透析患者降磷治疗策略课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,透析患者降磷治疗策略,*,Click to edit Master title style,*,透析患者降磷治疗策略,*,Click to edit Master title style,*,透析患者降磷治疗策略,*,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,关注透析患者血管钙化风险,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,2,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,关注透析患者血管钙化风险,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,3,透析患者降磷治疗策略,血管钙化的定义,血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性沉积于血管组织。,可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。,慢性肾脏病,(CKD),是血管钙化最常见的病因之一。,Paloian NJ,et al.Am J Physiol Renal Physiol.2014;307:F891-F900.,4,透析患者降磷治疗策略,血管钙化的基本类型,内膜钙化,动脉中层钙化,瓣膜钙化,钙化防御,内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、,心肌,梗塞,和,卒中等。,动脉中层钙化主要发生在远端动脉，钙化使血管顺应性降低，脉压差增加，导致左室肥厚、心功能不全及心衰。,瓣膜钙化主要发生在心脏瓣膜，可导致心功能不全及心衰。,钙化防御又称钙化性尿毒症小动脉病，是一种以系统性小动脉钙化和组织缺血坏死为,特征的疾病,，表现为皮肤溃疡，严重者可出现坏疽。,1.Schlieper G,et al.Nephrol Dial Transplant.2015 Apr 26.pii:gfv111.,2.Miller JD,et al.Circ Res.2011 May 27;108(11):1392-412.,3.Neven E,et al.Circ Res.2011 Jan 21;108(2):249-64,4.Brandenburg VM,et al.Pediatr Nephrol.2014 Dec;29(12):2289-98.,5,透析患者降磷治疗策略,无论是否透析，,随,CKD,进展，血管钙化比例越来越高,血管钙化患者比例,(%),CKD5,期,肾功能正常,持续透析,CKD4,期,3.Raggi et al.J Am Coll Cardiol 2002;,4.Block et al.Kidney Int 2005.,1.Russo et al.Am J Kidney Dis 2004;,2.Sigrist et al.Nephrol Dial Transplant 2006;,6,透析患者降磷治疗策略,大量研究显示：,透析患者血管钙化的发生率均在,70%,以上,Kalpakian MA,et al.Semin Dial.2007 Mar-Apr;20(2):139-43.,Moe SM,2003,Barreto DV,2005,Matsuoka M,2004,Raggi P,2002,Oh J,2002,Nitta K,2002,持续透析患者冠脉钙化发生率,(%),研究者,发表时间,7,透析患者降磷治疗策略,透析时间越久，血管钙化发生率越高,Goodman WG,et al.N Engl J Med.2000;342(20)1478-1483.,冠状动脉钙化发生率,(%),0,20%,40%,60%,80%,100%,透析时间（年）,8,透析患者降磷治疗策略,血管钙化随年龄增加而增加，且在各年龄段男性的发生率明显高于女性,Naves M,et al.Osteoporos Int.2008 Aug;19(8)1161-6.,主动脉钙化发生率,(%),年龄,共纳入,624,例年龄,50,岁人群，随访,4,年，评估年龄和血管钙化之间的关系,9,透析患者降磷治疗策略,其他导致血管钙化的原因,与心血管相关的原因：,高血压,糖尿病,高脂血症,贫血,营养不良,肥胖,吸烟,与,CKD,相关的其他因素：,高磷血症,高钙血症,磷,结合剂使用不当,大,剂量使用活性维生素,D,骨化三,醇水平过低,iPTH,水平降低或升高,炎症反应,尿毒症毒素,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,.2013.,10,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,关注透析患者血管钙化风险,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,11,透析患者降磷治疗策略,多种因素可导致导致血管钙化,遗传因素,钙磷代谢异常,高磷血症,高钙血症,促进细胞分化的因素,骨转换异常,低转换骨病,高转换骨病,激素紊乱,瘦素,脂联素,激素紊乱,代谢异常,氧化应激,高脂血症,氧化脂蛋白,促进,/,抑制失衡,血管钙化,矿物质,沉积,互相促进,炎症因子,Evrard S,et al.Clin Chim Acta.2015;438:401-414,12,透析患者降磷治疗策略,血磷升高通过多个途径导致血管钙化,血磷通过以下途径促进血管钙化进展,：,使,具有收缩性的,VSMC,转化为软骨原性细胞，并通过,Na-P,协调转运蛋白使,VSMA,细胞基质矿物质化；,介,导,VSMC,细胞凋亡；,抑制,单核,/,巨噬细胞分化为破骨样,细胞；,升高,FGF-23,水平；,减少,Klotho,蛋白的,表达,Kendrick J et al.Am J Kidney Dis.2011;58(5):826-834.,血磷升高,VSMC,转化为软骨原性细胞,VSMC,凋亡,抑制单核,/,巨噬细胞分化为破骨样细胞,血管钙化,13,透析患者降磷治疗策略,血磷升高可直接损伤血管内皮细胞,Wei Ling Lau et al.Adv Chronic Kidney Dis.2011 March;18(2):105-112.,血磷升高导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致血管钙化,14,透析患者降磷治疗策略,血磷水平越高，血管钙化越严重,血磷水平,(mmol/L),腹主动脉钙化评分,Wang XH,et al.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci.2015 Aug;35(4):508-13.,在一项评估碳酸镧对持续血透患者血管钙化影响的研究中，对试验组,28,例患者基线时血磷水平和腹主动脉钙化情况进行分析,15,透析患者降磷治疗策略,血磷每升高,1mg/dL,，使各部位血管钙化风险显著增加,胸主动脉钙化风险,33%,P=0.001,二尖瓣钙化风险,61%,P=0.008,共纳入,439,例无心血管疾病的,CKD,患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。,冠状动脉钙化风险,22%,P=0.001,血磷浓度每上升,1mg/dL,，心血管各部位钙化风险均显著上升,Adeney KL,et al.J Am Soc Nephrol.2009;20(2):381-387.,16,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,关注透析患者血管钙化风险,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,17,透析患者降磷治疗策略,2009,年,美国肾脏病学会杂志,发表的一篇文章认为：,“血管钙化是,CKD,患者的杀手”,Mizobuchi M,et al.J Am Soc Nephrol.2009 Jul;20(7):1453-64.,18,透析患者降磷治疗策略,国内外指南均认为：血管钙化是3-5期透析患者最大的心血管风险因素,We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at highest cardiovascular risk(2A).,当,CKD3-5D,期患者合并存在血管,/,瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高,级别,(2A),KDIGO CKD-MBD Work group.Kidney Int Suppl.2009;(113):S1-130.,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,.2013.,19,透析患者降磷治疗策略,血管钙化导致心血管事件发生机制,Hruska KA,et al.Kidney Int.2008 July;74(2):148157,20,透析患者降磷治疗策略,透析患者血管钙化程度与死亡率呈正相关,生存几率,随访时间,(,月,),Blacher J,et al.Hypertension.2001;38:938-942.,共纳入,110,例持续血透患者，平均随访,53,个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系,21,透析患者降磷治疗策略,冠脉钙化越严重，心血管事件发生率越高,Raggi P,et al.JACC.2002;39:695-701.,冠状动脉钙化评分,心血管事件发生率,(%),14%,23%,50%,84%,一项多中心、横断面研究，共纳入,205,例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和心血管事件的关系。,22,透析患者降磷治疗策略,血管钙化数量越多，死亡率越高,全因死亡风险,(%),0,处,1,处,2,处,3,处,4,处,血管钙化数,Blacher J,et al.Hypertension.2001;38:938-942.,共纳入,110,例持续血透患者，平均随访,53,个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关系,23,透析患者降磷治疗策略,不同部位血管钙化的死亡率不尽相同,共纳入,202,例持续血透患者，评估透析患者血管钙化和死亡率之间的关系,全因生存率,心血管存率,AIC,：动脉内膜钙化；,AMC,：动脉中层钙化；,NC,：无显著钙化,London GM,et al.Nephrol Dial Transplant.2003;18(9):1731-1740.,24,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,关注透析患者血管钙化风险,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,主要谈风险，风险的认知,25,透析患者降磷治疗策略,2014,年发表的,冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识,指出：,“高龄、脂质代谢异常、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、慢性肾病、肾透析及高钙血症是冠状动脉钙化病变的高发人群，且这些患者的钙化程度往往较重。”,王伟民,霍勇,葛均波等,.,中国介入心脏病学杂志,.2014;22(2):69-73.,哪些患者是血管钙化发生的高危人群？,若上述疾病同时存在，,将大大增加患者血管钙化风险,26,透析患者降磷治疗策略,透析患者若存在下列情况，更能增加血管钙化风险,与心血管相关的因素：,高龄,高血压,糖尿病,高脂血症,贫血,营养不良,肥胖,吸烟,与,CKD,相关的因素：,长期透析治疗,高磷血症,高钙血症,磷,结合剂使用不当,大,剂量使用活性维生素,D,骨化三,醇水平过低,iPTH,水平降低或升高,炎症反应,尿毒症毒素,中华医学会肾脏病学分会,.,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,.2013,27,透析患者降磷治疗策略,因此，指南建议：透析患者应定期进行血管钙化评估,CKD 3-5D,期患者,建议,6,到,12,月进行一,次心血管钙化评估,在众多的检测手段中，,以,CT,为基础的影像学技术（,EBCT,和,MSCT,）敏感性和特异性高，是,血管钙化诊断的金标准,。,中华医学会肾脏病学分会,.,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,.2013,28,透析患者降磷治疗策略,透析患者应如何防治血管钙化呢？,29,透析患者降磷治疗策略,透析患者血管钙化防治的三大策略,3.,防治继发性甲状旁腺功能亢进,2.,防止高钙血症,1.,防治高磷血症,中华医学会肾脏病学分会,.,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,.2013,30,透析患者降磷治疗策略,三大策略实施要点,高磷血症防治包括：控制磷的摄入，,选择性使用磷结合剂,以及增加血液透析治疗频率和时间。,对于合并血管钙化的高磷血症患者，,建议使用非含钙磷结合剂,。,对于高钙血症持续存在患者，,不建议使用含钙磷结合剂,。,活性维生素,D,及其类似物可用于治疗继发性甲状腺功能亢进，但在使用过程中,应监测血钙和血磷水平,。避免高钙血症和高磷血症的发生。,中华医学会肾脏病学分会,.,慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,.2013,31,透析患者降磷治疗策略,目录,透析患者普遍存在血管钙化,透析患者血管钙化发生机制,血管钙化对透析患者的危害,透析患者血管钙化的防治策略,碳酸镧对血管钙化和长期生存的影响,32,透析患者降磷治疗策略,动物研究显示：碳酸镧显著抑制主动脉钙含量增加,Yamada S,et al.Am J Physiol Renal Physiol.2014 Jun 15;306(12):F1418-28.,66,只雄性,SD,大鼠经,7,天标准喂食后随机分为,6,组，分别为正常组,(CNT,组；,1.2%P,；,n=10),、,CKD,低磷饮食组,(CKD-LP,组；,0.3%P,；,n=10),、,CKD,中磷饮食组,(CKD-MP,组；,0.6%P,；,n=10),、,CKD,高磷饮食组,(CKD-HP,组；,0.9%P,；,n=12),、,CKD,极高磷饮食组,(CKD-EP,组；,1.2%P,；,n=14),和,CKD,极高磷饮食添加,6%,碳酸镧组,(CKD-LaC,组；,1.2%P,；,n=10),，试验为期,8,周。,*,P,0.05 vs.the CNT group;#,P,0.05 vs.the CKD-EP group,主动脉钙含量,(mg/g),腹主动脉,von Kossa,染色,(,放大倍数,40),33,透析患者降磷治疗策略,动物研究显示：碳酸镧可延缓动脉中层钙化,Yu C,et al.Life Sci.2013 Oct 17;93(17):646-53.,Con,：正常组,(n=15),；,CRF,：慢性肾衰组,(n=15),；,2%La,：慢性肾衰,+2%La(n=15),研究设计,动脉中层钙化情况,VonKossa,染色,0,:,无,;,1,:,点状钙化,;,2,:,片状钙化,;,3,:,钙化环状融合,34,透析患者降磷治疗策略,欧美临床研究显示：碳酸镧可延缓动脉钙化进展,与碳酸钙相比，碳酸镧,显著延缓主动脉钙化进展,18,个月,主动脉钙化平均程度,(HU)*,100,300,500,700,900,1100,基线,碳酸钙,碳酸镧,(P,0.001),随机对照研究，共入组,45,例血液透析患者，分别接受碳酸镧,(n=22),和碳酸钙,(n=23),治疗,18,个月，主要观察患者主动脉钙化情况。,*,HU,：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的,ct,值单位。,Toussaint ND,et al.Nephrology.2011;16(3):290-298.,35,透析患者降磷治疗策略,一项随机对照试点研究：,比较碳酸镧和含钙磷结合剂对血管钙化的作用,Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.,37,透析患者降磷治疗策略,研究设计,52,例持续血透患者,接受碳酸钙治疗,6,个月,继续碳酸钙治疗,6,个月,(n=26),换用碳酸镧治疗,6,个月,(n=26),1:1,随机分组,第,1,次,血管钙化评分,第,2,次,血管钙化评分,第,3,次,血管钙化评分,Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.,38,透析患者降磷治疗策略,研究结果：碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化,Ohtake T,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2013.,冠状动脉钙化评分变化值,P,=0.036,碳酸钙组,(n=23),碳酸镧组,(n=19),冠状动脉钙化评分变化百分比,(%),-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0,到,6,个月,6,到,12,个月,P,=0.024,碳酸钙组,碳酸镧组,换用碳酸镧,6,个月后冠脉钙化评分显著下降,换用碳酸镧,6,个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降,39,透析患者降磷治疗策略,一项小样本前瞻性研究：探讨血透患者冠状动脉钙化进展与血管内皮功能的关系,Kalil RS,et al.Clin Nephrol.2012 Jul;78(1):1-9.,40,透析患者降磷治疗策略,研究结果：碳酸镧治疗6个月能显著降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化,Kalil RS,et al.Clin Nephrol.2012 Jul;78(1):1-9.,与冠脉钙化评分变化百分比,(%),P,=0.002,碳酸镧治疗,其他磷结合剂治疗,随机分组后,6,个月,随机平行对照,研究，共,纳入,13,例持续血透患者,随机分别接受碳酸镧,(n=7),或其他磷结合剂,治疗,(,n=6),，,*对照组,4,例接受醋酸钙联合司维拉姆治疗；,2,例患者仅接受含钙磷结合剂治疗,41,透析患者降磷治疗策略,碳酸镧逆转血管钙化可能机制,Schindler,等在糖尿病患者中已证实，改善冠脉内皮功能与延缓钙化密切相关。,本研究中虽未观察到血管内皮改善的有力数据，但由于碳酸镧降低血磷的疗效已被大量研究证实，而血磷升高可以直接对血管内皮造成损伤，碳酸镧在降低血磷的同时是否也会间接改善血管内功能呢？亦或是通过别的途径来发挥作用呢？这需要更多研究和数据来证实。,42,透析患者降磷治疗策略,钙化,防御在,长期血透患者中的发病率在,1%-4%,之间。,一年生存率只有,45%,，死亡风险是一般透析患者的,8,倍。,脓毒血症是钙化防御最常见死因,钙化防御-危及透析患者生命的并发症,Chan MR,et al.WMJ.2008 Nov;107(7):335-8.,43,透析患者降磷治疗策略,研究显示：碳酸镧对钙化防御疗效显著,治疗前,碳酸镧治疗,12,周后,共纳入,5,例伴钙化防御的透析患者，接受碳酸镧治疗,12,周，观察碳酸镧对钙化防御的作用。,碳酸镧治疗,12,周后，患者钙化防御创面完全愈合,Chan MR,et al.J Nephrol Ther.2014 May 14;4(3):1000162.,44,透析患者降磷治疗策略,碳酸镧对长期生存的影响？,45,透析患者降磷治疗策略,碳酸镧对于中国患者疗效显著,-,国内,III,期注册临床研究,46,碳酸镧组,安慰剂组,血磷水平,(mmol/L),滴定期,维持期,第,1,周平均血磷下降,0.48-0.51mmol/L,，,2,周平均血,磷下降,0.66-0.69mmol/L,4,周滴定治疗后,，血磷平均下降,0.70-0.77mmol/L,，,62%,患者血磷得到控制,；,整个研究中每次随访平均血磷浓度,总数（,n=227,）,随访,(,天,),碳酸镧组,(n=114),安慰剂组,(n=113),P,值,0,2.41,（,0.50,）,2.41,（,0.50,）,7,1.90,（,0.55,）,1.93,（,0.47,）,14,1.72,（,0.41,）,1.75,（,0.51,）,21,1.70,（,0.53,）,1.74,（,0.53,）,28,1.64,（,0.46,）,1.71,（,0.49,）,0.242,42,1.67,（,0.51,）,2.26,（,0.61,）,0.001,56,1.79,（,0.63,）,2.34,（,0.56,）,0.001,Chart and bar adapted from Jing Xu,et al.BMC Nephrology.2013;29:1-11.,透析患者降磷治疗策略,163,155,143,136,104,91,82,71,57,标准治疗,n=,碳酸镧治疗,n=,173,166,155,145,118,96,82,65,53,标准治疗,生存率,(%),0,20,40,60,80,100,首次用药后月数,P=0.04,32%,欧美研究(32个月)-碳酸镧显著增加患者生存率,47,碳酸镧使,65,岁以上患者生存率提高,32%,多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组,1354,例,18,岁以上透析患者，分别给予碳酸镧,(n=680),或标准治疗,(n=674),，主要研究终点为全因死亡率。,Wilson R,et al.Curr Med Res Opin.2009;25(12):3021-3028.,碳酸镧治疗,透析患者降磷治疗策略,日本研究(3年研究)-碳酸镧治疗显著增加透析患者生存率,Komaba H,et al.Nephrol Dial Transplant.2015 Jan;30(1):107-14,回顾性收集,2008-2011,年间日本,22,个透析中心的,2292,例持续血透患者，对其中血磷水平,6.0mg/dl,患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。,碳酸镧组,其他磷结合剂组,(HR,0.52;95%CI,0.28-0.95;P=0.03),碳酸镧使血磷水平,6.0mg/dl,以上患者生存率提高,48%,48%,48,透析患者降磷治疗策略,总结,透析患者普遍存在血管钙化，多种因素均可导致血管钙化，血磷升高是常见原因之一,心血管病、慢性肾脏病、营养不良、肥胖、吸烟，尤其是长期透析的患者是血管钙化的高发人群,透析患者血管钙化防治的三大策略均强调对血磷的正确管理,碳酸镧不仅可以延缓钙化，还可能降低冠脉钙化评分，逆转血管钙化。同时还可以提高透析患者的生存率。,49,透析患者降磷治疗策略,