药物,稳定型,不稳定型,变异型,硝苯地平,地尔硫卓,维拉帕米,+,+,+,+,+,+,+,+,+,Back,常用钙通道阻断药,类别,特点,主要用途,药物,主扩周围血管的药物,扩周围血管作用强，抑制心脏作用弱,高血压、周围血管痉挛性疾病、心功不全、心绞痛等,硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼索地平等,主要抑制心脏的药物,抑制心脏作用强，扩周围血管作用弱,心律失常、肥厚性心肌病、心绞痛等,维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明等,主扩脑血管的药物,扩张脑血管作用较强，其它作用较弱,脑血管痉挛性疾病或脑缺血性疾病,尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪等,Back,三个重要药物的药效学特点,抑制心脏作用：维拉帕米地尔硫卓硝苯地平,扩张血管作用：硝苯地平维拉帕米地尔硫卓,维拉帕米兼有中度阻断,-R和5-HT受体作用。,Back,The mechanism of ACEI and ARB,Angiotensinogen,Renin,Ang,Ang,糜酶旁路,ACE,激肽原,缓激肽,失活,AT,1,-R,血管收缩,醛固酮释放,心血管重构,AD,NA释放,AT,2,-R,NO,PGI,2,激活NO合酶,激活激肽B,2,-R,PLCCa,2+,PLA,2,Back,ARB,ACEI,The factors affecting releasing renin,促释放因素,机 制,交感神经张力,肾动脉灌注压,远曲小管中Na,+,Ang,PGs,NO,DA,ANP,bradykinin,CA激活剂或PDE抑制剂,钙通道阻滞药,激动肾球旁细胞,1,-R,85mmHg肾内压激活球旁细胞压力感受器,激活致密斑,负反馈作用减弱,扩张肾血管肾内压激活球旁细胞压力感受器,胞内cAMP,胞内Ca,2+,Back,常用ACEI,药物,等效量(mg),主要特点,卡托普利,依那普利,赖诺普利,贝那普利,福新普利,50,10,20,7.5,15,为含-SH的活性药。口服吸收快，F=75%，CNS及乳汗中分布少，消除快(t,1/2,=2h)。有自由基清除作用，是FDA唯一批准的治疗糖尿病性肾病的ACEI。,为含羧基的前药。显效慢，作用持久(24h)。无-SH引起的不良反应。,为含羧基的活性药。显效较慢。与ACE结合牢固，故作用强而持久(24h).,为含羧基的前药。显效快，作用持久。改善肾功作用较好。,为含磷酸基的前药。亲脂性强，心、脑分布多，而肾分布少，可经乳汁排泄，哺乳妇忌,Back,谢谢观看！,