肿瘤免疫学讲解课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤免疫学讲解,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤免疫学讲解,*,肿瘤免疫学讲解,全世界每年约有,1000,万人新患癌症，,有,600,万人死亡。,中国每年约有,170,万人新患癌症，,有,120,万人丧生。,癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。,肿瘤,(tumor):,正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。,肿瘤免疫学,(tumor immunology):,研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤的学科。,概述,机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。,肿瘤免疫监视学说（,Burnet in 1967,）,淋巴细胞在肿瘤组织的浸润,机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程,机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期,临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：,第一个高峰,60,岁老年人（功能衰退）,普通人群肿瘤发病率，,20,岁为,15/10,万，,60,岁上升至,1000/10,万；,原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高,100-300,倍；,机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；,肿瘤抗原（tumor antigen),定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度,表达的抗原物质的总称。,产生机制,新的蛋白质,蛋白的特殊降解产物,基因突变或重排使蛋白结构发生改变,隐蔽的抗原表位暴露,多种膜蛋白分子的异常聚集,胚胎抗原或分化抗原的异常高表达,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类,肿瘤特异性抗原,肿瘤相关抗原,（,Tumor specific antigen,TSA),（,Tumor associated antigen,TAA),肿瘤细胞特有，正常细胞不存在,正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高,肿瘤特异性抗原（,tumor specific antigen,TSA,）,肿瘤特异性移植抗原（,TSTA,）,肿瘤排斥抗原（,TRA,）,10,肿瘤免疫学讲解,(,二,),根据肿瘤诱发和发生的分类,化学或物理因素诱发的肿瘤抗原,病毒诱发的肿瘤抗原,自发性肿瘤抗原,胚胎抗原或分化抗原,1.,化学或物理因素诱发肿瘤抗原,化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。,物理：紫外线、,X-,射线、放射性粉尘。,化学致癌剂或辐射,基因突变,特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性,同一致癌剂,不同个体甚至不同部位,不同特异性,14,肿瘤免疫学讲解,2.,病毒诱发的肿瘤抗原,EB,病毒,(EBV),鼻咽癌、,B,细胞淋巴瘤,人乳头状瘤病毒,(HPV),宫颈癌,乙肝和丙肝病毒（,HBV,、,HCV,）,肝癌,人嗜,T,淋巴细胞病毒,1,（,HTLV-1,）,T,细胞白血病,多瘤病毒（,PV,）、猿猴,40,病毒（,SV40,）、腺病毒,由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原,（病毒肿瘤相关抗原）,特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。,3.,自发性肿瘤,环境因素或自发突变形成，故有些类似,1,，有些类似,2,举例：,癌基因或突变型抑癌基因,突变的,Ras,基因编码蛋白（,p21,）,突变的抑癌基因编码蛋白（,p53,）,染色体易位产生的融合蛋白（,p210,）,4.,胚胎抗原或分化抗原,胚胎抗原（,fetal antigen),：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现,.,由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（,differetiation antigen),。,甲胎蛋白（,AFP,）：肝癌,癌胚抗原（,CEA,）：结肠癌,甲胎蛋白浓度,是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。,正常浓度:100,:,可能是肝细胞癌,1000:肝细胞癌,根据特异性分类,根据诱导肿瘤产生的方法分类,肿瘤特异性抗原,理化因素诱发的肿瘤抗原,病毒诱发的肿瘤抗原,自发性肿瘤抗原,肿瘤相关抗原,胚胎性抗原或分化抗原,机体对肿瘤抗原的免疫应答,非特异性免疫：,特异性免疫：,巨噬细胞、,NK,细胞,体液免疫,细胞免疫,21,肿瘤免疫学讲解,体液免疫,激活补体系统溶解肿瘤细胞,ADCC,效应,抗体的调理作用,抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体,抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失,增强抗体（,enhancing antibody),：,封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用,细胞免疫,T,细胞的抗肿瘤作用,1,、,CD8+CTL A.,结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞,B.,分泌细胞因子,2,、,CD4+Th A.,辅助激活,CTL,B,细胞,NK,，巨噬细胞,;B.,分泌细胞因子：,IL-2,，,IFN-,，,TFN-,C.,少数属于细胞毒性,T,细胞具有杀瘤作用,NK,细胞,不依赖抗体或补体、不需预先活化、,无,MHC,限制即可直接杀伤肿瘤细胞,ADCC,分泌,IFN-,、,IL-1,、,IL-2,非特异性免疫,处理和呈递抗原,活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤,可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞,合成和释放,NO,ADCC,、调理作用,巨噬细胞,肿瘤的免疫逃逸机制,一、与肿瘤细胞有关因素,二、与宿主免疫系统有关因素,28,肿瘤免疫学讲解,与肿瘤细胞有关的因素：,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,(antigenic modulation),肿瘤细胞的“漏逸”,(sneaking through),肿瘤细胞,MHC,类分子表达低下或缺失,肿瘤细胞导致的免疫抑制,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,缺乏有效抗原,缺乏,MHC I,类分子,缺乏协同刺激分子,肿瘤分泌,免疫抑制分子,与宿主免疫系统有关的因素,机体免疫系统功能低下或缺陷,机体的免疫耐受状态,肿瘤的免疫学诊断,检测肿瘤抗原,检测肿瘤抗体,肿瘤的放射免疫显像诊断,抗原名称,肿瘤,AFP,原发性肝细胞癌,CEA,直结肠癌,CA199,胰腺癌,PSA,前列腺癌,CA125,卵巢癌,CD分子,白血病，淋巴瘤,肿瘤免疫诊断,肿瘤的免疫治疗,（,Immunotherapy of Tumor),民间传说:是癌治不好，治好不是癌 10个癌9个埋，剩下一个不是癌 癌症=绝症=死亡,WHO,：今天的科学水平，可以使,1/3,的癌症,得到预防；,1/3,的癌症可以治愈，长期存活,1/3,的晚期患者经过积极的综合治疗，可以延长生命，减少痛苦。,手术疗法,放射疗法,化学药物,疗法,免疫疗法,肿瘤,肿瘤的免疫治疗,调动和增强机体抗肿瘤免疫活性,增强肿瘤细胞的免疫原性,打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态,主动,非特异性,卡介苗，短小棒状杆菌，,中药及其有效成分，,细胞因子,特异性,各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原,被动,非特异性,过继细胞免疫疗法（LAK，TIL）,特异性,抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体）,联合,LAK细胞和双特异性抗体,激活巨噬细胞和,NK,细胞,(通过细胞因子),卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品,非特异性免疫治疗,黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖,中药及其有效成分,能刺激单核巨噬细胞的增殖，,增强,T,细胞和,NK,细胞的活性,细胞因子,IFN-,IL-2,TNF,-,激活巨噬细胞和,NK,细胞,特异性主动免疫治疗,肿瘤疫苗（,tumor vaccine),1,）肿瘤细胞疫苗,2,）肿瘤抗原疫苗,3,）病毒疫苗,4,）抗独特型疫苗,5,）,DNA,疫苗,6,）抗原递呈细胞疫苗,被动免疫治疗,取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增 殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。,外周血淋巴细胞经,IL-2,激活,LAK,(lymphokine activated killer cells),实体瘤中分离淋巴细胞经,IL-2,激活,TIL,(tumor infiltrating lymphocyte),过继免疫疗法,adoptive immunotherapy,LAK,细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是,NK,细胞或,T,细胞体外培养时，在高剂量,IL-2,等细胞因子诱导下成为能够杀伤,NK,不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（,lymphokine activated killer cells,LAK,）。目前应用,LAK,细胞过继免疫疗法（,adoptive immunotherapy,）与直接注射,IL-2,等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。,过继免疫治疗：,LAK,细胞疗法,外周血,分离淋巴细胞,大量,IL-2,培养,诱导出对肿瘤具有杀伤作用的淋巴细胞,3-4,天,抗体导向治疗（,antibody-mediated therapy),McAb-,杀伤分子,(,放射性核素、化学药物、毒素,),免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子,类别,举 例,毒素,同位素,药物,酶,植物,微生物,线,线,线,烷剂,抗代谢药,蓖麻毒蛋白,铜绿假单胞外毒素（,PE,）、白喉毒（,DT,）,211,At,212,Bi,90,Y,32,P,131,I,99,Tc,苯丙酸氮芥等,甲氨蝶呤，,5-FU,羧肽酶,G,，胞嘧啶脱氨酶等,新的治疗途径,-,基因治疗,细胞因子基因,(IL,、,IFN,、,TNF,）,MHC,协同刺激分子基因（,B7,）,肿瘤“自杀”基因,癌基因反义物基因,抑癌基因,