肿瘤免疫学讲解课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤免疫学讲解,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤免疫学讲解,*,肿瘤免疫学讲解,全世界每年约有,1000,万人新患癌症，,有,600,万人死亡。,中国每年约有,170,万人新患癌症，,有,120,万人丧生。,癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。,肿瘤,(tumor):,正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。,肿瘤免疫学,(tumor immunology):,研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤的学科。,概述机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。,肿瘤免疫监视学说（,Burnet in 1967,）,淋巴细胞在肿瘤组织的浸润,机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程,机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期,临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：,第一个高峰,60,岁老年人（功能衰退）,普通人群肿瘤发病率，,20,岁为,15/10,万，,60,岁上升至,1000/10,万；,原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高,100-300,倍；,机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；,肿瘤抗原（tumor antigen),定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度,表达的抗原物质的总称。,产生机制,新的蛋白质,蛋白的特殊降解产物,基因突变或重排使蛋白结构发生改变,隐蔽的抗原表位暴露,多种膜蛋白分子的异常聚集,胚胎抗原或分化抗原的异常高表达,（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类,肿瘤特异性抗原,肿瘤相关抗原,（,Tumor specific antigen,TSA),（,Tumor associated antigen,TAA),肿瘤细胞特有，正常细胞不存在,正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高,肿瘤特异性抗原（,tumor specific antigen,TSA,）,肿瘤特异性移植抗原（,TSTA,）,肿瘤排斥抗原（,TRA,）,10,肿瘤免疫学讲解,(,二,),根据肿瘤诱发和发生的分类,化学或物理因素诱发的肿瘤抗原,病毒诱发的肿瘤抗原,自发性肿瘤抗原,胚胎抗原或分化抗原,1.,化学或物理因素诱发肿瘤抗原,化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。,物理：紫外线、,X-,射线、放射性粉尘。,化学致癌剂或辐射,基因突变,特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性,同一致癌剂,不同个体甚至不同部位,不同特异性,14,肿瘤免疫学讲解,2.,病毒诱发的肿瘤抗原,EB,病毒,(EBV),鼻咽癌、,B,细胞淋巴瘤,人乳头状瘤病毒,(HPV),宫颈癌,乙肝和丙肝病毒（,HBV,、,HCV,）,肝癌,人嗜,T,淋巴细胞病毒,1,（,HTLV-1,）,T,细胞白血病,多瘤病毒（,PV,）、猿猴,40,病毒（,SV40,）、腺病毒,由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原,（病毒肿瘤相关抗原）,特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。,3.,自发性肿瘤,环境因素或自发突变形成，故有些类似,1,，有些类似,2,举例：,癌基因或突变型抑癌基因,突变的,Ras,基因编码蛋白（,p21,）,突变的抑癌基因编码蛋白（,p53,）,染色体易位产生的融合蛋白（,p210,）,4.,胚胎抗原或分化抗原,胚胎抗原（,fetal antigen),：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现,.,由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（,differetiation antigen),。,甲胎蛋白（,AFP,）：肝癌,癌胚抗原（,CEA,）：结肠癌,甲胎蛋白浓度,是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。,正常浓度:100,:,可能是肝细胞癌,1000:肝细胞癌,根据特异性分类,根据诱导肿瘤产生的方法分类,肿瘤特异性抗原,理化因素诱发的肿瘤抗原,病毒诱发的肿瘤抗原,自发性肿瘤抗原,肿瘤相关抗原,胚胎性抗原或分化抗原,机体对肿瘤抗原的免疫应答,非特异性免疫：,特异性免疫：,巨噬细胞、,NK,细胞,体液免疫,细胞免疫,21,肿瘤免疫学讲解,体液免疫,激活补体系统溶解肿瘤细胞,ADCC,效应,抗体的调理作用,抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体,抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失,增强抗体（,enhancing antibody),：,封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用,细胞免疫,T,细胞的抗肿瘤作用,1,、,CD8+CTL A.,结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞,B.,分泌细胞因子,2,、,CD4+Th A.,辅助激活,CTL,B,细胞,NK,，巨噬细胞,;B.,分泌细胞因子：,IL-2,，,IFN-,，,TFN-,C.,少数属于细胞毒性,T,细胞具有杀瘤作用,NK,细胞,不依赖抗体或补体、不需预先活化、,无,MHC,限制即可直接杀伤肿瘤细胞,ADCC,分泌,IFN-,、,IL-1,、,IL-2,非特异性免疫,处理和呈递抗原,活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤,可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞,合成和释放,NO,ADCC,、调理作用,巨噬细胞,肿瘤的免疫逃逸机制,一、与肿瘤细胞有关因素,二、与宿主免疫系统有关因素,28,肿瘤免疫学讲解,与肿瘤细胞有关的因素：,肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,(antigenic modulation),肿瘤细胞的“漏逸”,(sneaking through),肿瘤细胞,MHC,类分子表达低下或缺失,肿瘤细胞导致的免疫抑制,肿瘤细胞缺乏共刺激信号,缺乏有效抗原,缺乏,MHC I,类分子,缺乏协同刺激分子,肿瘤分泌,免疫抑制分子,与宿主免疫系统有关的因素,机体免疫系统功能低下或缺陷,机体的免疫耐受状态,肿瘤的免疫学诊断,检测肿瘤抗原,检测肿瘤抗体,肿瘤的放射免疫显像诊断,抗原名称,肿瘤,AFP,原发性肝细胞癌,CEA,直结肠癌,CA199,胰腺癌,PSA,前列腺癌,CA125,卵巢癌,CD分子,白血病，淋巴瘤,肿瘤免疫诊断,肿瘤的免疫治疗,（,Immunotherapy of Tumor),民间传说:是癌治不好，治好不是癌 10个癌9个埋，剩下一个不是癌 癌症=绝症=死亡,WHO,：今天的科学水平，可以使,1/3,的癌症,得到预防；,1/3,的癌症可以治愈，长期存活,1/3,的晚期患者经过积极的综合治疗，可以延长生命，减少痛苦。,手术疗法,放射疗法,化学药物,疗法,免疫疗法,肿瘤,肿瘤的免疫治疗,调动和增强机体抗肿瘤免疫活性,增强肿瘤细胞的免疫原性,打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态,主动,非特异性,卡介苗，短小棒状杆菌，,中药及其有效成分，,细胞因子,特异性,各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原,被动,非特异性,过继细胞免疫疗法（LAK，TIL）,特异性,抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体）,联合,LAK细胞和双特异性抗体,激活巨噬细胞和,NK,细胞,(通过细胞因子),卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品,非特异性免疫治疗,黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖,中药及其有效成分,能刺激单核巨噬细胞的增殖，,增强,T,细胞和,NK,细胞的活性,细胞因子,IFN-,IL-2,TNF,-,激活巨噬细胞和,NK,细胞,特异性主动免疫治疗,肿瘤疫苗（,tumor vaccine),1,）肿瘤细胞疫苗,2,）肿瘤抗原疫苗,3,）病毒疫苗,4,）抗独特型疫苗,5,）,DNA,疫苗,6,）抗原递呈细胞疫苗,被动免疫治疗,取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增 殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。,外周血淋巴细胞经,IL-2,激活,LAK,(lymphokine activated killer cells),实体瘤中分离淋巴细胞经,IL-2,激活,TIL,(tumor infiltrating lymphocyte),过继免疫疗法,adoptive immunotherapy,LAK,细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是,NK,细胞或,T,细胞体外培养时，在高剂量,IL-2,等细胞因子诱导下成为能够杀伤,NK,不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（,lymphokine activated killer cells,LAK,）。目前应用,LAK,细胞过继免疫疗法（,adoptive immunotherapy,）与直接注射,IL-2,等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。,过继免疫治疗：,LAK,细胞疗法,外周血,分离淋巴细胞,大量,IL-2,培养,诱导出对肿瘤具有杀伤作用的淋巴细胞,3-4,天,抗体导向治疗（,antibody-mediated therapy),McAb-,杀伤分子,(,放射性核素、化学药物、毒素,),免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子,类别,举 例,毒素,同位素,药物,酶,植物,微生物,线,线,线,烷剂,抗代谢药,蓖麻毒蛋白,铜绿假单胞外毒素（,PE,）、白喉毒（,DT,）,211,At,212,Bi,90,Y,32,P,131,I,99,Tc,苯丙酸氮芥等,甲氨蝶呤，,5-FU,羧肽酶,G,，胞嘧啶脱氨酶等,新的治疗途径,-,基因治疗,细胞因子基因,(IL,、,IFN,、,TNF,）,MHC,协同刺激分子基因（,B7,）,肿瘤“自杀”基因,癌基因反义物基因,抑癌基因,