抑郁症神经基础研究课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,抑郁症神经基础研究,*,抑郁症神经基础研究,内容,抑郁症,错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状,1,慢性、持续、进展性病程,1,2,伴有大脑皮质的功能和结构改变,2,3,神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素,4,抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性,5,临床痊愈是治疗的首要目标,6,7,1,APA.,DSM-IV-TR,;2000:352,356.,2,Maletic V(2005),Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9;,3,Apkarian AV et al.(2004),J Neurosci 24(46):10410-10415;,4,Castrn et al.(2006),Curr Opin Pharmacol 6:1-4;,5,Duric V,McCarson KE(2005),Neuroscience 133(3):999-1006;,6,Keller MB et al.(1992),Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816;,7,American Psychiatric Association(APA)(2000),Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45,2,抑郁症神经基础研究,多重核心症状和关联症状,情感症状,罪恶感,自杀意念,缺乏兴趣,悲伤,躯体症状,缺乏精力,注意力降低,食欲改变,睡眠改变,精神运动技能改变,关联症状,郁闷,强迫性穷思竭虑,易激惹,对躯体健康过度担忧,疼痛,易哭,焦虑或恐惧,APA.,DSM-IV-TR,;2000:352,356.,3,抑郁症神经基础研究,抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高,?,14,项有关抑郁症患者疼痛症状的专项研究中的平均患病率数据,Bair MJ,et al.,Arch Intern Med.,2003;163:2433-2445.,抑郁症不伴疼痛症状,35%,抑郁症伴疼痛症状,65%,精神科与通科的科室差别对患病率没有影响,抑郁患者,有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状,:,头痛,背痛,颈痛,肢端,/,关节痛,胸痛,骨盆痛,腹痛,全身痛,4,抑郁症神经基础研究,亚太地区疼痛症状的发生率,国家,/,地区,PPS+,PPS-,Total,PPS+Frequency(95%CI),全部,471,438,909,51.8%(48.5%-55.1%),中国,(,大陆,),105,194,299,35.1%(29.7%-40.8%),中国,(,香港,),66,24,90,73.3%(63.0%-82.1%),韩国,91,107,198,46.0%(38.9%-53.2%),马来西亚,63,35,98,64.3%(54.0%-73.7%),新加坡,12,18,30,40.0%(22.7%-59.4%),台湾,134,60,194,69.1%(62.1%-75.5%),虽然中国病人,PPS,的发生率高,但仍低于其它亚洲国家,/,地区,5,抑郁症神经基础研究,正常人群，完全没有抑郁,边缘抑郁,轻度抑郁,中度抑郁,重度抑郁,难治性抑郁,Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,6,抑郁症神经基础研究,痊愈,急性和持续性应激源,1,2,抑郁发作的严重程度和病程,1,2,既往治疗无效史,2,焦虑,1,躯体症状,3,人格障碍,2,物质滥用,4,内科疾病,4,复发,既往发作的严重程度、次数和病程,5,症状控制不充分,(,亚综合征症状,),5,共患焦虑症,和物质滥用,5,躯体症状,6,应激事件,7,应对策略不足,7,可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用,1,Parker G et al.(2000),Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64;,2,Rush AJ et al.(2006),Neuropsychopharmacology 31(9):1841-1853;,3,Fava M(2003),J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28;,4,Keller MB(2005),J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12;,5,Keller MB(1999),J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48;,6,Ohayon MM(2004),J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9;,7,Bockting CL et al.(2006),J Clin Psychiatry 67(5):747-755,7,抑郁症神经基础研究,躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一,抑郁症的残留症状中，,94%,是躯体症状,注：用,HAM-D,17,第,13,项,(,躯体症状,/,全身症状,),来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES,et al.Psychol Med.1995;25(6):1171-1180,8,抑郁症神经基础研究,抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程,任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数,0.6,0.8,0.4,0.2,1.0,0,生存率分布函数,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,无症状康复,1-3,次发作,(N=121),224.0,无症状康复,3,次以上发作,(N=34),79.0,残留,SSD,康复,1-3,次发作,(N=57),34.0,残留,SSD,康复,3,次以上发作,(N=25),28.0,中位病稳,周数,SSD=,抑郁症的亚综合征症状,;,生存率分布函数,=,在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例,.,Judd LL,et al.,J Affect Disord.,1998;50(2-3):97-108,.,9,抑郁症神经基础研究,抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效,基线,1,个月,3,个月,6,个月,9,个月,ARTIST,SSRI,治疗随机试验,改善,治疗效应指数,情感症状,躯体症状,自我感觉良好,非躯体性抑郁症状,非疼痛性躯体症状,疼痛性躯体症状,10,抑郁症神经基础研究,抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础,11,抑郁症神经基础研究,“网络,”,层面,:,神经回路失调,功能改变,结构改变,神经内分泌、自主神经及免疫失调,细胞及亚细胞层面,对下列因素的影响,:,细胞内信号传递,基因转录,神经营养支持,遗传易患性,应激,损伤,神经精神症状,情感,认知,行为,躯体,全身表现,Sheline YI,et al.,Biol Psychiatry.,2001;50(9):651.,;,Raison CL,et al.,Trends Immunol.,2006;27(1):24.,;,Gatt JM,et al.,J Integr Neurosci.,2007;6(1):75.,;,Carlson PJ,et al.,NeuroRx.,2006;3(1):22.,;,Drevets WC.,Curr Opin Neurobiol.,2001;11(2):240.,Blackburn-Munro G,Blackburn-Munro RE.,J Neuroendocrinol.,2001;13(12):1009.;,APA.,DSM-IV-TR,.2000:352.,微观到宏观的效应,12,抑郁症神经基础研究,抑郁症患者的,DLPFC,和,dACC,活性减弱,与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强,(,红色,),和减弱,(,蓝色,),的脑区,.,活性增强,:LOPFC,VMPFC,杏仁核,丘脑,尾状核,活性减弱,:DLPFC,岛叶,前膝部 和,dACC,颞上回,.,Fitzgerald PB,et al.,Hum Brain Mapp.,Epub ahead of print,MArmstrong User:,DLPFC=,背外侧前额叶皮质,LOPFC=,外侧眶前额叶皮质,vMPFC=,腹内侧前额叶皮质,Sup.Temp.gyr=,颞上回,LOPFC=,外侧眶前额叶皮质,.VMPFC=,腹内侧前额叶皮质,.Sup.Temp.gyr.=,颞上回,.,meta-analysis of 9 studies,13,抑郁症神经基础研究,抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者,3,年,前瞻性,研究，比较,38,例患者和,30,例健康对照者,海马、杏仁核、,ACC,和背内侧,PFC,的灰质密度显著降低,阈值设定于,p0.001,Frodl et al.2008,Arch Gen Psychiatry,65(10):1156-1165,14,抑郁症神经基础研究,1,名抑郁症患者,PFC,中的胶质细胞改变,1.Rajkowska G,et al.,CNS Neurol Disord Drug Targets,.,2007;6:219-233.,2.Rajkowska G,et al.,Biol Psychiatry,.1999;45:1085-1098.,3.Ongr D,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,.1998;95:13290-13295.,4.Si X,et al.,Neuropsychopharmacol.,2004;29:2088-2096.,胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征,1-4,PFC,中的胶质细胞免疫反应性,1,对照者,(27,岁,),抑郁症,(32,岁,),Images courtesy of Bentham Science Publishers,22,15,抑郁症神经基础研究,抑郁症的反复发作及自杀企图可能与,BDNF,浓度较低有关,77,例抑郁症患者和,95,例正常对照者检测血浆,BDNF,浓度,.,Lee BH.,J Affect Disord.,2007;101(1-3):239.,1000,1600,2000,100,NC,首次发作,BDNF(pg/mL),1800,1400,1200,800,600,400,200,反复发作,1000,1600,2000,100,NC,无自杀企图,BDNF(pg/mL),1800,1400,1200,800,600,400,200,有自杀企图,有或无自杀企图的抑郁症患者,*,P,.001,*,P,.001,NC=,正常对照者,.,*,*,*,首次发作或反复发作的抑郁症患者,17,抑郁症神经基础研究,疼痛患者可能有灰质萎缩,Apkarian AV,et al.,J Neurosci.,2004;24(46):10410-10415.,慢性背痛,(CBP),患者的全脑灰质减少,5-11%,，相当于正常衰老,10-20,年,1.3 cm,3,loss of gray matter for every year of chronic pain,各,26,例,A.,红色区域,DLPFC,表示,CBP,患者灰质密度低于对照组的复合脑区,B.,丘脑灰质密度最低时，右前丘脑的一个切面,Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience.,18,抑郁症神经基础研究,可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区,前扣带回皮质,前额叶皮质,海马,杏仁核,岛叶皮质,19,抑郁症神经基础研究,抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络,下丘脑,认知,/,执行皮质,背外侧,PFC,背侧,ACC,情绪,/,内脏,皮质,腹侧,ACC,腹内侧,PFC,边缘系统,海马,杏仁核,伏膈核,整合皮质,外侧眶,PFC,嘴侧,PFC,内侧,PFC,抑郁症,Maletic V,et al.,Int J Clin Pract.,2007;61(12):2030-2040.,疼痛,20,抑郁症神经基础研究,在大鼠中，应激和疼痛可降低,BDNF,浓度,0,2,4,6,8,BDNF,浓度,(Pg BDNF mRNA/ng,-actin mRNA),对照组,急性应激,(45,分钟,),慢性应激,(10,天,),*,*,福尔马林,(,急性,),应激,0,2,4,6,8,对照组,2:45 h,24 h,*,*,6 h,*,10,天,CFA,(,慢性,),*,疼痛,海马,BDNF,合成的改变,CFA=,完全弗氏佐剂,*与对照组相比,P,.05,*与对照组相比,P,.05,Duric V,et al.,Neuroscience.,2005;133:999-1006.,n=12,n=12,n=12,n=12,n=12,n=7,n=7,n=12,21,抑郁症神经基础研究,抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过程中的作用,22,抑郁症神经基础研究,抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常,抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强,(,红色,),和减弱的脑区,(,蓝色,).,活性增强,:DLPFC,dACC,后扣带回,活性减弱,:sgACC,VMPFC,杏仁核,海马,岛叶,Fitzgerald PB,et al.,Hum Brain Mapp.,Epub ahead of print.,DLPFC=,背外侧前额叶皮质,.VMPFC=,腹内侧前额叶皮质,.ACC=,前扣带回皮质,.,meta-analysis of 9 studies,23,抑郁症神经基础研究,PKA,CaMK,CREB,突触发生,神经可塑性,神经发生,细胞存活,Adapted from:Stahl SM.,Stahls Essential Psychopharmacology:,Neuroscientific Basis and Practical Applications.,3,rd,ed.2008.,PKA=,蛋白激酶,A,CaMK=,钙调蛋白激酶,CREB=cAMP,应答元素结合蛋白,BDNF=,脑源性神经营养因子,Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute,BDNF,27,CREB,抗抑郁药可调控错综复杂、相互关联的信号传导瀑布效应,5,羟色胺,去甲肾上腺素,24,抑郁症神经基础研究,在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质细胞内,BDNF,的合成,1mM,1mM,1mM,培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质一起孵化,4,小时,Juric DM,et al.,Brain Research.,2006;1108:54-62,.,去甲肾上腺素,(NA),可提升皮质和小脑星形胶质细胞内的,BDNF,浓度,4,倍或更高,;5,羟色胺,(5-HT),和多巴胺,(DA),可提升约,2,倍,星形胶质细胞对神经递质的应答,NA,NA,5HT,5HT,DA,DA,25,抑郁症神经基础研究,治疗的目标是临床痊愈,26,抑郁症神经基础研究,抑郁症未痊愈者的灰质体积缩小甚于痊愈者,Frodl et al.2008,Arch Gen Psychiatry,65(10):1156-1165,3,年前瞻性研究，比较,38,例患者和,30,例健康对照者,抑郁症未痊愈者，下列部位的灰质密度减低显著大于痊愈者,:,海马,ACC,背内侧,PFC,和,DLPFC,阈值设定于,p0.01,27,抑郁症神经基础研究,改善抑郁症的疼痛症状可增加痊愈机会,Fava M,et al.,J Clin Psychiatry.,2004;65(4):521-530.,痊愈,=HAM-D,17,总分,7,采用视觉模拟量表,(VAS),疼痛总分评估躯体疼痛症状,获得痊愈的患者百分比,(9-,周研究,),36%,*,18%,躯体疼痛症状改善,50%,躯体疼痛症状改善,50%,*,P,.001,2,项研究汇总,n=77,n=49,100,28,抑郁症神经基础研究,结论,最先采用最有效的治疗至关重要，因为临床痊愈未能达成可导致更频繁的复燃和将来的多次治疗失效,成功的治疗可改善功能改变，由此预防持久的结构改变,临床痊愈可伴随神经内分泌和免疫功能的正常化,有效的治疗可优化神经营养支持、恢复神经保护收益、神经可塑性和神经发生,所有抑郁症状的临床痊愈、包括相关的疼痛和全身后果是治疗的终极目标,29,抑郁症神经基础研究,谢谢！,30,抑郁症神经基础研究,