乙肝女性的最佳选择.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,前言,在过去十年中，乙型肝炎抗病毒治疗取得了重大进步，除了干扰素以外，已有五种口服的核苷,(,酸,),类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,替诺福韦,前,4,种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验,乙肝主要的传播途径：母婴传播,乙肝主要的传播途径：母婴传播,母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有,40%,50%,的感染者是因母婴传播而感染,如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子,60,在两年内可感染乙肝病毒,e,抗原阳性的妈妈所生的孩子有,95%,在一年内表面抗原阳性,Int J Gynaecol Obstet.1998;63:195-202,乙肝母婴传播的危害,Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics,2004,31(5):225.,乙肝母婴传播的危害,宫内感染,产时感染,N Engl J Med 1976;294:746-9,产后感染,www.who.int/vaccines-documents/,乙型肝炎疫苗,NS Med J.1987;100:412-4.,Hepatogastroenterology.1985;32:658.,Am J Dis Child 1993;147:1316-20.,乙型肝炎疫苗,1992,年，我国卫生部将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙肝疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付,2002,年，我国卫生部将乙肝疫苗接种正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙肝疫苗，但需支付接种费用,从,2005,年,6,月,1,日起改为全部免费接种,我国乙肝疫苗接种率,经过我国政府和医务工作者的不懈努力，我国的乙型肝炎预防有了突飞猛进的发展：,新生儿乙肝疫苗全程接种率从,1992,年的,30%,提高到,2005,年的,93%,新生儿第一针乙肝疫苗及时接种率由,1992,年的,22%,提高到,2005,年的,82%,我国,HBV,感染率明显下降,HBV,感染率下降的主要原因不是现症感染者的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施,因此，阻断母婴传播是预防乙型肝炎感染最重要的环节之一,HBV DNA,阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率,20%,联合高效价乙肝免疫球蛋白,(HBIG),，仍有,10%,左右的婴儿阻断失败,这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清,HBV DNA,水平密切相关,乙肝宝宝疫苗免疫的失败率,母亲,HBV DNA,水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.,在没有疫苗预防的情况下,母亲,HBV DNA,水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.,如果将血清,HBV,DNA,水平降低到,6 log,10,，母婴传播率将下降大约,30%,抗病毒治疗可有效抑制,HBV,复制,这些药物在妊娠期使用安全吗？,妊娠期间药物安全性分类,美国,FDA,根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：,A,类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害,B,类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料,C,类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实,D,类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用,X,类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用,Hepatology,2007,45:1056-1075,拉米夫定妊娠期安全性研究,早期研究：,妊娠,38,周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同,可透过胎盘,经乳汁分泌,新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半,Clin Pharmacokinet,1999,36(1):41-66.,J Infect Dis,1998,178(5):1327-1333.,Am J Obstet Gynecol,2001,184(2):153-158.,因此在拉米夫定上市初期被定为,妊娠期安全程度,C,类药物,拉米夫定妊娠期安全性研究,Teratology,2001,63(1):26-37.,Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.,Neurotoxicol Teratol,1999,21(4):365-373.,以后的研究表明,：,拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响,只有在高剂量,(500 mg/kg),的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响,我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的,HBV DNA,水平,拉米夫定：妊娠期安全性,B,类,在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的,B,类药物，用于艾滋病的母婴阻断,2007,年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的,B,类药物,拉米夫定：妊娠期安全性,B,类,Hepatology,2007,45:1056-1075,妊娠期间药物安全性分类,Hepatology,2007,45:1056-1075,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入,B,类,如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物,恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入,C,类,普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间,禁忌,应用,拉米夫定的安,全性数据最多,WHO,推荐的,HIV,母婴阻断方案,2009,年,11,月,30,日,WHO,发布,HIV,感染的妊娠期妇女抗病毒和,HIV,母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期推荐药物之一,拉米夫定阻断,HBV,母婴传播,目前已有多项研究表明,在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的,能有效地预防胎儿子宫内,HBV,感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率,请看国内外文献有关拉米夫定阻断,HBV,母婴传播的文献调查,美国提出乙肝母婴阻断路线图,慢性乙肝女性妊娠期的治疗,大约,1/3,的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗,但是：,干扰素的疗效是有限的，只有不到,30%,的患者治疗成功,核苷,(,酸,),类似物疗程长，仅有,12%,的患者经短期治疗可以停药,慢性乙肝女性妊娠期的治疗,如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全,这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕,拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？,拉米夫定在妊娠早期的安全性,在,HIV,感染女性中的研究：,在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防,HIV,的性传播,妊娠后继续抗病毒治疗，预防,HIV,的母婴传播,所以，,HIV,感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗,J Infect Dis,1998,178(5):1327-33,Lancet,1999,354(9184):1084-9,拉米夫定在妊娠早期的安全性,美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在,2003,年,7,月已经监测到,3583,例使用了抗逆转录酶药物,(,拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定,),的母亲所生婴儿，其中,1391,例在妊娠早期即使用药物治疗,结论：新生儿异常率没有高于,CDC,提供的群体监测数据,3.1%,Am J Obstet Gynecol,2004,191(3):985-92,拉米夫定哺乳期的安全性,最近，美国,Hale,博士在,药物与母乳喂养,一书中将药物的哺乳危险性等级为,L1,L5,五个等级,Medicatiions and Mothers Milk,第,12,版，,Thomas W.Hale,拉米夫定哺乳期的安全性,L1(,最安全,),：许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。,L2(,比较安全,),：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和,/,或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。,拉米夫定哺乳期的安全性,L3(,中等安全,),：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全与否。,L4(,可能危险,),：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。,拉米夫定哺乳期的安全性,L5(,禁忌,),：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期妇女。,以往研究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低,不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为,L2(,比较安全,),的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的抗,HBV,药物,乙肝女性中拉米夫定的耐药问题,在拉米夫定的治疗中病毒耐药已成为一个不可回避的问题，在还没有计划生育的女性中，过早使用了拉米夫定，一旦耐药，将有可能面临妊娠期无药选择的局面：,替比夫定与拉米夫定有交叉耐药性,恩替卡韦和阿德福韦酯属于妊娠期,C,类药物,替诺福韦在我国还没有上市,阿德福韦酯在乙肝女性中的应用,未婚及近期无计划妊娠的女性可选择阿德福韦酯治疗，理由：,是我国乙型肝炎治疗的最佳治疗选择,疗效女性优于男性，治疗成功后可以停药怀孕,耐药的发生率低，与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，不能停药的患者在准备妊娠时可以换用拉米夫定治疗后妊娠,贺维力治疗,HBeAg(+),乙型肝炎,贺维力治疗,HBeAg(+),乙型肝炎,贺维力治疗,HBeAg(-),乙型肝炎,N Engl J Med,2005,352(26):2673-81.,地坛医院,30001,研究停药患者随访,39,例阿德福韦酯治疗的患者，,5,年中,13,例,(33.3%),发生,e,血清转换，其中,10,例持续治疗,6,个月以上,10,例停药，,1,例,(10%),反弹失访,1,例，持续应答率,23.1%,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,6,年,总计,e,抗原,血清转换例数,8,1,1,1,2,0,13,停药例数,0,6,1,1,0,2,10,反弹例数,0,0,1,0,0,1,失访,0,0,0,0,1,1,贺维力治疗,5,年有大约,1/4,的患者可以成功停药,女性患者停药后生育更安全,影响阿德福韦酯疗效的因素,阿德福韦酯无效的原因：,原发性无效,阿德福韦酯的晶型对疗效的影响,治疗前较高的,HBV DNA,水平,相对较小的剂量和缓和的抗病毒作用,体重与性别,继发性无效,病毒变异导致耐药,拉米夫定野毒株再现,不同晶型的阿德福韦的溶出度,GSK,的产品贺维力是治疗的最佳选择,体重对疗效的影响,治疗,2,年,n,体重指数,25(%),体重,70(%),卡方,P,HBV DNA,110,5,copy/ml,15,8(53%),12(80%),5.95,0.05,HBV DNA,110,5,copy/ml,56,12(21%),17(30%),12.07,0.01,性别对疗效的影响,试验,(,治疗周数,),HBV DNA(-),例数,/,总例数,(%),男,女,30001(52,周,),8,/,20,(40.0),4,/,8,(50.0),106632(52,周,),18,/,25,(72.0),5,/,6,(83.3),108356(48,周,),24,/,38,(63.2),19,/,24,(79.2),ETV080(52,周,),7,/,30,(23.3),3,/,6,(50.0),总计,57,/,113,(50.4),31,/,44,(70.5),女性患者体重较低，疗效较好,核苷,(,酸,),类似物的耐药位点,阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦无交叉药物性,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,免疫耐受期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽是保肝治疗，尽量避免妊娠期使用抗病毒药物或突然停药,18,岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到她以后的生育问题不同的情况,采用不同的治疗策略,：,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,免疫耐受期,(,高病毒载量：,HBV DNA10,7,拷贝,/ml),：在妊娠后期可在签署知情同意书后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗目的是降低血清,HBV DNA,水平，提高,HBV,母婴阻断的成功率，产后,1,个月可根据患者的意愿停药。,免疫清除期,(,ALT,2ULN,，,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml),：,如果近期,不计划,妊娠，,建议选择,的抗病毒药物：,干扰素：有较高的,e,抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性,阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的,C,类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有,1/4,的患者可能发生,e,抗原血清转换而停药，又,与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,免疫清除期,(,ALT,2ULN,，,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml),：,如果近期,不计划,妊娠，,不要选择,的药物,拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药,恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的,C,类，妊娠期使用有一定的风险，,e,抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,免疫清除期,(,ALT,2ULN,，,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml),：,如果近期,准备,妊娠，可以,讨论使用,的抗病毒药物：,拉米夫定：在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测,替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第,1,年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，需要慎重,注意：用药前要告知妇女及其家属可能的风险,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图,Hepatitis Monthly 2008;8(1):71-74,展望未来的替诺福韦,GSK,的替诺福韦即将在我国进行临床试验,国外的研究已经证实：,替诺福韦的病毒效果较强：治疗,12,个月时,85%,的患者血清中,HBV DNA,消失,替诺福韦的耐药率较低,替诺福韦与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者有效,替诺福韦属于妊娠期安全程度,B,类药物,结束语,乙型肝炎是危害人类健康的严重问题，在,HBV,感染者中女性约占,40%,。她们不仅需要治疗，而且在生育过程中面临母婴传播的风险,GSK,的产品：拉米夫定、阿德福韦酯和替诺福韦是乙肝女性治疗的最佳选择,希望我们总结更多的治疗经验使乙肝女性得到更科学的治疗，保证乙肝女性和她们下一代的健康和安全,结束语,谢谢,!,我的信箱：,chddt,我的网站：,