化学药物制剂处方工艺变更研究(学习资料).ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一、变更的分类和研究思路,变更的分类,按,变更发生的时间点分类,按变更的项目分类,按变更的程度分类,国际通行的变更研究原则,按程度分类,对药品品质无影响的微小变更采用备案方式,对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响,变更项目,原料药生产工艺变更,药品处方和制备工艺变更,注册标准变更,规格变更,有效期和贮藏条件变更,药品的包装材料和容器变更,评估变更程度的方法,1、经验总结,2、理论分析限定前提条件程度分类（、类）研究验证,3、参考文献,对分类的基本考虑：,根据现行,药品注册管理办法,等对补充申请的有关规定。,借鉴,FDA、EMEA、TGA,的分类方式和技术要求。,总结国内补充申请技术评价的经验。,结合国内变更研究的现状。,变更所带来的“风险”,标准和依据,类,变更：微小变更，风险小,在设定前提条件下的变化，对产品品质基本不产生影响。,Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。,类,变更：中度变更，有一定的风险。,在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。,Eg：在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。,类变更：较大变更，风险大。,对可能存在的风险难以预知或程度难以判定，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。,Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。,研究需要遵循的原则之一：,变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。,评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或,/,及稳定性方面任何改变进行评估,评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床疗效等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。,研究需要遵循的原则之二：,产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。,分别按照各变更项目研究的基本思路进行。,针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。,研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。,研究需要遵循的原则之三：,已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。,变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。,变更后样品稳定性试验一般采用1-3批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。,变更研究的总体思路,明确变更目的,评估变更程度,关注关联变更,验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响,产品实例：某药物片剂,变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题。,变更项目：生产工艺。,原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。,关联变更：,（1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。,（2）变更注册标准，修改有关物质检查和含量测定方法，修改有关物质检查限度，增订水分检查等。,变更程度,（1）工艺变化：生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于类变更；干燥方式等的改变属于类变更。,（2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4%以下，属于类变更的范畴。,（3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于类变更。,验证研究,（1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。,（2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理。,（3）变更前后产品溶出度曲线比较，结果显示溶出行为基本一致。,（4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变。,结合其它验证研究工作分析：,工艺变更有利于提高产品质量。,标准变更可以更好地控制产品质量。,变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变。,-,变更对产品品质没有产生负面影响,对几个问题的思考,第一，对变更研究主体问题的思考,生产企业最为全面和准确地了解产品的研发和生产情况、产品的性质等,生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响,-变更研究的主体是生产企业,第二，对变更研究分类问题的思考 变更分类只是提供一种研究思路和参考标准，就具体品种、具体变更内容而言，应注意具体问题具体分析。,第三，对变更研究中“风险”问题的思考,就具体品种的变更研究而言，注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。,第四，对变更合理性问题的思考,小结,变更会带来风险。,变更研究就是充分评估变更所带来的风险。,变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程度。,对风险的预知程度取决于所掌握的信息。,变更研究的主体是生产企业。,二、化学药品制剂处方工艺变更研究及申报资料要求,主要内容,（一）、前言,（二）、制剂处方及工艺变更研究的总体思路,（三）、相关变更的技术要求以及资料要求,（四）、总结,（一）、前言,1、变更的基本概念,变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化，变更是上市后的变化,变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条件、说明书等变化,变更有利于产品的质量控制,2、处方工艺变更的意义和目的,处方和工艺的再优化,提高药物的质量与稳定性,工艺的简单并更加易于质量控制,3、变更申请的技术分类,类,变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响,类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响,类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响,4、处方工艺变更的技术要求,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,化学药物制剂研究基本技术指导原则,化学药物杂质研究的技术指导原则,化学药物稳定性研究技术指导原则,（二）、制剂处方及工艺变更研究的总体思路,制剂处方变更情况,1、变更辅料来源、型号、级别、规格,填充剂乳糖、淀粉来源变更,粘合剂羟丙甲纤维素型号变更,崩解剂羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素来源变更,变更前提条件,变更前后药物溶出,/,释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。,除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。,辅料的功能特性一致,2、变更辅料种类,用同样功能特性的辅料代替另一种辅料,植物源性或合成辅料代替动物源性辅料,玉米淀粉代替小麦淀粉,一种型号辅料代替另外同一型号辅料,变更种类的,类变更,具体变更情况,增加或者删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量不多于2%（W/W）,固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或者增加制剂外观抛光材料等,变更的前提条件,变更前后药物溶出,/,释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致,除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,类变更,具体变更情况,缓控释制剂中释药控释性敷料用量变化幅度大于10%，或释药控释性敷料种类发生变化。,普通片剂中敷料用量和种类发生重大变化,半固体制剂中添加了新的渗透促进剂,制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变,注射剂敷料的种类、用量发生变更,共性：对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作。,类变更,研究验证工作,1.处方变更的必要性？处方变更合理性？,2.根据变更情况、制剂特点、药物性质，选择适当项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收体内疗效有关的重要物理性质和指标变化。,类变更,3.三批样品符合现行质量标准的检验报告书，如标准其他项目同时变更，需要进行有关研究,4.对至少13批生产规模产品或在GMP车间生产的产品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较,5.考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证,如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。,如无法进行生物等效性实验，可考虑进行林场验证。,3、变更辅料用量,颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量,增加分散片或颗粒剂中矫味剂,增加片剂中崩解剂的用量,增加片剂润滑剂或助流剂的用量,变更的前提条件,变更前后药物溶出,/,释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致,除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,变更：变更辅料用量,具体变更情况：,1.普通固体制剂,崩解剂：淀粉,6%，其他为2%,包衣液：组成不变，2%,润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%，其他 2%,助流剂：滑石粉 2%，其他0.2%,片剂填充剂：10%，对于治疗窗笮的药物或低溶解性及低通透性药物，调整幅度5%，,制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有,变更：变更辅料用量,改变，只调整了溶剂的用量；或者制粒溶液组成不变，用量变更,10%,删除或降低着色剂用量,需要注意的问题,辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算，,辅料变更种类多于一种时，绝对值累加,辅料变更幅度总和一般在10%以内。,变更：变更辅料用量,2.口服缓释/控释制剂、肠溶制剂,非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，,10%,释药控制性辅料：以原处方释药控制性辅料总量计算,10%。对于治疗窗笮的药物度5%,删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中一种或多种组分,变更：变更辅料用量,3.半固体制剂,包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等无菌局部给药制剂,删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量,辅料用量10%,4.非无菌液体制剂,删除或降低矫味剂、着色剂、香精用量,处方中增粘剂：10%,其他辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的用量变更幅度参照增粘剂用量变更,辅料变更类研究工作重点,说明变更的具体情况，对新处方进行相应研究,对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物的溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致,如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性,辅料变更类研究工作重点,药物以混悬状态存在 的半固体制剂、液体制剂,证明变更前后药物粒子大小及分布没有 改变,晶型保持一致,变更前后药物的释放行为（半固体制剂）,口服固体制剂,变更前后药物的溶出/释放行为相似性,药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间产品质量一致性,比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法,处方变更总体研究思路,1、研究工作宜根据以下方面综合进行,变更的具体情况,变更对药品的影响程度,制剂的特性等,2、研究工作中重点关注,辅料的性质,变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度和程度。,制剂的特性,对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的,研究工作中重点关注,药物的生物学性质,对评价制剂变更对提内吸收速度与程度的影响有帮助,药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗窗情况,对于治疗窗窄的药物，处方变更内可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。,药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收,研究工作中重点关注,药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况,药物如为线性动力学且完全吸收,药物为非线性动力学模式处方的微小变更可能造成体内血药浓度波动,-需进行全面研究,研究用样品的考虑,研究验证应采用中试规模以上的样品,发生在产品获准上市后的生产阶段,变更前后质量对比研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行,变更制剂的生产工艺,制剂生产工艺变更,变更制剂生产设备,变更制剂生产工艺,变更制剂生产过程质量控制方法及限度,生产工艺的变更通常与处方变更紧密关联,1、生产设备和过程变更,生产设备 运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备；非无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备。,生产过程 增加质量控制方法,严格控制限度,“类变更”,前提条件,药品生产工艺没有改变。,除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格,研究验证工作,说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。,对样品按现行质量边准进行检验，标准修订仅限于制剂外观,2、生产设备变更,无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一设备,非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一设备,改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机,“类变更”,前提条件,药品生产工艺没有根本性改变。,变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致,涉及无菌产品时，变更生产设备不应影响产品的无菌性能,研究验证工作,1）说明变更的原因及具体变更情况。,2）对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，工艺验证研究还包括对无菌生产、灭菌过程的验证研究。,3）对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致,4）样品检验,5）对至少1-3批样品进行3-6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。,生产过程变更（类变更）,具体变更情况,口服固体制剂 物料混合过程的混合时间及速度等变更,半固体制剂 混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更、水相与油相混合过程的变更,无菌制剂 （1）取消生产中间过程的滤过环节，只采用最终灭菌处理；（2）变更无菌生产过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等,前提条件和验证研究工作 同生产设备类变更,3、生产工艺变更（类变更）,具体变更情况,药品生产过程或生产工艺发生重大变化的,口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反；方法从烘箱干燥变为流化床干燥，或相反,可能影响制剂控释或缓释特性的变更,可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的变更，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的变更,研究验证工作,1）说明药品生产变更的原因及详细变更情况。进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况,2）对变更后生产工艺进行验证,无菌制剂注意对无菌生产、灭菌过程进行验证,3）根据药品生产变更具体情况、剂型特性和药物性质，对变更前后样品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变,4）对三批样品按现行质量标准进行检验,5）对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性,6）对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验,3、变更的风险认识,处方或工艺的变更可能带来的风险,对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化,对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响,处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究,4、变更过程中口服制剂生物利用度,基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）,普通口服固体制剂,原料药属于高溶解性，低通透性,体内吸收主要限速步骤 药物渗透过程,药物溶出过程,溶出比较试验,首选标准中溶出度检查条件,标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法,原料药属于低溶解性，高通透性的,体内吸收主要限速步骤 药物溶出过程,溶出比较试验 不同pH介质进行溶出比较,可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液,胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液,一般不使用含有机溶剂的介质,有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂,原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行,缓释、控释制剂,标准中规定的释放度检查方法,至少三种不同介质（水、0.1M盐酸溶液、,pH,4.5或,pH,6.8的缓冲液）,有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂,肠溶制剂,标准中规定的释放度检查方法,0.1M盐酸溶液（2h）,pH4.5至7.5缓冲液,除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况，如：转蓝法 转速可选择50、100、150r/min,免除生物等效性试验的条件（FDA基本要求）,快速溶出,保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤,高溶解性,保证药物的溶解性不会限制药物溶出，进而影响体内药物吸收,高渗透性,保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完成吸收,相关变更的技术要求以及资料要求,片剂的处方和工艺变更,片剂的处方变更主要包括：,崩解剂用量的变化：淀粉6%（w/w），其他为2%（w/w）,润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5%（w/w），其他2%（w/w）,片剂填充剂：10%（w/w）,粘合剂用量变化：制粒溶液组成不变，用量变更10%（w/w）,验证和技术资料变更,说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用,处方变更可能引起的制备工艺的变化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化,在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致,如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性,需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响。,对于口服固体制剂的工艺变化,首先应说明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响,证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响,在工艺研究中需要证明新工艺对产品质量的影响，证明变更工艺后对产品的质量不会降低（对于片剂，其溶出度、有关物质、含量均匀性等）在工艺验证中，应针对变更工艺的具体情况，提供工艺优化参数、过程控制参数。,在质量研究中，对变更前后的产品进行质量对比研究，重点考察溶出/释放度，有关物质，含量等的变化情况,在稳定性实验中，对变更前后的产品进行对比研究，实验数据证明，工艺的变更不影响产品的稳定性,总结,1、阐述了处方和工艺变更的基本情况以及相关技术要求，应参照指导原则对变更进行相应研究，申报资料可以参见药品注册管理办法以及指导原则的要求。以确保变更后的产品安全、有效、质量可控。,2、制剂处方与工艺的变更应该更加有利于产品质量。,3、处方与工艺的变更应考虑到可能带来的风险。,4、变更研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估。,三、注射剂处方工艺变更研究及申报资料要求,主讲人：霍秀敏,药品审评中心,（一）、前言,处方工艺变更的目的,注射剂型的特点及其处方工艺变更研究的现状,对注射剂处方工艺变更予以高度重视,国食药监注,20087,号,注射剂处方工艺变更的原则及关注点,国食药监办,2007504号,（二）、总体思路,注射剂处方工艺变更研究的目的,用研究和验证结果说明拟进行的处方工艺变更对产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不产生负面的影响,分析拟进行的处方工艺的变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性生产的影响,针对这种变更（包括关联变更）可能产生的影响进行相应的研究和验证,对产品质量的影响 变更前后质量对比研究（内容、方法、针对性）,对无菌保证水平的影响 比较无菌保证水平并进行无菌工艺的验证,对产品安全性、有效性的影响 进行局部安全性研究、进行临床研究,全面评估处方工艺变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性可能产生的影响，并针对这种变更可能产生的影响进行研究与验证，确保变更后产品的质量、无菌保证水平、安全性和有效性不降低 将针对变更进行的相关研究过程及结果（结论）作为申报资料进行申报,（三）、处方变更研究的技术要求,处方变更包括：,变更辅料种类,变更辅料用量,变更辅料来源、型号或级别,变更原料药来源,1、辅料种类变更,注射剂中的辅料可分为以下几类：,渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧机、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等,变更辅料种类包括：增加、替换或删除处方中一种或几种辅料,辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作,辅料选用的原则：,（1）应采用符合注射用要求的辅料,（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少,（3）应尽可能采用常用的注射用辅料,使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号，或进口注册证,注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准的辅料：,可对非,注射途径辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准,应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据；必要时还应进行相关的安全性试验研究,新辅料、首次用于注射途径的辅料：,应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和,/,或文献资料，以保证该辅料使用的安全性,2、辅料用量变更,包括处方中一种或几种辅料的用量增加或减少,如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围,一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响,如辅料用量减少，则应关注其对产品质量、特别是产品的有效期等的影响,辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性（吸收的影响）,需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全性不低于原批准的要求,3、辅料来源、型号或级别变更,辅料来源的变更是指变更辅料的生产商,注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别,评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化,不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性,辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究,4、原料药来源变更,不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技术人员情况等可能不同，会对原料药的质量产生影响,一般要进行比较全面的质量控制验证工作，更要关注研究的针对性,注射剂处方变更可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更,企业要深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，评估对产品安全有效性的影响,表,1,列出注射剂处方变更需要进行的研究工作,（链接）,工艺变更研究的技术要求,注射剂生产工艺一般包括：配制（浓配法、稀配法）、溶解、混合、除热原、滤过、灌装、灭菌或冻干等步骤,注射剂生产工艺发生变更后，需根据生产工艺的变更是否涉及药品生产的关键环节或重要参数，评估变更对产品质量的影响，评估对产品安全性的影响,注射剂生产工艺变更一般包括：,变更生产设备,药品生产过程变更,增加生产过程质量控制方法或严格控制限度,1、变更生产设备,1.简单的设备变更,如运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械设备,2.复杂的设备变更,如,：不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备,在原灭菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致,从原无菌生产线中删除生产设备,变更无菌生产的洁净区,使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同等,上述第（1）-（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求，需进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响,2、药品生产过程变更,1.药品生产过程或生产工艺发生了重大变化，如：冻干工艺改为无菌分装工艺；除菌工艺过程的变更，如增加、删除或替代原灭菌步骤；变更灭菌方法，从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，将无菌生产工艺变更为终端灭菌工艺等；也包括变更无菌生产过程的滤过参数（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等；变更灭菌柜的装载量及方式,上述变更对药品的杂质水平、质量标准、安全有效性可能会产生显著的影响,如,灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高、时间延长）可能产生新的杂质导致安全性担忧,工艺变更应充分考虑对产品质量的影响，保证临床使用安全,工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作,灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，并应进行灭菌工艺验证,注射剂灭菌工艺选择的原则：,（1）大容量注射剂应采用最终灭菌工艺,首选过度杀灭法（F012），如产品不能耐受过度杀灭，可考虑采用残存概率法（8 F0 12），SAL大于6,采用F0值小于8的灭菌工艺，原则上不予认可,如产品不能耐受最终灭菌工艺，应优化处方工艺，以改善制剂的耐热性,如通过优化处方工艺确实无法耐受最终灭菌工艺，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂,（2）冻干粉针剂、无菌原料直接分装，采用符合相关GMP条件的无菌生产工艺，SAL大于3（3）小容量注射剂，原则上与大容量注射剂相同 首选最终灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用最终灭菌工艺，且为临床必需的品种，可考虑采用无菌生产工艺。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为最终灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂 对确实无法采用最终灭菌工艺的品种，应修改无菌生产工艺。,确保灭菌可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的验证资料 部分验证工作可结合生产线验证一并进行最终灭菌工艺验证：灭菌前微生物污染水平测定（污染菌及耐热性,D,值）热分布试验（空载热分布、装载热分布）热穿透试验 微生物挑战试验（所用生物指示剂应对灭菌工艺构成必要的挑战）,无菌生产工艺的验证（小容量注射剂和冻干粉针剂）,包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性验证,-,设备验证、环境监测是无菌生产线,GMP,要求的内容,-,培养基模拟灌装试验是对设备、环境及人员操作的一种系统验证,培养基模拟灌装试验,-,模拟最差条件，最少在线灌装三批，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表,2,（链接）,-,除菌过滤系统适应性验证包括过滤系统相溶性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试,无菌分装工艺的验证,包括设备验证、环境监测、培养基模拟灌装试验,无菌原料药，需关注精制、干燥、包装应在百级环境下进行,无菌辅料的要求同无菌原料药,2.其他变化,变更配制方法（浓配法、稀配法）、溶解步骤、混合、冻干参数等,这部分工艺改变可能对杂质、稳定性、质量标准产生影响，需仔细分析变更的程度，进行相应的研究,（三）增加生产过程质量控制方法或严格控制限度,可以更好地控制药品生产和保证药品质量,原有生产过程质量控制方法没有改变,对药品质量的影响较小，研究验证工作相对简单,表,3,注射剂生产工艺变更需进行的研究工作 （链接）,申报资料要求,药品注册管理办法,要求,国食药监注,20087,号要求,国食药监办,2007504,号要求,申报资料,生产工艺变更研究与验证内容的完整体现,生产工艺变更技术评价的重要试验依据,批准前检查、现场核查等监管的档案依据,处方工艺变更研究与验证资料的格式和内容,简述处方工艺变更的理由,分析处方工艺变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性的影响,针对变更可能对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性的影响进行的研究与验证工作,进行研究与验证试验的过程及结果,结论,总结,不同变更对产品安全性、有效性和质量的影响不同,根据变更的实际情况，进行相应的研究与验证工作,评估变更对产品的质量并不产生负面的影响,变更研究的过程与结果应在申报资料中体现,谢谢！,